Hepatitis aguda para pregrado 2011 dr fainboim

Hepatitis Agudas

Unidad 4 Hospital F.J.Muñiz

* VIRALES

* MEDICAMENTOSAS

*AUTOINMUNE

* ALCOHOLICA

* E.H.N.A.

Hepatitis Agudas

HEPATOTROPOS

HAV-HEV-HBV-HCV-HDV

* NO HEPATOTROPOS

CMV- EBV- HSV

Hepatitis Virales

Virus HAV HEV HBV HCV HDV HXV

Genoma RNA RNA DNA RNA RNA ?

Transmisión ?

Persistencia viral

No No Sí Sí Sí ?

Cirrosis No No 20-30% 20-30% ?

Hepato

carcinoma

No No Sí Si ?

Fecal-oral Parenteral-sexual-perinatal

Virus Hepatotropos

Hepatitis Viral Aguda

• Epidemiológico

• Clínico

• Bioquímico

• Ultrasonográfico

• Serológico

Perfiles

Hepatitis A AgudaAntecedentes

S/ANTEC.80%

C/ANTEC20%

Hepatitis B Aguda

Antecedentes: n:113

S/Antec.59%

Sexual20%

DIV.9%

Met Inv.8%

C.Cerr.2%

Personas2%


• Epidemiológico

• Clínico

• Bioquímico


• Serológico

Perfiles


• Pródromos

• Periodo de estado

• Complicaciones inmediatas

• Complicaciones mediatas

• Manifestaciones extrahepáticas

Clínica

Necrosis ? Colestasis?

Hepatitis viral aguda

Anictérica Ictérica

¿Necrosis?¿Colestasis?


• Hipertermia

• Prurito

• Dolor HD

• Astenia

• Anorexia

• Náuseas o vómitos

Clínica

Hepatitis A

Formas Clínicas especiales

* * RecaídasRecaídas

* Colestasis

* Fracaso hepático agudo

* Gatillo autoinmunidad

HEPATITIS A

ALT

Bilirrubina

Síntomas

Forma bifásica

1 2 3 4 5 8 12

Meses después de la exposición

Coproviruria


• Epidemiológico

• Clínico

• Bioquímico


• Serológico

Perfiles

Hepatitis Viral AgudaPerfil bioquímico

HemogramaESD

BilirrubinaALAT / ASAT

FALGamma Globulina

Tiempo de protrombina / Factor vFAN - ASMA Actina- LKM-1


• Epidemiológico

• Clínico

• Bioquímico


• Serológico

Perfiles

Ecografia en Hepatitis agudas

Hepatomegalia

Engrosamiento de pared vesicular

Adenopatias en LHD

Esplenomegalia

Ascitis Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas

PARED VESICULAR ENGROSADA1 - 15 d: 58%

15 - 30 d: 10%

ADENOPATIAS LHD - PC - TC76% (86%)

ESPLENOMEGALIA: 27%

ASCITIS: 2%

Hepatitis Viral AgudaPerfil ultrasonográfico


Engrosamiento de pared vesicular

50 % en los primeros 15 dias Relacion con dolor abdominal (distension brusca

de la capsula de glisson ………..????) Semejante infiltrado inflamatorio (en capa

muscular) al observado en el higado Aspecto macroscopico normal Virus de hepatitis por inmunomarcacion DD con colecistitis aguda alitiasica

Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas

Vesicula normal

Vesicula en hepatitis

Ganglios en LHD

EstomagoHigado


Adenopatias en LHD

Se observa en alrededor de un 90% de los casos (perduran alrededor de un año)

Alcanza un volumen mayor al de hepatitis cronicas virales

Refleja la intensa respuesta inflamatoria.


Tronco celiaco y adenopatia


Esplenomegalia

Se observa en alrededor de un 25% de las hepatitis por virus hepatotropos(aumento moderado)

Es casi constante en hepatitis por CMV y EBV(aumento significativo(>13 cm)



Ascitis

Se observa en un 3% de hepatitis no graves

(HAV, HBV “con inmunocomplejos”, EBV



• Epidemiológico

• Clínico

• Bioquímico


• Serológico

Perfiles

HEPATITIS A

1 2 3 4 5 8 12

ALT

Bilirrubina

IgG Anti-HAV

IgM Anti-HAV

Fecal HAV

Meses después de la exposición

Síntomas

INFECCION AGUDA HBV

Secuencia de eventos

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52

Semanas después de la exposición

Tít

ulo

HBsAg

Anti-HBs

Ictericia

Síntomas

ALT

Anti-HBc

IgM Anti-HBc

HBeAgHBeAg Anti-HBeAnti-HBe

VIRUS HEPATITIS C

Hepatitis Aguda asociada a curación

0 1 2 3 4 5 6 12

HCV RNA séricoHCV RNA sérico

Anti-HCVAnti-HCV

Primera generaciónPrimera generación

Segunda generaciónSegunda generación

ALTALTséricasérica

Normal

Meses Meses

8 12 16 20 24 28 32 36 404 52

HDVCoinfección con HBV

Tít

ulo

s

Semanas después de la exposición

HDV RNAHDV RNA

HBsAgHBsAg Anti-HBcAnti-HBc

Anti-HBsAnti-HBs

Anti-HDAnti-HD

IgM Anti-HBcIgM Anti-HBc

HDAgHDAg

HDV Infección Persistente después de laInfección Persistente después de laSuperinfección de HBV CarrierSuperinfección de HBV Carrier

HDV RNA

HBsAg

Anti HBs

HD Ag Anti-HD

Tít

ulo

1 3 5 0 4 8 12 16 20

TIEMPOaños semanas

HEV INFECCION

Secuencia de eventos

15 30 45 50 90 120 150

IgM anti E

IgG anti E

RNA VEH

FecalHEV

ALT

Síntomas

Días

Diagnóstico

ANTI HAV IgM

ANTI HBc IgMHBsAg

ANTI HCV

ANTI HEV

PCR- HCV

ANTI - HDV


¿ ES GRAVE?

¿ COMO CONTAGIA?

¿ PERSISTENCIA VIRAL?


Severidad

ICTERICIAASTENIA

ANOREXIANAUSEAS /VOMITOS

QUICK < 50%FACTOR V < 50%

US . / T.A.C.HIGADO PEQUEÑO, HETEROGENEO

NODULOS DE REGENERACIONASCITIS



Fulminante: Ictericia-encefalopatia:

<15 dias

Subfulminante:Ictericia-encefalopatia:

>15 dias


• Hepatitis medicamentosa

• Hepatitis crónica

• Litiasis coledociana

• Insuficiencia cardíaca

• Hepatitis alcohólica aguda

• Virus no hepatotropos


Diagnóstico Diferencial

• METILDOPA•AMOXICILINA - CLAVULANICO•AMIODARONA•CARBAMACEPINA•HALOTANO•FLUCONAZOL- KETOCONAZOL•ESTATINAS•ISONIACIDA•NIMESULIDA - DICLOFENAC•INHIBIDORES DE PROTEASAS

Hepatitis Medicamentosa

Tóxico/Medicam Latencia

Tuberculostáticos (8) 40 días (7 a 50 días)

Anticonceptivos (5) 120 días (10 a 210 días)

HAART (5) 29 días (8 a 50 días)

Itraconazol (2) 30 días (15 a 45 días)

Carbamazepina (1) 30 días

Anabólicos (1) No determinado

Alfa Metil DOPA (1) 20 días

Nimesulida (1) 30 días

Ajenjo (1) No determinado

Tolueno (1) 15 días

Etiologías y latencia clínica

•CHAPARRAL•HIERBAS CHINAS•JI BU HUAN•EPHEDRA•GERMANDER•SENNA•SCUTELLARIA

Hepatitis por Hierbas Medicinales

• Simil hepatitis aguda

• Fracaso hepatico agudo

• Hepatograma alterado o hepatoesplenomegalia

• Asintomático

Hepatitis Autoinmune

Formas de presentación

Evolución

HEPATITIS CRONICA

CIRROSIS

ASINTOMATICO

SINTOMATICO

PROGRESIVAEXACERBACIONES

REMISIONES

Hepatitis Autoinmune

MUJERES

HIPERGAMMA

MARCADORES VIRALES (-)

ICTERICIAS PREVIAS

AUTOINMUNIDAD EXTRAHEPATICA

ASAT > ALAT

HEPATOPATIA CRONICA

(US. /EX FISICO)

Hepatitis AutoinmuneSimil Hepatitis Aguda

Hígado Cardíaco

ANTEROGRADO RETROGRADO

ALATASAT LDH

BI

-Hipertemia-Dolor abdominal

- Leucocitosis con neutrofilia- ASAT > ALAT

-FAL x 2--VSG acelerada

Hepatitis Alcohólica Aguda

• Hipertermia

• FAL elevada

• Esplenomegalia (>13cm)

• Linfomonocitosis

VCA IgMCMV IgM

Hepatitis por CMV-EBV

Hepatitis Virales y embarazo

TRANSMISION CLINICA

HBV HCV HEV HSV

•Reposo•Dieta

•Corticoides•Alfa- Interferon

•Trasplante


Tratamiento

Muchas Gracias

•Reposo•Dieta

•Corticoides•Alfa- Interferon

•Trasplante


Tratamiento

•Virales (HBV-HCV)

•Autoinmune

•Medicamentosa

•Otras

Hepatitis Crónica

Estructura del HBV

Cubierta desuperficie

Core

DNA-HBV

Serología y biología molecular

Antigenos

HBsAg

HBeAg

Anticuerpos

Anti-HBs

Anti-HBc

Anti-HBe

DNA-HBV

Portación crónica HBV

HBsAg > 6 MESES

Historia natural del HBV

Depende de la interacción entre

la replicación viral y la calidad de

la respuesta inmune

<> HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)

ALT

HBV DNA

Lesión

normal o leveLesión severa a moderada Lesión Moderada/severaLesión

Normal/leveCirrosis

Immunotolerancia Immunoeliminación Baja replicación Reactivación

Cirrosis

< 2000 IU/mL> 2000 IU/mL

Cirrosis inactiva

2 x 108 - 2 x 1011 IU/mL

Estadios de la infección crónica por HBV

200,000 - 2 x 109 IU/mL

< >

HBsAg positivo

<>HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)

ALT

HBV DNA

Lesión

normal o leveLesión severa a moderada Lesión Moderada/severaLesión

Normal/leveCirrosis

Immunotolerancia Immunoeliminación Baja replicación Reactivación

Cirrosis

< 2000 IU/mL> 2000 IU/mL

Cirrosis inactiva

2 x 108 - 2 x 1011 IU/mL

Estadios de la infección crónica por HBV

200,000 - 2 x 109 IU/mL

< >

Tratar Tratar

Infección crónica e indicación de tratamiento

Infección crónica

CirrosisHCC

¿Quien y cuando debe ser tratado?

Lesión histológica: Si

Por carga viral: Dudas

ALT: Falsos pos-neg

Infección crónica e indicación de tratamiento

Infección crónica

CirrosisHCC

¿Quien y cuando debe ser tratado?

Lesión histológica K: IAI ≥ 6 M: A2 F ≥ 3 F2

*Heathcote AASLD 2008 Abst 850 ^ Papatheodoridis G Hepatology 2008 vol 48

Objetivo

Inhibición de replicación

Hepatitis Crónica Viral

Tratamiento HBV

Unidad 4 Hospital F.J Muñiz

HBV: Indicación de tratamientoCriterio AASLD

2009APASL

2008EASL 2009

Niveles de DNA-HBV- HBeAg(+) (UI/mL)

≥ 20,000 ≥ 20,000 ≥ 2,000

HBeAg(-) (IU/mL)

≥2,000– 20,000

≥2,000 ≥2,000

ALT Levels-HBeAg (+)-HBeAg (-)

1->2 X ULN1-> 2 X ULN

2-5 X ULN>2 X ULN

>ULN

Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2009;Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; 2: 263-283.EASL Clinical Practice Guidelines. J or Hepatology 2009: 50; DOI: 10.1016/J.J Hep 2008-10.001

HBV: Indicación de tratamientoCriterio AASLD

2009APASL

2008EASL 2009

Niveles de DNA-HBV- HBeAg(+) (UI/mL)

≥ 20,000 ≥ 20,000 ≥ 2,000

HBeAg(-) (IU/mL)

≥2,000– 20,000

≥2,000 ≥2,000

ALT Levels-HBeAg (+)-HBeAg (-)

1->2 X ULN1-> 2 X ULN

2-5 X ULN>2 X ULN

>ULN

Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2009;Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; 2: 263-283.EASL Clinical Practice Guidelines. J or Hepatology 2009: 50; DOI: 10.1016/J.J Hep 2008-10.001

¿ALT n

ormale

s?

Objetivos de tratamiento de HBV

• Prevenir muerte por cirrosis - HCC

• Como conseguir ese objetivo?

SupresiónDe DNA-HBV

Normalizaçión de ALT

Mejora histológica

Seroconversión de HBeAg / HBsAg

SupresiónDel DNA-HBV

Erradicación completa dificil por persistencia de cccDNA

Case: Reducción de fibrosis en tratamiento prolongado con ETV

Schiff E. et al DDW 2009

Todos los pacientes mejoraron la fibrosis (2.2 Ishak score) y en todos ellos se observó una HBV DNA < a 300 copias/ml

• IFN convencional• IFN peguilado

• Lamivudina• Entecavir• Telbivudina Adefovir• Tenofovir*

2009: siete fármacos aprobados contra HBV

2 tipos de interferon- 5 tipos de análogos

Nu

cleo

síd

os

Nu

cleo

tíd

os

* Aprobado por FDA y EMEA

Interferon (Peg) Análogos nucleos(t)idos

• Joven y motivado

• Sin comorbilidades

• Bajo nivel de HBV DNA

• ALT basal > 2-3 LSN

• Genotipo A o B

• Sin cirrosis

• Sin Inmunocompromiso

Tratamiento inicial de acuerdo a las Tratamiento inicial de acuerdo a las caracteristicas del pacientecaracteristicas del paciente

• Cualquier edad

• Comorbilidades

• Cualquier nivel de HBV DNA

• Cualquier ALT

• Genotipo indistinto

• Con o sin cirrosis

• Quimioterapia, embarazo,

HIV, trasplante…Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341. EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.

Diferentes tipos de respuesta

Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.

1 log

Cam

bio

s en

el

DN

A-H

BV

(lo

g10

UI/

mL

)

0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

1.0

Nadir

“breakthrough” virológico

Drogas antivirales

Meses

60 12 18

Fracaso primario

Respuesta Parcial

No adherenciaResistencia

RVC

DNA

Limite dedetección

Año 1 Año 2 Año 3Início

Genotípica

Virológica

Bioquímica

Resistencia

11

22

ALTHBVDNA

33

Aumento>1 log

Resistencia fenotípicaConfirmaçión in vitro de que uma mutaçión disminuye su eficacia al tratamiento

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.rothamsted.bbsrc.ac.uk/notebook/courses/guide/images/dna.gif&imgrefurl=http://q.hatena.ne.jp/1142110807&h=445&w=296&sz=34&hl=pt-BR&start=2&tbnid=ARWKjG6ukWJ3VM:&tbnh=127&tbnw=84&prev=/images%3Fq%3Ddna%26svnum%3D10%26hl%3Dpt-BR%26lr%3D

Estrategia de Tratamiento en Pacientes con Hepatitis B Crónica

Objetivo: Remisión sostenidaBuen candidato y sin CI a Peg IFNTratamiento de duración finitaeg IFN pegilado

Remisión sostenida

si

Objetivo: Remisión mantenidaTratamiento de duración indefinida (hasta sc)Analogos Nucleos(t)idos (ETV, TDF)

Sobrevida

no

PegIFN contraindicadoo no deseado o no tolerado

Infección HCV

• Virus RNA• 6 genotipos

• Prevalecen formas asintomaticas•La causa más importante de cirrosis ,

HCC y Tx hepático• Infección “curable”

Unidad IV Hospital F J Muñiz

Evolución clínica y serológica de cronicidad

0

200

400

600

800

1000 - + + + + + - + + + + + + + HCV RNA

2 4 6 8 10 12 10 652 3 424semanas años

Tiempo después de la exposiciónTiempo después de la exposición

AL

T (

U/L

)A

LT

(U

/L)

Anti-HCVAnti-HCV

SíntomasSíntomas

Historia natural de la hepatitis C

Enfermedad virológica y fibrosante

Aguda

15% resuelve 85% cronicidad

F0

F1

F2

F3

F4

Hemorragia Insuficiencia HCC hepática

Historia natural de la hepatitis C

Enfermedad virológica y fibrosante

Aguda

15% resuelve 85% cronicidad

F0

F1

F2

F3

F4

Hemorragia Insuficiencia HCC hepática

Tiempo promedio: 30 años

Historia Natural de la Hepatitis C

Progresión de la fibrosis

Años 10 20 30 40 50

F Metavir4

3

2

1

Progresores rápidosProgresores intermediosProgresores lentos

Poynard, Lancet 1997

Hepatitis Crónica HCVHistoria Natural

Hepatitis Aguda

Portación Crónica

Manifestaciones extrahepáticas

Cirrosis

EHTHCC

Hombres

>40 años

Obesos

OH > 50g/d

Esteatosis

HBV

HIV

5-20%

55-85%

1-2% por año

30% a los 10 años

AASLD Practice Guidelines 2004 Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz

Hepatitis Crónica HCV

Intermitente

CONTINUO

NORMAL

ALT

Unidad IV Hospital F J Muñiz

20%

Manifestaciones extrahepáticas del HCV

Artritis Reumatoidea

Liquen plano

Sialoadenitis

Porfiria Cutánea Tarda

Crioglobulinemia mixta

Panarteritis nudosa

Sindrome anti fosfolipídico

Insulinorresistencia (DBT II)

Manifestaciones extrahepáticas del HCV

Glomerulonefritis

Linfoma No Hodgkin

Púrpura trombocitopénica

Autoanticuerpos no órgano específicos

(FR/FAN/AMA/ASMA/LKM1)

Hepatitis autoinmune tipo II

Tiroiditis


Por la hepatopatía Por la infección

-Evitar la progresión histológica -Transmisión

-Embarazo

H.Crónica →Cirrosis→HCC -Manifestaciones

extrahepáticas

-Coinfección con HIV

-Calidad de vida

Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz

*Objetivo

Erradicaciòn de la infecciòn

Hepatitis Crónica Viral

Tratamiento HCV


Tratamiento

Respuesta virológica sostenida

RNA-HCV cualitativo negativo seis meses

post-suspensión del tratamiento

“Curación” virólogica

Drogas aprobadas

IFN standard o pegilado

+ Ribavirina

Hepatitis Crónica Viral Tratamiento HCV


Duración y dosis depende del genotipo


Ampliamente aceptado

• > 18 años• ALT elevada• Fibrosis fuera del espacio porta• Enfermedad hepática compensada• Hemoglobina < 13 g/dl en el hombre; > 12 g/dl en la

mujer• Neutrófilos > 1500/ml• Creatinina < 1.5 mg/dl

¿A quién tratar?

Unidad 4. Hospital F.J. MuñizAASLD Practice Guidelines 2004.

Tratamiento HCV¿Cómo decidimos a quién tratar?

F2 o más

Sin dudasSin Contraindicaciones


Edad

Genotipo

Motivación

Sin contraindicaciones

Manifestaciones extrahepáticas

HIV

Con dudas

F0-F1


Cirrosis descompensada

Enfermedad coronaria

Enfermedad autoinmune

Contraindicaciones absolutas


• Interferon Pegilado 2a - 2b

• Ribavirina

Drogas disponibles


Tratamiento HCV Interferon

¿Como actúa?

• Efecto antiviral

• Inmunoestimulante

Tratamiento HCV

• Moderada y transitoria acción antiviral

• Acción sobre el sistema inmune: favorece el predominio de la respuesta Th1 y/o supresión de la producción de IL-10.

Ribavirina: ¿cómo actúa?

Pawlotsky J Gastroenterology 2004Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz

Tratamiento HCV

Pegilado α 2b: 1.5 mg/kg

α 2a: 180 μg

Ribavirina (10.6 a 15 mg/kg)

• 1000 mg en < 75 kg

• 1200 mg en > 75 kg

• 800 mg

Importancia de la dosis

Genotipo 1

Genotipo No 1



Efectos adversos: 75%

• IFN: neutropenia, plaquetopenia, depresión, cuadros pseudogripales, disfunción tiroidea, irritabilidad, mialgias, cefalea, etc.

• Ribavirina: anemia hemolítica, prurito, rush, etc

Tratamiento ( Peg + ribavirina)


Tratamiento HCV

• Enfermedad depresiva no controlada• Trasplantados renales, cardíacos o pulmonares• Hepatitis autoinmune u otras enfermedades que

se puedan exacerbar• Hipertiroidismo no tratado• Embarazo o no contracepción segura• Enfermedades severas: HTA, Insuf cardíaca, enf

coronaria, DBT no controlada, EPOC.• Menores de 3 años.

Contraindicaciones

INF - Ribavirina: Efectos secundarios más

frecuentesDepresión : Fluoxeitina

Fatiga : Ritalin.Ejercicios

Insomnio: Hipnoticos

Anemia : Reducción dosis.Eritropoyetina

Neutropenia: Reduccion dosis-Factores de crecimieto

Plaquetopenia: Reducción dosis.

Sindrome “Flu-Like”: Hidratación- Paracetamol.

El tratamiento debe ser individualizado

Predictores basales

Cinética Viral


Genotipo Dosis Peso Carga viral Tiempos Sexo

Adherencia Edad Raza Fibrosis

IR IL28b

¿De qué depende la respuesta virológica sostenida?

Influencia Influencia Influencia del virus del esquema del huésped


Cinética viral

El tipo de respuesta depende básicamente deGenotipo Carga viral

Util para :

Predicción de RVSAdaptar tiempos de tratamiento

La probabilidad de obtener RVS y acortar o prolongar los tiempos depende de la caída del

RNA-HCV

detección <10 IU/mL

log

RN

A-H

CV

Tiempo

Recaída

RVS0

1

2

3

4

5

6

7

detección <50 IU/mL

No detectable

No detectable

Duración del Tratamiento

110

Po

rcen

taje

de

RV

S %

Semana 4 Negativo ≥ 2 log10 < 2 log10 ≥ 2 log10 < 2 log10

Semana 12 Negativo Negativo Negativo ≥ 2 log10 ≥ 2 log10Semana 24 Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo

PEG-IFNα-2a 180 μg+ RBV 1000-1200 mg

91

72

60

4843

0

20

40

60

80

100

HCV RNA Status

Ferenci et al. J Hepatol. 2005;43:425-433.

100

Rápidez de negativización predice RVS Rápidez de negativización predice RVS

en PEG-IFN + RBVen PEG-IFN + RBV

1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 3. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250

Evolución de RVS en los últimos años pero….30-50% de los pacientes no responden al

tratamiento convencional

2002 2004 2005

511 453 436 134

Fried2 Hadziyannis3 Zeuzem4

56%63%

66%

54%

2001Manns1

Peg-IFN-2b (12KD) + RBV

PEG-INF alfa 2a + RBV 48-semanas Tto

n=0

10

20

30

40

50

60

70

100

90

80

RV

S (

%)

Todos los genotipos

112

Evolución del tratamiento de HCVP

atie

nts

Ach

ievi

ng

SV

R,

%

100

80

60

40

20

0

24 48 78 IFN-PEG IFN + RBV IFN –PEG + RBV

WeeksIFN Monoterapia

Todos los genotiposGt 1Gt 2/3

6-19 11-1910-22

18-3935-43

61-79

33-36

76-82

42-46

Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-32; McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-92; Reichard O et al. Lancet. 1998;351:83-7; Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.; Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965.

Manns et al, Nat. Rev. Drug Discovery, 2007

Nuevas drogas antivirales

Entry Inhibitors

RibozymesAntisense Nucleotides

HCV protease Inhibitors

HCV polymerase Inhibitors

Glucosidase Inhibitors

-

Adapted from: Pawlotsky et al., Antivir Ther 2006

4A NS4B NS5AE2E1C p7 NS2 NS3 NS5B

RNA-dependent RNA polymerasa

NS3 proteasa

Serine proteasae domain

NS2–NS3 proteinasa

Core Envelope

Nucleosidicos:Alta barrera geneticaTodps los genotipos

No Nucleosidicos:Baja barrera genética

Más sobre 1b

Fase 2: NarleprevirSCR-900518Merck

Fase 1: VX-985 Vertex

Fase 3: Telaprevir (VX-950 Vertex Boceprevir(SCH-503034 Merck)

Nuevas drogas antivirales

Baja barreraGenéticaFase 1-2Inhibidores covalentes

Inhibidores no covalentesFase 1,2 :5 estudiosBaja barrera genética No sobre genotipo 3

Efectividad de IP

McHutchison et al., EASL 2007, Rodriguez-Torres et al., AASLD 2006, Berg et al., INDIV-1 Studie AASLD 2006

0 4 8

20

40

60

80

100

12Pat

ien

ts w

ith

neg

. HC

V R

NA

[%

]

Semanas36 4816 20 24

11-14%

≈30%

39-50%

PEG-IFN + Ribavirin

50-60% 50-60%

79-100%70-75%

PI + PEG-IFN + Ribavirin

70%

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