Hitos terapéuticos en Sarcomas - Hitos...
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Sarcomas Partes Blandas (SPB)
-Patología infrecuente (1%)
-Más de 80 subtipos histológicos
-Localización (50-60% EEII)
-Historia natural variable (º, histología, etc)
-90% debutan como enfermedad localizada
(50% desarrollarán metástasis) Guías SPB GEIS. 2016
-SPB enfermedad localizada
-SPB enfermedad avanzada: - Tratamiento de 1ª línea
• Doxorrubicina / Doxo + Ifosfamida • Doxo + Olaratumab
- Tratamiento de 2ª línea y sucesivas • Trabectedina • Pazopanib • Eribulina • Combinaciones GZT
- Investigación
• CIRUGÍA: tratamiento de elección
• RADIOTERAPIA: complementaria en
sarcomas de alto grado, >5cm (pre /
post)
• QUIMIOTERAPIA: adyuvante, aumento
de la SG en varios FIII, meta-análisis
(Antraciclina+Ifosfamida), 3 ciclos = 5
ciclos.
Enfermedad Localizada
- Centros de Referencia (CSUR): Tratamiento en unidades multidisciplinares.
- Quimioterapia neoadyuvante: GEIS 25
Enfermedad Localizada
GEIS. Creación de Centros de referencia
Manejo de los Sarcomas partes blandas y óseos “localizados” en centros de referencia mejor SG, menor
recaídas y amputaciones
GEIS. Creación de Centros de referencia
En nuestro país selección de 5 CSUR en sarcomas:
• ICO. Barcelona
• H Sant Pau. Barcelona
• H Gregorio Marañón. Madrid
• H Clínico San Carlos. Madrid
• H Virgen del Rocío. Sevilla
Importancia de la multidisciplinariedad:
• La realización de la biopsia pto crítico!
• El procesamiento de las muestras AP
• Planificación de la cirugía
ISG – STS 1001 / GEIS 25. QT neoadyuvante 3 ciclos vs QT histiotipo dirigida
Fase III N= 287 SPB G3 Profundo ≥5cm EE o pared Tx.
QT específica por histología x 3 ciclos
Epirrubicina 120mg/m2 +
Ifosfamida 9mg/m2 x 3 ciclos
1:1
Liposarcoma mixoide: Trabectedina 1.3 mg/m2, 21d Leiomiosarcoma: Gem 1800 + DTIC 500 mg/m2, 14d S.Pleomórfico: Gem 900 + docetaxel 75 mg/m2, 21d . S.Sinovial: Ifosfamida 14g/m2 ic 14 d, 28d. T vaina nervio periférico: IFO 9g/m2 + VP16 450 mg/m2, 21d
Objetivo 1º: Supervivencia libre recaída. Objetivo 2º: SG. Respuesta radiológica (RECIST, CHOI, PET). Respuesta patológica.
IQ +/- RT
IQ +/- RT
Gronchi et al. ESMO 2016
ISG – STS 1001 / GEIS 25.
Gronchi et al. ESMO 2016
= al previsto
vs 73%
Interrupción del estudio
Resultados. SL Recaída a 4a Tercer análisis de futilidad
ISG – STS 1001 / GEIS 25. Resultados. SL Recaída a 4ª
Recurrencia Local (LR) y Metástasis distancia (DM)
ISG – STS 1001 / GEIS 25.
Gronchi et al. ESMO 2016
Resultados. SLR por histología
Previsto estudio de no inferioridad
ISG – STS 1001 / GEIS 25.
Gronchi et al. ESMO 2016
Conclusiones
• Estudio negativo: combinación EPI-IFO superior al tto experimental en SLP y SG.
• Pendiente evaluar no inferioridad en Liposarcoma mixoide. (Menor toxicidad con trabectedina)
• Resultados preliminares (corto seguimiento)
• Evidencia respecto a la QT neoadyuvante
• QT neoadyuvante estándar en pacientes con alto riesgo de recurrencia (60-70%): – ↑ 20 % supervivencia libre recaída.
– ↑ 10 % SG a ≥ 3 años.
G3 ≥5cm
Individualizar en función del tumor (grado histológico y curso clínico) y del paciente (ECOG, comorbilidad, preferencias): “Watch and Wait” vs Quimioterapia
La mayoría de los SPB de alto grado tienen evolución agresiva y mortal a corto plazo.
En la enfermedad pulmonar metacrónica con ILE> 1año la cirugía es el tratamiento de elección. SG a 5 años (ILE> 1 año y ≤ de 3 nódulos) de hasta 60%.
Enfermedad Avanzada
• La quimioterapia basada en antraciclinas es el tratamiento de elección en primera línea (I, A). Las combinaciones de quimioterapia no son superiores a la monoterapia en SG.
• Las combinaciones de DOXO + IFOS de elección cuanto el objetivo es la ORR (cirugía, mejorara ECOG)
• En algunos casos el tratamiento viene determinado por los distintos subtipos histológicos.
Enfermedad Avanzada. Tratamiento sistémico 1ªL
• TR 26 vs 14%
• SLP 7.4 vs 4.6 m (HR 0.74*)
• SG 12.8 vs 14.3 m (HR 0.83)
• Neutropenia febril 46 vs 13%, Trombopenia 33 vs <1%
Anemia 35 vs 5%.
Ensayos aleatorizados FIII demuestran mayor ORR con la combinación (26 vs 14%), mayor SLP (7.4 vs 4.6 m; HR0.74), sin diferencias significativas en la SG (12.8 vs 14.3; HR0.83). La toxicidad de la combinación es muy elevada con un 17.6% de abandono del tratamiento.
• Objetivo principal: SLP a 24 semanas • Objetivos secundarios: SLP a 12 sem,
SLP mediana, SG, AEs
Ensayo GeDDis: Ensayo aleatorizado FIII de Gemcitabina + Docetaxel vs Doxorrubicina en primera línea SPB avanzado
GZT-DOCE no es superior en LMS !!
Combinación doxorrucina y Olaratumab
Tap WD. Lancet 2016;388(10043):488.
El Olaratumab es un anticuerpo IgG1 que bloquea la unión del
ligando PDGF al receptor PDGFRα
PDGF tiene un papel en la diferenciación de las “stem cells
mesenquimales” y en la angiogénesis.
PDGFR sobre-expresado en muchos sarcomas y se relaciona
con una mayor agresividad y el desarrollo de metástasis
SUPERVIVENCIA GLOBAL (OS), TASA RESPUESTAS (ORR), PFS a los 3 meses
SUPERVIVENCIA LIBRE PROGRESIÓN (PFS)
Ran
do
mizació
n
Olaratumab 15mg/kg D1,8 + Doxo 75 mg/m2
d1 x 8 ciclos (21 días)
Doxorrubicina 75mg/m2
1:1
SPB avanzado irresecable no tratado previamente
con adriamicina
N=133
OBJETIVO PPAL
OBJETIVOS 2ºS
Estratificación: PDGFRα (IHC) Lineas de QT previas ECOG, Histología
Olaratumab hasta
progresión
Olaratumab hasta
progresión
SUPERVIVENCIA GLOBAL (OS)
SUPERVIVENCIA LIBRE PROGRESIÓN
OBJETIVO PPAL
Aumento no significativo de la SLP (61%, 2.5 meses)
Aumento* de un año (80%, 11.8 meses) en la SG en el grupo que incluye olaratumab
Tap WD. Lancet 2016;388(10043):488.
SEGURIDAD OBJETIVOS 2ºS -Mayor % neutropenia (58 vs 35%), mucositis (53 vs 35%), nauseas (73 vs 52%), vómitos (45 vs 18%), diarrea (34 vs 23%), reacciones infusionales (13 vs 0%) con olaratumab.
-Mayor % de EAs > G3.
-% de STOP tratamiento por EAs fue inferior con olara (13 vs 18%)
TASA RESPUESTAS (ORR)
Olaratumab + Doxo
N:66
Doxorrubicina
N: 67
Respuestas objetivas (RC + RP)
% (95% CI) 18.2 (9.8, 29.6) 11.9 (5.3, 22.2)
Valor p 0.34*
OBJETIVOS 2ºS
• La combinación de Olaratumab y DOXO SLP y SG* comparado
con el tratamiento estándar, sin un aumento serio de la toxicidad.
A pesar de las altas dosis acumuladas de DOXO (8 ciclos), la
combinación tiene aceptable perfil de seguridad ( cardiotoxicidad).
Mayor % neutropenia con
olaratumab, sin mayor tasa de
neutropenia febril, infecciones,
ingresos o mortalidad.
Combinación doxorrucina y Olaratumab
• No diferencias en la eficacia
en función de la expresión de
PDGFRα, histología, ni en
líneas previas administradas.
Olaratumab en 1ª línea
Pendiente de la publicación de los ensayos: •ANNOUNCE: FIII 1ª línea vs DOXO •ANNOUNCE-2: FII 2ª línea vs Gemcitabina-Docetaxel
• En Europa, el fármaco recibió la aprobación (condicionada a
los resultados del FIII) de la Agencia Europea del
Medicamento (EMA) en noviembre 2017.
• Basándose en este ensayo clínico, la FDA aprobó el uso de
Olaratumab en el tto de primera línea de SPB avanzado en
combinación con doxorrubicina en octubre de 2016.
SUBTIPO HISTOLÓGICO FÁRMACO
DERMATOFIBROSARCOMA PROTUBERANS Traslocación (17:22) + PDGFRB
IMATINIB
TUMOR DESMOIDE (>PDGF-A y B)
IMATINIB SORAFENIB
SINOVITIS VILLONODULAR t(1;2) CSF1:COL6A3
PLX3397 RG7155
PEComas mTOR
SIROLIMUS
TUMOR MIOFIBROBLÁSTICO INFLAMATORIO ALK
CRIZOTINB
TUMOR FIBROSO SOLITARIO SARCOMA ALVEOLAR PARTES BLANDAS SARCOMA CS CLARAS
SUNITINB
LIPOSARCOMAS (ver 2ª línea y sucesivas) CDK4/6
TRABECTEDINA EN LPS MIXOIDE INHIBIDORES CDK4 (Palbociclib)
Subtipos histológicos con tratamiento dirigido
NCCN 2. 2017
• No existe un tratamiento estándar de segunda línea, varias opciones activas e indicadas en 2L.
• Decisión individualizada en función de:
Enfermedad Avanzada. Tto sistémico 2ªL y sucesivas
1. Combinaciones GZT 2. Trabectedina (+Lsarcomas) 3. Pazopanib (No LPS) 4. Eribulina (LPS)
- Tipo histológico - Adyuvancia e ILE - Fármaco/s en 1ªL
- ECOG - Comorbilidad - Preferencia
• Trabectedina • Combinaciones GZT
(DTIC/Docetaxel)
Pazopanib Trabectedina (USA)
Eribulina
LMS uterino LMS somático
ORR 16 vs 8%
SLP 3 / 6.2 m SG 11.5/ 17.9
Múltiples histologías
90 pacientes LMS
122 pacientes
Gemcitabina-Docetaxel
– 113 p. Múltiples histologías
– RR 12 vs 4%*
– SLP 4.2 vs 2m y SG 16.8 vs 8.2m*
FII randomizado GEIS
Mayor actividad en LMS!!
Gemcitabina-Dacarbazina
FIII Trabectedina vs DTIC
SAR-3007
Trabectedina 1.5mg/m2
24h q3wks (N:345*)
Dacarbazina 1g/m2
20-120 min q3wks (N=173*)
2:1 • LIPOSARCOMA Ó LEIOMIOSARCOMA • PROGRESIÓN A QT (Antraciclina y ≥ 1
QT adicional)
N=518*
L-SARCOMAS
J Clin Oncol.2016 Mar 10;34(8)
SPB: ECOG 0-1 QT previa: (<4 lineas, no > 2 combos)
progresión a doxo o no candidatos
(N = 369)
Pazopanib 800 mg/día vo (n = 246 )
Placebo (n = 123)
2:1
Van der Graaf WTA, et al. The Lancet. 2012;379:1879-1886
PALETTE: Pazopanib vs Placebo SPB avanzado tras QT estándar
FIII Eribulina vs DTIC tras QT estándar
L-SARCOMAS Estratificación según subtipo histológico Análisis preplanificado: LPS / LMS
• Eribulina consigue un incremento* SG vs DTIC de 2 meses (13.5 vs 11.5 m; HR 0.768; p0.0169)
• Beneficio principal en Liposarcoma con SG de 8.4 a 15.6 meses (HR 0.51), sin ORR y mínimo en SLP. Cambio biología del tumor?
70s
IFX dosis
altas (sinovial)
SUBTIPOS TTO ESPECÍFICO
TAX GEM
DTIC GEM (LMS)
TRABECTEDINA
Pazopanib (NO LIPO)
Eribulina (LIPO)
3ª línea y
sucesivas
BSC
Liposarcoma
mixoide
“Watch and Wait”
ADR ± OLARATUMAB
TRABECTEDINA (L-Sarcomas)
2ª línea
1ª línea
SARCOMA
ENFERMEDAD AVANZADA
ADR ± Ifosfamida Rescate quirúrgico
• NGS • Fármacos dirigidos (angiogénesis) • Inhibidores de ciclinas (CDK4) • Inmunoterapia
• ALLIANCE: Nivolumab + ipilimumab • SARC 28: Fase II Pembrolizumab • GSF: Fase II Ciclofosfamida + pembrolizumab • Terapia celular (NY ESO 1, mesotelina, VEGF, etc)
Next-generation sequencing (NGS)
Gounder M. ASCO 2017
Impacto de la secuenciación génica (NGS) en el diagnóstico y el tratamiento de los sarcomas óseos y de partes blandas.
Next-generation sequencing (NGS)
Gounder M. ASCO 2017
#1: Puede la NSG modificar el diagnóstico en sarcomas?
#2: Puede la NSG identificar nuevos tratamientos dirigidos?
• Cambio diagnóstico en el 8% de los pacientes (n: 460)
• Identifica nuevos tratamientos dirigidos • TMB – inmunoterapia • Mutaciones germinales
Inmunoterapia
1. COMBOS: A multi-center phase II study of nivolumab+/- ipilimumab for patients with mestastatic sarcoma. FII Durvalumab+ Tremelimumab.
1. A multi-center phase II study pembrolizumab in advanced soft tissue sarcoma and bone sarcomas: Final results of SARC028 and biomarker analisis
• Terapia celular (NY ESO 1, mesotelina, VEGF, etc)
GEIS 52: Estudio INMUNOSARC Nivolumab + Sunitinib en SPB y óseos avanzados
Inmunoterapia
– La combinación Nivo 3+Ipi 1 es segura y bien tolerada pese a tener más toxicidad que Nivo 3 (14% vs 7%)
– ORR-combinación:18% (SPB metastásicos muy pretratados, se cumple el objetivo primario, justificación futuros estudios)
– Importante OS a 12 m para el brazo de combinación (54%)
Inmunoterapia
• Pembrolizumab demuestra una prometedora actividad en UPS y LPS
• La presencia de PD-L1 positivo (> 1%) se correlaciona con la respuesta
• Actualmente en marcha estudio para UPS y LPS con 2 cohortes de 30 pacientes
Respuestas SLP 12s
SPB UPS LPS S Sinovial LMS
18% 40% (1RC/3RP)
20% (2RP) 10% (1RP)
0%
55%
S. Óseos Osteosarcoma Condrosarcoma Ewing
5% 1RP/22 1RP/5 0R/13
28%
Terapia celular (NY-ESO-1)
Objetivo primario: ORR y duración en SS NY-ESO + tratados con linf T + regimen inmunosupresor
Objetivo secundario: seguridad
Obj exploratorios: evaluar respuesta immune y mecanismos de resistencia
Mackall, Tap, et al. ASCO 2017
Expresión NY-ESO-1 en 70% Ssinovial
Linfocitos T modificados para reconocer NY-ESO (contexto HLA*02:01)
Open Label, Non-Randomized, Multi-Cohort Pilot Study of Genetically Engineered NY-ESO-1c259T in HLA-A2+ Patients with Synovial Sarcoma
Mackall, Tap, et al. ASCO 2017