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HISTORIA NATURAL DE LA INFECCION POR VIH
INDICE
1.- INTRODUCCION
2.- FASES DE LA INFECCION
3.- FASE AGUDA
4.- FASE CRONICA
5.- FASE FINAL
6.- CLASIFICACIONES. CRITERIOS Y DEFINICION DE SIDA
7.- RESUMEN
8.- BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
9.- BIBLIOGRAFÍA
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1.- INTRODUCCION
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pertenece a los retrovirus y
dentro de estos se incluye entre los lentivirus. La inclusión en estos
últimos se debe a que la evolución de la infección/enfermedad que
provoca va a ser prolongada, precisándose varios años hasta alcanzar la
fase final de la infección (síndrome de inmunodeficiencia adquirida –sida-
). Podemos decir que la infección por el VIH produce una lenta, pero
continua, destrucción del sistema inmune lo que lleva a una
inmunodepresión severa incompatible con la vida. A pesar de que el
paciente esté asintomático durante varios años la afectación del sistema
inmune es continua. Dentro de éste, los linfocitos CD4+ son la diana más
importante del VIH.
2.- FASES DE LA INFECCION
La primoinfección o infección aguda por el VIH no es siempre
sintomática, aunque en más de la mitad de los casos se producen
manifestaciones clínicas dando lugar al denominado síndrome retroviral
agudo. Los términos ‘infección aguda’ y ‘primoinfección’ son,
frecuentemente empleados, en lugar de síndrome retroviral agudo. La
sintomatología de este cuadro se describirá más adelante. Tras la
infección aguda, con/sin síntomas, se produce una segunda fase que se
ha denominado ‘infección crónica’. Durante ésta, el VIH mantiene una
replicación constante deteriorando progresivamente al sistema inmune,
aunque el paciente se encuentre asintomático. En la fase final, y
coincidiendo con una inmunosupresión severa se producen múltiples
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complicaciones infecciosas y/o tumorales que provocan la muerte del
paciente.
Esta historia natural se veía frecuentemente hasta 1996. Con la aparición de la
terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), podemos interferir en la
progresión de la enfermedad, por lo que en la actualidad vemos con menos
frecuencia la evolución natural de la infección por VIH. No obstante, los
pacientes que no reciben TARGA, porque no tienen acceso a la misma, o
porque desconocen su estado de infección, siguen presentándose con la
sintomatología propia de la historia natural de la enfermedad. De hecho, debido
al retraso diagnóstico, no es infrecuente encontrar pacientes en los que el
diagnóstico de infección por VIH se realiza coincidiendo con la aparición de una
complicación propia de la inmunodepresión severa.
3.- FASE AGUDA
La infección aguda o primoinfección por el VIH puede ser asintomática, pero
en más del 50 % (hasta 70 %) de los casos se producen síntomas. En los
casos sintomáticos, entre 1 y 4 semanas después de la infección, se producen
los síntomas que remedan a un cuadro mononucleósico (mononucleosis-like) o
un cuadro gripal con/sin rash. Estos síntomas, de intensidad variable son,
habitualmente, fiebre, cefalea, mialgias, adenopatías y rash. Analíticamente
puede observarse leucopenia, trombopenia e hipertransaminemia. La
frecuencia de las manifestaciones varía de unas series a otras. Se ha
denominado síndrome retroviral agudo. Generalmente, el cuadro se autolimita
en 1-3 semanas.
La infección aguda presenta un variado polimorfismo clínico. Así se pueden
ocasionar cuadros con afectación neurológica como meningoencefalitis o
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mielopatía. La inmunodepresión transitoria que provoca la infección aguda por
VIH puede ser severa apareciendo infecciones oportunistas durante esta fase;
así, se ha observado neumonía por Pneumocystis jirovecii y esofagitis
candidiásica.
Se han comunicado las siguientes manifestaciones clínicas:
Manifestaciones clínicas en la fase aguda
Síntoma / signo / alteración Porcentaje
Fiebre 97
Sudoración 97
Linfadenopatías 77
Odinofagia 73
Rash 70
Artralgias 58
Mialgias 58
Trombopenia 51
Leucopenia 38
Diarrea 33
Cefalea 30
Hipertransaminemia 23
Anorexia, náuseas, vómitos 20
Hepatomegalia o esplenomegalia 17
Candidiasis oral y esofágica 10
Meningoencefalitis aguda 8
Mielopatia aguda 8
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Otros
Úlceras orales
Vasculitis
Nefritis
Rabdomiolisis
Neumonitis
Anemia aplástica
Infección disemina
6
Se ha relacionado la presencia de síntomas en la infección aguda con la carga
viral estable que se alcanza a los 6-12 meses de la seroconversión (steady-
state); así, en las seroconversiones asintomáticas la carga viral estable
alcanzada fue menor.
Aspectos inmunovirológicos
La mayor parte de las infecciones se producen por vía sexual, siendo esta la
mejor conocida a través de estudios en humanos y en primates. En los casos
de transmisión por esta vía, las células dianas para el virus son las células
dendríticas y de Langerhans de la submucosa, así como los linfocitos que
forman folículos linfoides en la lámina propia de las mucosas vaginal y rectal
que constituyen el GALT (sistema linfoide difuso asociado a mucosas) (gut-
lymphoid associated tissue).
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Las células epiteliales no se infectan ya que no expresan receptores CD4 ni
DC-SIGN. Las células dendríticas y de Langerhans realizan la presentación
antigénica. Estas células, así como las epiteliales de la vagina y del intestino
producen la quimiocina SDF-1 (CXCL12)1 lo que provoca una endocitosis del
receptor CXCR4. Este fenómeno se produce igualmente en los linfocitos
asociados. Por otro lado, las células presentadoras de antígeno y los linfocitos
activados expresan el receptor CCR5. Esto explicaría la selección de cepas
con tropismo CCR5 en los estadios iniciales de la infección, y la baja
transmisibilidad por vía sexual de las variantes CXCR4. Por tanto, la mayoría
de las veces, la infección se produce por una cepa CCR5.
Durante los primeros 1 a 3 días, la infección predomina en células en reposo,
existe escasa replicación y el virus no es capaz de sostener una diseminación.
Entre los días 4 y 5, la replicación local del virus aumenta, posiblemente al
reclutarse linfocitos CD4+ memoria/efectores activados. Se inicia la
diseminación hacia todos los órganos linfáticos, cuyo pico ocurre entre los días
6 y 10, y que se corresponde con el pico de viremia que puede alcanzar varios
millones de copias/ml en plasma. Esta diseminación se produce como virus
libres, virus en linfocitos CD4+ y virus adheridos a células dendríticas a través
de DC-SIGN.
Inicialmente se produce una diseminación masiva del virus en los linfocitos del
sistema GALT, lo que provoca una depleción de más del 60% de los linfocitos
CD4+ del epitelio intestinal. De forma preferente se afectan los linfocitos
memoria (importante afectación de los linfocitos efectores/memoria del sistema
GALT, es decir de la mucosa –órgano linfoide terciario-) (el sistema GALT
constituye el 50% del sistema inmunitario y es el principal mecanismo de
defensa frente a los gérmenes del tubo digestivo encontrándose en contacto
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continuo con gran número de ellos, lo que determina que los linfocitos del
sistema GALT tengan un fenotipo de memoria activado; este fenotipo es
especialmente apto para la infección por el VIH). Los linfocitos son destruidos
por efecto citopático directo y por fenómenos de apoptosis. La depleción de
linfocitos CD4+ en la lámina propia persiste en la fase crónica de la infección, a
pesar del tratamiento antirretroviral (la falta de recuperación del sistema GALT
permite una translocación bacteriana incrementada contribuyendo a la
activación crónica del sistema inmunitario). Probablemente por apoptosis
existe una importante destrucción de las células epiteliales, lo que provoca una
rotura de la barrera mucosa y un aumento de la permeabilidad.
Bien por vía sexual o por vía parenteral, a los 6-19 días de la infección se
puede detectar una intensa viremia, como ya se ha comentado previamente.
Se observa una disparidad de resultados; así, cuando se determina por cultivo
se encuentran entre 1.000 y 10.000 unidades infecciosas de VIH-1 por unidad
de cultivo tisular (TCID50), y, cuando se hace por PCR cuantitativa se
encuentra entre 105 y 107 copias de ARN del VIH-1 por mililitro de plasma. Se
desconoce a que se debe esta disparidad de resultados. Antes de que se
desarrolle una respuesta inmunitaria y la carga viral se estabilice (steady-state),
la elevada viremia que se produce durante la primoinfección provoca una
amplia diseminación viral, que podría justificar las adenopatías que pueden
observarse en este período. Esta amplia diseminación del virus se acompaña
de elevada replicación a diferentes niveles, pero, principalmente en tejido
linfático y sistema nervioso central. Esta replicación se mantendrá durante las
siguientes fases de la infección por VIH, incluyendo la fase crónica en ausencia
de síntomas.
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En sangre periférica, más de un 1% de los linfocitos T CD4+ se infectan
durante la fase aguda, produciéndose una caída inicial de su número. No está
claro si este descenso es secundario a su destrucción o a un fenómeno de
redistribución. En general, la caída periférica de linfocitos es muy inferior a la
producida en las mucosas, ya que en los órganos secundarios, como los
ganglios, suelen expresar CXCR4.
Tras 4-12 semanas, con gran variabilidad interpersonal, se produce una
respuesta inmunitaria específica tanto de linfocitos CD8 con actividad citotóxica
frente al VIH como de anticuerpos específicos. Esta respuesta provoca una
disminución de la carga viral hasta conseguirse un equilibrio estable a los 6-12
meses. De esta forma la carga viral queda entre 102 y 106 copias/ml, cifra muy
variable de unos pacientes a otros, pero bastante estable en un mismo
individuo. Esta cifra se correlaciona con la evolución posterior de la
enfermedad. Los mejores predictores del futuro set-point y de la velocidad en
que disminuirán los linfocitos CD4+ son la respuesta celular citotóxica CD8+ y
su especificidad2. La evolución de los parámetros virológicos e inmunológicos
durante la infección aguda se muestra en la figura 1. Inicialmente no se
detectan anticuerpos, por lo que los estudios serológicos son negativos; este
período es el denominado “ventana”.
Organización del sistema inmune
Órganos primarios: timo y médula ósea
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Se producen las células progenitoras
Se produce la selección clonal (capacidad para reconocer y responder frente a
antígenos extraños, pero no frente a los propios)
Órganos secundarios o centrales: ganglios, bazo, amígdalas, adenoides,
placas de Peyer
Los linfocitos CD4+ naïve emigran a los órganos centrales. Cuando contactan
con su antígeno se convierten en linfocitos CD4+ memoria, algunos de los
cuales pueden quedar en reposo (memoria/centrales).
Órganos terciarios: mucosas (GALT)
La mayor parte de los linfocitos CD4+ que han entrado en contacto con su
antígeno se convierten en linfocitos CD4+ memoria/efectores y emigran a los
órganos terciarios/periféricos/mucosos
Figura 1. Evolución de parámetros virológicos e inmunológicos durante la
infección aguda por VIH. ●, CD4/μl; ○, Ag p24 (pg/ml); ◊, viremia plasmática
(TCID/ml); ▲, viremia celular (TCID/106 PBMC); ■, título de anticuerpos de
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inmunoabsorción (ELISA) respecto al punto de corte; , viremia plasmática
(copias ARN/ml medidas por PRC). (Tomado de «Gatell JM, Clotet B,
Podzamczer D, Miró JM, Mallolas J. Guia práctica del SIDA. Clínica,
diagnóstico y tratamiento. Ed. Antares 2011»)
4.- FASE CRONICA
De forma esquemática, la infección por VIH podría considerarse como la
historia de dos ‘infecciones’ o fases consecutivas:
1ª Infección aguda. Se produce una disminución rápida y masiva de linfocitos
CD4+ memoria/efectores de las mucosas en general, pero especialmente de la
intestinal (GALT -sistema linfoide difuso asociado a mucosas-). Los linfocitos
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son destruidos principalmente por efecto citopático directo. La depleción es
difícilmente reversible y tiene tendencia a persistir en la fase crónica de la
infección, a pesar del tratamiento antirretroviral.
2ª Infección crónica. Durante ésta, el VIH mantiene una replicación constante
deteriorando progresivamente al sistema inmune, aunque el paciente se
encuentre asintomático.
Tras la fase aguda de la infección, con cargas virales plasmáticas muy
elevadas (105 y 107 copias/ml), y con el desarrollo de una respuesta T
citotóxica la viremia se reduce en aproximadamente 100 veces. Así, a los 6-12
meses se alcanza el steady-state (carga viral estable) caracterizado por un
equilibrio dinámico entre la producción y aclaramiento del virus. En esta fase
disminuye la replicación viral, pero no desaparece sino que se mantiene de
forma permanente, lo que provoca, progresivamente, un descenso de linfocitos
CD4+. La cifra normal de linfocitos CD4+ se mueve en un amplio rango3-5, que
puede sintetizarse en 500-16006. Igualmente, los valores promedios en
individuos no infectados oscilan, según los diferentes trabajos entre 800 y
10003-4,7. Se sabe que los pacientes infectados por VIH sufren una disminución
media anual de linfocitos CD4+ muy variable según los diferentes estudios y
que oscila en torno a 50 células4,6-7. En cualquier caso, considerando el valor
medio basal de linfocitos CD4+, el descenso medio anual de los mismos3-5,7-8 y
la historia natural de la enfermedad9 podemos considerar que la mayoría de los
pacientes que al diagnóstico de infección por VIH presentan una cifra inferior a
500 células/µl llevarían infectados al menos un período de tres o cuatro años.
Así, Longini et al10 han estimado que el tiempo medio desde la seroconversión
hasta alcanzar una cifra de linfocitos CD4+ inferior a 500/µl es de 4,1 años, y
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por debajo de 200/µl, de 8 años. Ya se ha comentado que cuando se alcanza
el steady-state la carga viral queda entre 102 y 106 copias/ml. Se desarrolla una
infección crónica que con diversos grados de replicación viral terminará en una
enfermedad terminal con severa inmunodepresión. Esta carga viral estable
(steady-state) se ha denominado set-point. Aunque el set-point alcanzado sea
bajo, no excluye la existencia de una tasa de replicación del VIH, incluso en
presencia de tratamiento antirretroviral (TARGA).
Existe una hiperactivación crónica del sistema inmune:
Activación policlonal de células B. Hipergammaglobulinemia.
Aumento de recambio (turnover) de linfocitos T, monocitos y NK
Aumento de células T con fenotipo (ki67, CD71) de activación (CD38,
HLA-DR)
Aumento de la apoptosis de linfocitos CD4 y CD8
Aumento de producción de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias
(β2-microglobulina, neopterina, IL-2, etc.)
La hiperactivación del sistema inmune se debe fundamentalmente a una
estimulación crónica del propio VIH, pero también a través de codificación de
proteínas que pueden activar TLR, como TLR7 o facilitar la migración a las
mucosas donde los linfocitos serán destruidos. No solamente se mantiene la
depleción de las mucosas, sino que también se va produciendo una depleción
del compartimento central -ganglios, bazo, amígdalas, adenoides, placas de
Peyer- (linfocitos CD4+ memoria/efectores necesarios para responder frente a
los antígenos de recuerdo).
El tejido linfoide constituye el gran reservorio del virus. En los estudios de los
ganglios se observan gran cantidad de virus en los espacios interdigitales de
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las células dendríticas. Esta acumulación de virus en las membranas es debida
a la interacción con la lectina DC-SIGN. Esta lectina activa los linfocitos CD4+
mediante su unión con la proteína de membrana ICAM3; así se potencia la
infectividad del VIH.
No se ha podido demostrar que las células presentadoras de antígeno estén
masivamente infectadas, pero “sin embargo, constituyen por excelencia las
células propagadoras de la infección”. De este modo, durante el período de
infección crónica se detectan niveles altos de ARN del VIH en los ganglios
linfáticos, especialmente en las regiones perifoliculares de los centros
germinales de los mismos. Aparece una hiperplasia de los ganglios, y los
estudios inmunohistoquímicos sugieren que el VIH queda infectando al tejido
linfático a través de sus células dendríticas foliculares.
En relación a los linfocitos CD4+, el VIH se detecta a nivel intracelular en forma
de ARN o de ADN. Mediante técnicas de hibridación in situ y de PCR, se ha
visto que solo en una baja proporción de linfocitos infectados (<1% de los
linfocitos) el VIH se replica activamente. El resto contienen genoma proviral
latente. Los linfocitos CD4+ circulantes infectados mantienen un equilibrio
dinámico. Se ha calculado que hasta un 106 de los linfocitos CD4+ circulantes
y hasta un 109 del total de linfocitos CD4+ del organismo son destruidos y
reemplazados diariamente. Si estudiamos ADN viral, se ha visto que hasta un
tercio de los linfocitos CD4+ en tejido linfoide y sangre periférica tienen ADN
detectable, aunque la mayor parte del mismo es genoma defectivo. Como ya
hemos comentado existe una replicación activa continua, y así entre un 0,1 y
un 1%, expresan ARN del VIH en un momento dado. Esta replicación activa es
la responsable de la disminución continua en el recuento de linfocitos CD4+. La
vida media de un linfocito replicando activamente el VIH es de 1,2 días. Hay
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que considerar que diariamente se producen entre 109 y 1011 partículas virales
(la vida media de un virión es de 0,3 días).
La estimulación inmunológica por nuevas infecciones (gripe, infecciones o
reactivaciones herpéticas, tuberculosis) o a través de vacunaciones (gripe,
hepatitis, neumococo) provoca incrementos transitorios de la viremia
plasmática; no parece que estos aumentos tengan repercusión a largo plazo
en el nivel de linfocitos CD4+, en la viremia plasmática, o en la evolución a sida
o muerte.
Se ha estimado que la mediana de progresión a sida desde la primoinfección
es de diez años. Bacchetti et al observaron una mediana de 9,8 años. En los
cinco primeros años desde la infección aguda, un 10% ya habían desarrollado
una enfermedad avanzada. Si consideramos otros estudios la mediana de
tiempo transcurrido hasta alcanzar la progresión a sida o enfermedad avanzada
ha sido de 8-9 años. En una cohorte de 539 pacientes varones con infección
por vía sexual se observó que la progresión a sida fue inferior al 1% a los dos
años; del 12% a los cinco años; del 51% a los 10 años; del 54% a los once
años, y del 70% a los catorce años. Después de 12 años de seguimiento, más
del 75% de los pacientes presentaban infección por VIH sintomática, habían
fallecido o tenían criterios de sida. El 8% de los pacientes tenía cifras de
linfocitos CD4+ superiores a 500/µl.
Como puede verse la velocidad de progresión no es la misma para todos los
pacientes. Mellors et al siguieron la evolución de 209 pacientes varones VIH
positivos infectados por vía sexual por un período de 11 años (Multicenter
AIDS Cohort Study-Fmacs) (cohorte MACS). Los pacientes fueron incluidos en
el estudio entre 1984 y 1985; un 41% de ellos recibieron algún tipo de
tratamiento antirretroviral durante el seguimiento. El tiempo de evolución a sida
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fue, en la mayoría, de 10 a 11 años, pero en el 20% se observó una evolución
rápida (en los 5 primeros años), y en un 12% no se había llegado a esta fase
de la infección pasados 20 años. El principal factor pronóstico del tiempo de
evolución a sida fue la carga viral plasmática basal. El descenso de la carga
viral, como respuesta al tratamiento, fue también un factor pronóstico. El riesgo
de progresión en esta cohorte queda reflejado en la Tabla 1.
Tabla 1. Riesgo de progresión a SIDA, en función de los valores basales
del recuento de células T CD4+ y la carga viral11-12
CD4 ≤ 200 Carga viral plasmática (copias/ml)
% sida (complicaciones que definen el sida)
DNA PCR-TI n 3 años 6 años 9 años
≤ 500 501 - 3.000 3.001 - 10.000 10.001 – 30.000 > 30.000
≤ 1.500 1.501 - 7.000 7.001 - 20.000 20.001 – 55.000 >55.000
0 3 7 20 70
- -
14,3 50,0 85,5
- -
28,6 75,0 97,9
- -
64,3 90,0
100,0
CD4 ≤ 201 - 350 Carga viral plasmática (copias/ml)
% sida (complicaciones que definen el sida)
DNA PCR-TI n 3 años 6 años 9 años
≤ 500 501 - 3.000 3.001 - 10.000 10.001 – 30.000 > 30.000
≤ 1.500 1.501 - 7.000 7.001- 20.000 20.001 – 55.000 >55.000
3 27 44 53 104
- 0
6,9 36,4 64,4
- 20,0 44,4 72,2 89,3
- 32,2 66,2 84,5 92,9
CD4 > 350 Carga viral plasmática (copias/ml)
% sida (complicaciones que definen el sida)
DNA PCR-TI n 3 años 6 años 9 años
≤ 500 501 - 3.000 3.001 - 10.000 10.001 – 30.000 > 30.000
≤ 1.500 1.501 - 7.000 7.001- 20.000 20.001 – 55.000 >55.000
119 227 342 323 262
1,7 2,2 6,8 14,8 39,6
5,5 16,4 30,1 51,2 71,8
12,7 30,0 53,5 73,5 85,0
Se consideran tres «velocidades» de progresión, por lo que los pacientes
pueden ser considerados:
Progresores rápidos: progresión a sida entre 1 y 5 años después de la
infección aguda. Constituyen el 5-10% de los pacientes.
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Progresores típicos: progresión a partir de los 5 años con mediana de
progresión a sida de 10 años. Constituyen el 80-90% de los pacientes.
Progresores lentos (LTNP): pacientes asintomáticos infectados por el
VIH-1 con más de 10 años de seguimiento sin inmunosupresión celular
(> 500 linfocitos CD4+/µl, independientemente de la carga viral) y sin
haber recibido tratamiento antirretroviral. Constituyen el 5-15% de los
pacientes, cayendo este porcentaje al 1% después de 10-15 años de
seguimiento Existen los denominados controladores de élite (1%) que
presentan un set-point menor de 50 copias/ml de carga viral. Esta
situación podría explicarse en los Δ CCR5 homocigotos, aunque existen
dos cohortes (prostitutas en Kenia y hemofílicos en EEUU) de pacientes
con exposiciones repetidas y ‘resistencia natural’ sin ser Δ CCR5
homocigotos. A pesar de tener una carga viral inferior a 50 copias/ml, un
10% de los controladores de élite presentan descenso de linfocitos
CD4+. Los denominados ‘controladores de la viremia’ son aquellos
pacientes que mantienen la viremia entre 50 y 2000 copias/ml sin
tratamiento; representan, aproximadamente, el 3%.
Las principales características se definen en la tabla 2.
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Tabla 2. Definición y características de los pacientes infectados por VIH-1 según la progresión.
Progresores rápidos (5-10%) Progresión a sida entre 1 y 5 años de la infección
Características
- Inmunológicas
Disminución rápida en los niveles de linfocitos CD4+ Bajos niveles de anticuerpos contra proteínas del VIH Niveles bajos o ausencia de anticuerpos neutralizantes de las variantes autólogas del VIH Disminución rápida de la respuesta CD8 no citolítica que suprime la replicación vírica Niveles muy altos de marcadores biológicos de progresión a sida
- Virológicas Carga viral alta (> 10.000 copias de ARN/ml) que no cae de forma importante tras la infección primaria VIH-1 con fenotipo inductor de sincitios
Progresores típicos (80-90%) Progresión a partir de los 5 años con mediana de progresión a sida de 10 años
Características
- Inmunológicas
Disminución progresiva de los niveles de CD4+ Niveles altos de anticuerpos neutralizantes Respuesta CD8 citotóxica importante tras la primoinfección, que posteriormente disminuye de forma progresiva
- Virológicas
Descenso muy importante de la carga viral tras la primoinfección En la infección primaria las cepas son homogéneas Durante la fase clínica latente las cepas que se aíslan NSI se replican lentamente
Progresores lentos (5-10%)
Pacientes asintomáticos infectados por el VIH-1 con más de 10 años de seguimiento sin inmunosupresión celular (> 500 linfocitos CD4+/mm3) y sin haber recibido tratamiento antirretroviral
Características
- Inmunológicas
Fuerte respuesta inmunológica humoral y celular (CD8 y TH1 > TH2) HLA clase I B27 y B57 Polimorfismo de CCR5 (∆32), CCR2, CXCR4
- Virológicas Carga viral muy baja o negativa VIH-1 de fenotipo no inductor de sincitios (NSI) Deleción del gen nef
Se han descrito diversos factores que influyen en la historia natural de la
evolución de la infección por el VIH. En la tabla 2 se han expuesto varios de
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estos factores. Los factores que influyen en la evolución pueden definirse
como:
Factores externos
Factores relacionados con el huésped
Factores relacionados con el virus
Factores externos:
o Coinfección con el virus de la hepatitis C. La coinfección VIH/VHC
ha sido claramente relacionada con un riesgo elevado de
progresión de la infección por VIH (riesgo relativo 1,7).
o Coinfección con el virus G de la hepatitis. Por otra parte, se ha
publicado, que la coinfección por el virus de la hepatitis G se
relaciona con una protección frente a la progresión de la infección
por VIH.
o Infección por el virus herpes simple tipo 2 (VHS-2). Como otro
factor externo, podemos mencionar al VHS-2 que no sólo ha
demostrado aumentar el riesgo de transmisión del VIH, sino que
parece aumentar la tasa de replicación de éste.
Factores relacionados con el huésped
o Perfil genético. Tenemos que destacar distintos patrones del
complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). Existen datos
evidentes que relacionan distintos antígenos de presentación del
HLA desempeñan con la historia natural de la infección por VIH.
Los portadores de los serotipos HLA de clase HLAB27 y B57
(HLA-B*5701 en caucásicos y HLA-B*5703 en africanos), del
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complejo HCP5 y algunos polimorfismos en la región HLA-C se
relacionan con progresión lenta, mientras que los Cw4 y
posiblemente los alelos B8 han sido relacionados con una
enfermedad rápidamente progresiva.
o Igualmente se ha destacado el papel de los anticuerpos
neutralizantes como factor con impacto en la historia natural de la
infección establecida por VIH, como se muestra en la tabla 2
o Las quimiocinas que se unen a los correceptores CCR5 y CXCR4
(RANTES, MIP1α/β y CXCL12/SDF-1) pueden impedir la
infección por el VIH, actuando como competidores en la unión del
virus con los correceptores (este es el fundamento terapéutico de
los ‘bloqueantes de los correceptores’, como, por ejemplo, el
maraviroc) y provocando una internalización de los mismos. Estos
fenómenos constituyen un mecanismo antiviral in vivo. La
resistencia a la infección de algunos individuos se explica por ser
homocigóticos para una variante alélica no funcional de CCR5
provocada por una deleción de 32 pares de bases. La frecuencia
génica de este alelo es bastante elevada, dental manera que
alrededor de un 10% de la población caucásica es portadora
heterocigótica y alrededor de un 1% homocigótica. El alelo
mutante no se ha encontrado en africanos del África central u
occidental ni en japoneses. En definitiva, se han definido
variantes genéticas que se asocian con resistencia natural o
progresión lenta de la infección. Los polimorfismos a nivel de
CCR5 (en especial la mutación ∆32 –homocigosis y
heterocigosis-; igualmente la mutación 303) así como en CCR2
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(mutación en el residuo 641) y, aunque menos claramente, en
CXCR4, retrasan la progresión de la enfermedad. Así, Kaslow et
al han intentado recoger el papel de todas las variables genéticas
en un score de puntuación que las correlaciona con el tiempo de
evolución a sida y muerte. Igualmente se pueden mencionar
Modificaciones en el dominio 3’UTR de CXCL12
(quimiocina, denominada anteriormente SDF-1)
Mutaciones en el promotor de CCR5
Mutaciones en el promotor de RANTES
Factores relacionados con el virus.
o Como factores relacionados con el virus, tenemos que citar la
capacidad de producción de sincitios. Así, las cepas virales
productoras de sincitios tienen una citopatogenicidad aumentada
lo que provoca una disminución más rápida de células T CD4 +,
frente a las no productoras de sincitios
o Otros factores virales que se han citado como relacionados con la
evolución de la enfermedad son la variación antigénica, con la
presentación de epítopos no reconocidos por las células T, o la
desregulación de moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad (MCH) en la superficie de células infectadas
o Por último, la atenuación viral representada por la existencia de
una delección en el gen nef se ha relacionado con una menor
capacidad replicativa del VIH y una progresión más lenta de la
enfermedad
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Por otra parte, la capacidad replicativa o fitness se puede ver alterada por
mutaciones de resistencia frente a los fármacos antirretrovirales. De hecho se
ha hablado de la “bondad” de ciertas mutaciones de resistencia.
Durante esta fase crónica o intermedia, los pacientes suelen estar
asintomáticos, aunque a la exploración podemos encontrar adenopatías, así
como trombopenia en los estudios analíticos. En estos pueden observarse
reactantes de fase aguda, así como hipertrigliceridemia. A medida, que los
linfocitos CD4+ disminuyen, el paciente, antes de presentar criterios de sida,
puede manifestar síntomas constitucionales, febrícula/fiebre, cambios de ritmo
intestinal, así como complicaciones recogidas en la categoría B del CDC.
La aparición de TARGA no sólo ha modificado la historia natural de la infección
en sus aspectos virológicos e inmunológicos; sino que también la ha
modificado de forma espectacular al conseguir, mediante una mejoría
inmunológica, disminuir la incidencia de síntomas, infecciones, alteraciones de
la categoría B o el sarcoma de Kaposi y, por lo tanto, la morbilidad de esta
enfermedad.
Hasta 2009, diversas recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral,
estimaban que este debía iniciarse en los pacientes con un recuento de
linfocitos CD4+ inferior a 350/µl, y en algunos casos seleccionados,
especialmente con algunas comorbilidades, se recomendaba valorar el inicio
de tratamiento de forma más precoz13-16. En 2009, las recomendaciones
desarrolladas por el ‘Department of Health and Human Services (DHHS)’17
igualmente recomendaban iniciar tratamiento antirretroviral con linfocitos CD4+
por debajo de 350/µl, pero también recomendaban tratamiento antirretroviral en
pacientes con recuentos entre 350 y 500 células/µl. En este último supuesto el
55% de los expertos consideraban a esta recomendación como ‘fuerte’, y el
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45% como ‘moderada’. Más recientemente, existe una tendencia a elevar esta
cifra a 500 linfocitos CD4+/µl, especialmente en presencia de ciertas
comorbilidades. Las recomendaciones desarroladas por el ‘Department of
Health and Human Services (DHHS)’ en 2011 mantienen la recomendación de
iniciar tratamiento en pacientes por debajo de 500 linfocitos CD4+18. Esta
recomendación de iniciar TAR estableciendo como límite la cifra de 500
células/µl aparece en las recientes recomendaciones of the International AIDS
Society – USA Panel de 201019 y en las recomendaciones del Ministerio de
Sanidad de España de 201120.
Con este manejo de los pacientes se ha conseguido disminuir drásticamente el
número de casos de sida o enfermedad muy avanzada. La mayoría de los
pacientes, y especialmente los muy adherentes, presentan respuestas
sorprendentes a TARGA con gran recuperación en el recuento de linfocitos
CD4+ y gran reducción en los valores de carga viral (carga viral indetectable).
La aparición de TARGA ha supuesto un cambio radical en la evolución de la
fase crónica o intermedia. La progresión de esta fase hacia la aparición de sida
se ve frenada con el TARGA.
5.- FASE FINAL
La fase avanzada de la infección o SIDA se caracteriza esquemáticamente por
ser una fase con recuento de linfocitos CD4+ inferiores a 200/μl y aumento en
la tasa de replicación viral. Este aumento en la tasa de replicación permite una
mayor generación de cepas mutantes, lo que a su vez aumenta las
posibilidades de evasión viral, así como la aparición de cepas más citopáticas.
En aproximadamente el 50% de los pacientes emergen cepas con tropismo
CXCR4. Estas cepas se asocian con un mal pronóstico. No existe una
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explicación clara para la aparición de estas cepas; una hipótesis es que
durante la destrucción del sistema inmune, fueran, igualmente, destruidas las
células productoras de SDF-1 (CXCL12).
Se observa descenso de la actividad de los linfocitos T citotóxicos anti-VIH y
destrucción de la arquitectura linfática, así como una disminución de la
respuesta humoral y un deterioro en la actividad ADCC y NK. Clínicamente se
producen infecciones oportunistas definitorias de sida, precedidas o no de
síntomas constitucionales. No es infrecuente, que el paciente refiera una
historia progresiva de pérdida de peso con/sin febrícula/fiebre y/o con/sin
diarrea antes del primer evento definitorio de sida. Así mismo, pueden aparecer
tumores relacionados con la inmunodepresión, de forma más agresiva que
cuando aparecen con recuentos mayores de CD4+. Sin embargo, no es
“obligatorio” tener un recuento de linfocitos CD4+ por debajo de 200/µl; algunas
de las enfermedades definitorias de sida pueden aparecer con niveles
superiores. Algunas lo hacen de forma excepcional, como la neumonía por
Pneumocystis jirovecii, pero otras, al menos en nuestro medio, son frecuentes.
Este es el caso de la enfermedad tuberculosa. La diferencia radica en que si
esta aparece con un buen recuento de linfocitos CD4+, su sintomatología se
parecerá a la que presentan los pacientes inmunocompetentes; sin embargo,
cuando aparece con severa inmunodepresión veremos cuadros más agresivos
y diseminados. Esto sería extrapolable a otras infecciones, así como a los
tumores relacionados con el VIH.
En numerosos estudios, y como ya se ha mencionado previamente, se ha
relacionado la existencia de altos niveles circulantes en plasma de VIH (cargas
virales elevadas) con una más rápida progresión a sida. Así, se ha señalado a
la carga viral plasmática como el factor predictivo más potente e importante en
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la velocidad de la evolución clínica de la enfermedad. A pesar de la disminución
de linfocitos CD4+ en esta fase avanzada de la enfermedad por VIH, parece
que estos siguen siendo la fuente principal de ARN viral en plasma. No hay que
olvidar que a pesar de la disminución a nivel periférico, su distribución a nivel
de tejidos continúa siendo suficientemente elevada como para mantener la
producción viral. Así mismo, los macrófagos podrían estar implicados.
La carga viral plasmática se ha relacionado con un mayor riesgo de desarrollar
una serie de infecciones oportunistas (neumonía por Pneumocystis jirovecii,
enfermedad por citomegalovirus o enfermedad por Mycobacterium avium-
complex) independientemente del nivel de linfocitos CD4+. En relación con el
número de linfocitos CD4+, en un estudio francés realizado sobre 556
pacientes, se analizaron distintos factores que pudiesen modificar el riesgo de
infecciones oportunistas y muerte. Se observó que cada incremento del 50% de
la cifra de linfocitos CD4+ se asoció a una reducción de dicho riesgo del 23%.
El pronóstico de esta fase antes de la aparición de TARGA era lo
suficientemente malo que el paciente, en un plazo interpersonal muy variable,
estaba abocado al éxitus. Así la probabilidad de sobrevivir a los 36 meses del
diagnóstico de sida era del 15-30%. Como ya se ha mencionado, se observa
una gran variabilidad interpersonal. Así, por ejemplo, con un recuento de
linfocitos CD4+ inferior a 200 células/µl, una quinta parte de los pacientes
podían permanecer asintomáticos a los tres años, mientras que un 30%
desarrollar sida entre uno y tres años. Con recuentos más bajos se
ensombrece el pronóstico. Por debajo de 50 linfocitos CD4+/µl, la mediana de
supervivencia era de 1,3 años, aunque una quinta parte podían permanecer
vivos a los dos años.
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En un estudio de supervivencia realizado en los primeros 505 casos de sida en
San Francisco, se encontró una mediana de supervivencia de nueve meses,
falleciendo, a los dos años, la mayoría de los pacientes. Otro estudio
americano, realizado en Nueva York mostró una mediana de supervivencia de
12 meses desde el diagnóstico de sida; un 15% de los pacientes que
desarrollaron sida, sobre todo con sarcoma de Kaposi, permanecieron vivos a
los cinco años.
Tras la aparición de la monoterapia antirretroviral, y sobre todo, tras la
universalización de la profilaxis con cotrimoxazol, el pronóstico dio un giro
importante. La mediana de tiempo desde el diagnóstico de sida hasta el
fallecimiento osciló entre dos y tres años. Moss et al, en un estudio mostró que
la tasa de progresión a sida en pacientes con linfocitos CD4+ menores de
200/µl, en tres años fue del 87%; en aquellos con linfocitos CD4+ de 200-400/µl
fue de 46%, y para los que tenían mas de 400/µl fue del 15%. Goedert encontró
una tasa de progresión a sida de 18,5 casos/100 personas-año en pacientes
con menos de 300 linfocitos CD4+/µl, frente a 1,5 casos/100 personas-año en
aquéllos pacientes con más de 550 células/µl.
Antes de la aparición de TARGA, disponíamos de algunos marcadores clínicos
de progresión a sida. Así, podíamos ver una progresión a sida a los dos años
en los siguientes porcentajes:
Tras un herpes zóster: 25%
Tras una candidiasis oral: 39%
Tras una leucoplasia oral vellosa: 42%
Tras la presencia de síntomas constitucionales: 100%
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La presencia de adenopatías (síndrome de linfadenopatía generalizada
persistente) no suponía una peor progresión, en contra de lo que se había
pensado inicialmente.
Sin embargo, la aparición de TARGA modificó radicalmente la evolución de la
enfermedad. Diversos estudios han valorado el riesgo de muerte en pacientes
con sida tras la introducción del TARGA. En un grupo de 2.118 pacientes con
diagnóstico de sida, seguidos en un estudio multicéntrico en Italia entre 1985 y
1997, se observó un descenso de más del 50% en el riesgo de mortalidad en
1997 comparado con los años previos a 1995. Este riesgo también fue menor
cuando se compararon los pacientes tratados con mono/biterapia, frente a los
tratados con terapia triple (descenso del riesgo de un 80%).
Aunque el efecto del TARGA en la mortalidad asociada al sida es evidente, no
existe coincidencia entre los diferentes estudios en lo que concierne a su
eficacia real. En un artículo publicado, se pone de manifiesto la disparidad de
los resultados de las tasas de descenso de la mortalidad en la era TARGA
frente a la era pre-TARGA, observadas por distintos autores (20-30% a 50-
62%); se considera la dificultad en la valoración de esta variable por la
diversidad de los tratamientos y las distintas cohortes analizadas.
Moore RD et al ha puesto de manifiesto la disminución de la mortalidad debido
a la franca disminución de la aparición de infecciones oportunistas. Tras la
aparición de TARGA, se ha descrito un descenso en el número de procesos
definitorios de sida (categoría C) desde 23,7 por 100 personas-año en 1994 a
14 en 1998.
Murphy EL et al, en una serie de 528 pacientes incluidos en un estudio entre
1995 y 1998, seguidos una media de 15,2 meses y con una mediana de
linfocitos CD4+ de 150 células/μl (69% tenían menos de 50 CD4+/μl), encontró
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que el TARGA fue un factor independiente y estadísticamente significativo
asociado a un descenso en la mortalidad e incidencia de infecciones
oportunistas.
En el estudio de Palella et al se analizaron los datos de pacientes VIH con
quimioprofilaxis contra infecciones oportunistas, mientras los tratamientos
antirretrovirales se cambiaron en el tiempo. En este estudio se observó que la
mortalidad disminuyó de 29,4 (por 100 personas/año) en 1995 a 8,8 (por 100
personas/año) en 1997. En lo que concierne a las infecciones oportunistas, las
tres más comunes fueron: neumonía por Pneumocystis jirovecii, enfermedad
por Mycobacterium avium-complex y retinitis por citomegalovirus. La incidencia
descendió de 21,9 en 1994 a 3,7 (por 100 personas/año) en 1997. Todos estos
estudios demuestran una mejoría en la morbimortalidad por el VIH en pacientes
con inmunodepresión grave (linfocitos CD4+ < 100 células/µl) tras el inicio del
TARGA. Palella ha estudiado la variación en la morbimortalidad en función del
inicio del TARGA en fases más precoces de la enfermedad, demostrando que
el inicio del tratamiento entre los 200 y 350 linfocitos CD4 se relaciona con una
mejoría en la misma.
La cohorte Eurosida ha demostrado de cómo la introducción del TARGA, que
incluía inhibidores de la proteasa, ha reducido la mortalidad en los pacientes
infectados por el VIH. Cuando se comparó la mortalidad (por 100
personas/año) dependiendo del tipo de tratamiento, se observó una diferencia
significativa entre los grupos: sin tratamiento 65,4; terapia doble 7,5 y terapia
triple 3,4.
Mocroft et al realizaron un estudio observacional demostrando que la tasa de
mortalidad descendió de 23,3 muertes por 100 pacientes-año en 1995 a 4,1 por
100 pacientes-año en 1998. Este descenso se relacionó con la terapia
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antirretroviral, y especialmente con el empleo de TARGA. El beneficio para los
distintos subgrupos puso de manifiesto que el más beneficiado fue aquel en el
que partían de una cifra de linfocitos CD4+ inferior a 50 células/µl.
La situación de las infecciones oportunistas reflejada fielmente en la
publicación del año 2000 de los CDC de la epidemiología de las infecciones
oportunistas en Estados Unidos es la base de datos más grande y cuenta con
información de más de 49.000 personas atendidas en más de cien centros
clínicos. En dicho estudio queda reflejada de manera patente la caída de la
incidencia de casi todas las enfermedades definitorias de sida, salvo los
linfomas no Hodgkin diseminados y el cáncer invasivo de cuello uterino.
Finalmente disponemos de los datos de una cohorte de 4.545 pacientes
seguidos en el Hospital Clínic de Barcelona entre 1984 y 2000. La incidencia
anual en la mortalidad disminuyó de 66,7 por 100 personas/año en 1984 a 0,8
por 100 personas/año en 2000, observándose una disminución más marcada a
partir de 1996-1997, donde la incidencia de mortalidad disminuyó de 9,3 por
100 personas/año en 1996 a 3,3 por 100 personas/año en 1997.
Hay que destacar también, dentro de los cambios en la historia natural o
formas de presentación de infecciones oportunistas desde la introducción de
TARGA, la existencia de formas de presentación atípicas o reacciones
inflamatorias inusuales como resultado de la restauración inmunológica
específica contra patógenos latentes. Es lo que se ha denominado síndrome de
reconstitución inmune.
Actualmente, al menos el 50% de los pacientes infectados por el VIH que
fallecen lo hacen por causas sin relación directa con la infección por VIH,
destacando las complicaciones hepáticas asociadas al virus de la hepatitis C.
La coinfección VIH/VHC es frecuente en nuestro país.
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Esperanza de vida (supervivencia). Eventos sida & linfocitos CD4+.
Eventos no sida
Como se ha comentado, la aparición de TARGA modificó radicalmente la
evolución de la enfermedad, y con ello, la esperanza de vida. Se han expuesto
datos publicados hasta el año 2000 relativos a la supervivencia. La esperanza
de vida de los pacientes VIH positivos tratados con TARGA se ha incrementado
significativamente entre 1996 y 2005 aunque hay una considerable variabilidad
entre los diferentes subgrupos de pacientes. La expectativa de vida en
pacientes con 20 años de edad se ha incrementado de 36 a 49 años, aunque
esto supone solamente dos tercios de lo esperado en la población general21.
Con el inicio del tratamiento antirretroviral (TARGA) se produce una rápida
elevación en los niveles de linfocitos CD4+ circulantes. Inicialmente la
recuperación es muy rápida, posiblemente por fenómenos de redistribución.
Posteriormente es más lenta, pudiéndose alcanzar un plateau a los 4-5 años.
La recuperación en términos absolutos es independiente de la cifra nadir de
linfocitos CD4+, pero en términos relativos se alcanza una cifra inferior si se
partió de un nivel más bajo. Si se inicia el tratamiento con un recuento de
linfocitos CD4+ inferior a 200 células/µl, el 50% persiste por debajo de 350
linfocitos CD4+/ µl varios años después. Por el contrario, si se inicia el
tratamiento con un recuento de linfocitos CD4+ superior a 350 células/µl, la
mayoría de los pacientes alcanzan cifras por encimas de 800 células/µl a los
siete años de tratamiento. Por último, un determinado porcentaje de pacientes
que oscila entre 5 y 20% no presentan las elevaciones esperadas en sus
recuentos de linfocitos CD4+. La edad, la cifra nadir de linfocitos CD4+ y la
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coinfección con el virus C de la hepatitis son, probablemente, los mejores
predictores de respuesta.
Lo primero que se recupera son los linfocitos CD4+ memoria, que son lo que se
destruyen de forma más precoz y masiva. La recuperación de linfocitos CD4+
naïve es muy tardía, y depende de la cifra de linfocitos CD4+ que tuviera el
paciente al iniciar el tratamiento antirretroviral.
El aumento de supervivencia de los pacientes infectados por VIH ha puesto de
manifiesto la aparición de complicaciones no esperadas que se agrupan bajo el
término de ‘eventos no-sida’. Actualmente, en el contexto de pacientes tratados
correctamente, los ‘eventos no-sida’ pueden llegar a ser más frecuentes que
los relacionados con el VIH. La persistencia de la activación inmune, así como
de actividad inflamatoria, cuantificable a través de marcadores, pueden ser
responsables, al menos en parte, de los ’eventos no-sida’.
Enfermedad cardiovascular
Las enfermedades cardiovasculares son más frecuentes en la población
infectada por VIH que en la población general. La arteriosclerosis coronaria se
asocia con la duración de la infección por VIH. Valorando el grosor de la íntima-
media de la carótida se demuestra que la infección por VIH es un factor de
riesgo cardiovascular. La elasticidad arterial está alterada en los pacientes no
tratados. Se han demostrado cambios en marcadores asociados a inflamación,
función endotelial y coagulación.
Neoplasias
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Algunos tumores se producen con mayor frecuencia en la población VIH
positiva en relación con la población general22, especialmente, aquellos
relacionados con infecciones virales (VEB, VPH, VHC). Se ha observado
incremento en la incidencia de las siguientes neoplasias:
Anal
Enfermedad de Hodgkin
Hepática
Pulmonar
Melanoma
Orofaríngea
Leucemia
Colo-rectal
Vaginal
Renal
Nefropatía
El aclaramiento de creatinina desciende más rápidamente en la población
infectada por el VIH.
Disminución de la densidad mineral ósea
La osteopenia y la osteoporosis son más frecuentes en el contexto de la
infección por VIH. Este ‘evento no-sida’ se desarrollara en el tema
correspondiente del módulo tres.
Fragilidad
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‘El concepto de fragilidad, definido como pérdida de peso, sensación de fatiga y
debilidad, menor actividad física y lentitud de reacción, se ha asociado al
envejecimiento. Este cuadro es 5-10 veces más frecuente en los pacientes
infectados por el VIH’ (Gatell JM, Clotet B, Podzamczer D, Miró JM, Mallolas J.
Guia práctica del SIDA. Clínica, diagnóstico y tratamiento. Ed. Antares 2011).
6.- CLASIFICACIONES. CRITERIOS Y DEFINICION DE SIDA
La clasificación de 1986 (Tabla 3) y la definición de sida del CDC (Centers for
Disease Control) para los adultos fue sustituida por una nueva en 199323, qué
es la que se mantiene vigente.
Tabla 3. Clasificación del CDC respecto a la infección VIH
Grupo I: Infección aguda
Grupo II: Infección asintomática
Grupo III. Síndrome de linfadenopatía generalizada persistente
Grupo IV: Otras enfermedades
Subgrupo A: síndrome constitucional
Fiebre
Pérdida de peso
Diarrea
Subgrupo B: trastornos neurológicos
Polineuropatía periférica
Mielopatía
Encefalopatía VIH
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Subgrupo C: infecciones relacionadas con el VIH
Categoría C1: Infecciones definitorias de SIDA
Categoría C2. Infecciones no definitorias de SIDA
Subgrupo D: neoplasias asociadas al VIH
Subgrupo E: otros procesos asociados al VIH
La clasificación, actualmente vigente, de la infección por VIH-1 y que entró en
vigor en enero de 1993 (tabla 4)22 se basa en el número de CD4+ y la
existencia de distintas situaciones clínicas que se incluyen en tres categorías:
A, B y C. La categoría A se aplica a la infección primara y a pacientes
asintomáticos aunque presenten un cuadro linfadenopático persistente (LGP)
(Tabla 5). Los procesos definitorios de categorías B y C se exponen en las
tablas 6 y 7. En Europa, los pacientes que sufren o han sufrido un evento de la
categoría C son considerados casos de SIDA
Tabla 4. Clasificación del CDC respecto a la infección VIH (1.993)
Linfocitos CD4+ A B C (SIDA)
>500/µl A1 B1 C1
200-499/µl A2 B2 C2
<200/µl A3 B3 C3
Tabla 5. Categoría A
• Infección aguda
• Infección asintomática
• Linfadenopatía generalizada persistente
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Tabla 6. Categoría B
• Angiomatosis bacilar
• << Muguet >> (candidiasis oral)
• Candidiasis vulvovaginal persistente, frecuente o que responde mal
al tratamiento
• Displasia cervical (moderada o grave) o carcinoma in situ
• Fiebre (> 38,5 ºC) o diarrea de más de 1 mes de duración
• Leucoplasia oral vellosa
• Herpes zoster (2 episodios o 1 episodio que afecte a más de un
dermatoma)
• Púrpura trombocitopénica idiopática
• Listeriosis
• Enfermedad inflamatoria pélvica, sobre todo si se complica con
abscesos tuboováricos
• Neuropatía periférica
• Otras complicaciones menores asociadas a la infección por el VIH-1
Tabla 7. Categoría C (Enfermedades definitorias de SIDA)
• Candidiasis traqueal, bronquial o pulmonar
• Candidiasis esofágica
• Carcinoma de cérvix invasivo
• Coccidioidomicosis diseminada (en una localización diferente o
además de los pulmones y los ganglios linfáticos cervicales o
hiliares)
• Criptococosis extrapulmonar
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• Criptosporidiasis, con diarrea de más de un mes
• Infección por citomegalovirus de un órgano diferente del hígado,
bazo o ganglios linfáticos, en un paciente de más de un mes de edad
• Retinitis por citomegalovirus
• Encefalopatía por VIH
• Infección por virus del herpes simple que cause un úlcera
mucocutánea de más de un mes de evolución, o bronquitis,
neumonitis o esofagitis de cualquier duración, que afecten a un
paciente de más de un mes de edad
• Histoplasmosis diseminada (en una localización diferente o además
de los pulmones y los ganglios linfáticos cervicales o hiliares)
• Isosporidiasis crónica (más de un mes)
• Sarcoma de Kaposi
• Linfoma de Burkitt o equivalente
• Linfoma inmunoblástico o equivalente
• Linfoma cerebral primario
• Infección por M. avium-intracellulare o M. kasasii diseminada o
extrapulmonar
• Tuberculosis pulmonar
• Tuberculosis extrapulmonar o diseminada
• Infección por otras micobacterias, diseminada o extrapulmonar
• Neumonía por Pneumocystis jiroveci
• Neumonía recurrente
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva
• Sepsis recurrente por especies de Salmonella diferentes de S. tiphy
• Toxoplasmosis cerebral en un paciente de más de un mes de edad
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• Wasting síndrome
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7.- RESUMEN
La infección por el VIH cursa de forma lenta, pero progresiva e imparable,
llegando a provocar una inmunodepresión incompatible con la vida.
En esta larga evolución de la enfermedad pueden diferenciarse tres fases:
Infección aguda o primoinfección
Infección crónica o período asintomático
Fase final o enfermedad avanzada que se corresponde a la fase de sida
Infección aguda o primoinfección
Tras la infección por vía sexual o parenteral pueden producirse síntomas
similares a la mononucleosis infecciosa. Las formas sintomáticas se observan
hasta en el 70 % de los pacientes, mientras que en el resto es asintomática.
Inicialmente, y hasta que se genera una respuesta inmune específica, se
produce una elevada viremia por VIH. Esta situación coincide con una
depleción de linfocitos CD4+. Tras desarrollarse una respuesta inmune humoral
y celular específica, la carga viral desciende hasta unos límites que dependen,
al menos en parte, a lo competente de la respuesta inmune. Este descenso de
la carga viral determina lo que se ha denominado set point o carga viral estable
y corresponde al equilibrio que se establece entre virus y huésped. La carga
viral estable (set-point) es el principal marcador de progresión.
Durante la infección aguda, la severidad de la sintomatología, el nivel de
viremia, el aclaramiento viral y el nivel de ADN proviral son factores
pronósticos.
Infección crónica o asintomática
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Cuando se ha establecido un nivel de carga viral estable, es decir, un equilibrio
entre virus y huésped, se entra en lo que se ha denominado infección
asintomática o crónica. Corresponde a la mal llamada fase de portador.
Durante este período existe una replicación viral continua provocando una
depleción, igualmente continua, de los linfocitos CD4+. Este período dura
aproximadamente 8-10 años. Se precisan estos años hasta alcanzar cifras muy
bajas de linfocitos CD4+. Sin embargo, la velocidad de progresión es diferente
para cada paciente; así, se distinguen:
Progresores rápidos
Progresores típicos
Progresores lentos
Existen factores derivados del huésped y del virus que determinan la velocidad
de progresión.
Con la aparición de TARGA se retrasa de forma muy importante el descenso
de linfocitos CD4+ a cifras ‘peligrosas’ y se consigue una restauración del
sistema inmune.
Fase terminal
En esta fase el paciente presenta una cifra de linfocitos CD4+ muy baja (por
debajo de 200 células/µl) y, generalmente, síntomas como pérdida de peso,
febrícula ó fiebre, diarrea. Con estas cifras de linfocitos CD4+ se producen
infecciones oportunistas, o tumores relacionados con el VIH de presentación
agresiva. Esta situación es incompatible con la vida.
Con la aparición de TARGA, esta historia natural ha cambiado:
Podemos evitar que el paciente alcance esta fase terminal actuando en
la fase crónica
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Podemos restaurar el sistema inmune en caso de que el paciente llegue
a esta fase final. Actualmente, se siguen viendo pacientes que
desconocen su infección por VIH y que acuden a recibir atención
sanitaria en fases avanzadas de la enfermedad.
A pesar de la eficacia de TARGA nos enfrentamos a dos escenarios negativos
Pacientes sin respuesta al tratamiento o con disociación
inmunovirológica
Pacientes con otras patologías de mal pronóstico, como, por ejemplo,
las hepatopatías avanzadas por el VHC.
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8.- BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Gatell JM, Clotet B, Podzamczer D, Miró JM, Mallolas J. Guia práctica del
SIDA. Clínica, diagnóstico y tratamiento. Ed. Antares 2011.
Jay A Levy, ed. HIV and the Pathogenesis of AIDS ASM Press. Washington DC
2007
Jay A Levy. El VIH y la patogénesis del SIDA. Ed INER FCE 2008
Sande MA, Volberding PA. The Medical Management of AIDS. Ed. W.B.
Saunders Company 1999.
Merigan TC, Barlett JG, Bolognesi D. Textbook of AIDS Medicine. Ed. Williams
& Wilkins 1999.
Charles A Janeway, Paul Travers, Mark Walport, Mark J Shlomchik, eds.
Inmunobiología. Masson, 2003.
Shacker T, Collier AC, Hughes J et al. Clinical and epidemiologic features of
primary HIV infection. Ann Intern Med 1996; 125: 257-264.
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