GLP-1 and the neuroendocrine control of feeding

in obesity and type 2 diabetes

Liselotte van Bloemendaal, AIOS interne

Ziekenhuis Amstelland / VUmc

Food for thought

Overgewicht en obesitas

• Wereldwijd heeft 40% van de volwassenen

overgewicht en 13% obesitas

Toename overgewicht in Nederland

Toename overgewicht in Nederland

Toename overgewicht in Nederland

Toename overgewicht in Nederland

Toename overgewicht in Nederland

Obesitas en diabetes

Obesitas

• Hart- en vaatziekten

• Kanker

• Diabetes type 2

VERBRUIK

INNAME

Ontstaan van obesitas

Regulatie van de eetlust

↓ eetlust

hormonen

De hersenen spelen een belangrijke rol

in de eetlustregulatie

Tijdens het eten komen

hormonen vrij uit de

darm

Deze hormonen

remmen mogelijk de

eetlust via effecten op

de hersenen

GLP-1

• Een van de hormonen uit de darm is glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

– Verlaagt de glucose

– Remt de eetlust

• Sinds 2005 worden GLP-1 receptor agonisten gebruikt voor de behandeling van type 2 diabetes

– Tevens gewichtsverlies (gemiddeld 5 kg); werkingsmechanisme niet geheel duidelijk

Doel van het proefschrift

• De rol van GLP-1 onderzoeken in de regulatie

van eetgedrag door de hersenen

GLP-1 receptor in de hersenen

• GLP-1 receptoren in de humane hypothalamus

aangetoond

• Betrokken bij eetlust- en glucoseregulatie

• Minder receptoren bij diabetes

Controle Diabetes type 2

Dit zou een rol kunnen spelen in de gestoorde

glucose- en eetlustregulatie bij diabetes

van Bloemendaal & ten Kulve et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015

Braini-Ex studie

• Deelnemers:

– 16 slanke deelnemers (BMI < 25 kg/m2)

– 16 met obesitas, normoglycemisch (BMI > 30 kg/m2)

– 16 met obesitas en diabetes type 2 (BMI > 30 kg/m2)

• Intraveneus GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA),

GLP-1RA & antagonist, of placebo toediening

• Functionele MRI scan om hersenreacties op voedsel te meten

Functionele MRI

Stimulus

O2 gebruik

BOLD

signaalNeuronale response

Doorbloeding

Somatostatine, insuline, glucagon, groeihormoon en glucose (variabel) infusie

C. Exendin 9-39 en GLP-1RA infuus

B. GLP-1RA infuus

Time (min)

fMRI lunch

0 30 60 90 120 150 180

A. Placebo infuus

Studie opzet

Braini-Ex studie

Verschillen tussen de groepen

• Mensen met obesitas (en diabetes) reageren

sterker op zien van voedsel

– In hersengebieden die beloning en eetlust reguleren

“Hunkeren”

VERHOOGD

van Bloemendaal L et al. Diabetes. 2014

AFNAME

Effect van GLP-1 op het zien van voedsel

• Tijdens GLP-1RA toediening is er afname van

hersenreacties op het zien van voedsel

– In gebieden die beloning en eetlust reguleren

AFNAME

“Hunkeren”

van Bloemendaal L et al. Diabetes. 2014

Verschillen tussen de groepen

• Mensen met obesitas (en diabetes) reageren

minder sterk op het eten van voedsel

– In hersengebieden die beloning reguleren

“beloningsgevoel”

VERLAAGD VERLAAGD

OVERETEN

van Bloemendaal L et al. Diabetes Obes Metab. 2015

TOENAME

Effect van GLP-1 op krijgen van

chocolademelk

• Tijdens GLP-1 toediening is er toename van

hersenreacties op het eten van voedsel

– In gebieden die beloning reguleren

“beloningsgevoel”

TOENAME

SNELLER

VOLDAAN, NIET

OVERETEN

van Bloemendaal L et al. Diabetes Obes Metab. 2015

Lean Obese T2DM0

100

200

300

400

500

600

700

800

900 PlaceboExenatideEx9-39 + Exe

Inta

ke

(k

ca

l)Effect van GLP-1 op voedsel inname

-23%

GL

P-1

RA

Vo

ed

sel

inn

am

e (

kcal)

Exen

din

9-3

9

GLP-1RA

Ex 9-39

Placebo-23% -14%

Slank Obees DM type 2

Lean Obese T2DM0

100

200

300

400

500

600

700

800

900 PlaceboExenatideEx9-39 + Exe

Inta

ke

(k

ca

l)Effect van GLP-1 op voedsel inname

-23%

GL

P-1

RA

Vo

ed

sel

inn

am

e (

kcal)

Exen

din

9-3

9

GLP-1RA

Ex 9-39

Placebo-23% -14%

Slank Obees DM type 2

Emotioneel eten

van Bloemendaal L et al. Obesity. 2015

• Emotionele eters reageren sterker op zien van

voedsel, onafhankelijk van BMI

0 1 2 3 4 5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

r2=0.76

Emotional eating score

Am

yg

dala

R (

pla

ce

bo

)

0 1 2 3 4 5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

r2=0.60

Emotional eating score

Am

yg

dala

L (

pla

ce

bo

)

Am

yg

dala

R

Am

yg

dala

L

Score Emotioneel Eten Score Emotioneel Eten

Effect van GLP-1 bij emotioneel eters

• Emotionele eters zijn minder gevoelig voor de

effecten van GLP-1RA op hersenreacties op

zien van voedsel

van Bloemendaal L et al. Obesity. 2015

0 1 2 3 4

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0r2=0.70

Emotional eating score

Am

yg

dala

L (

pla

c v

s e

xe

)A

myg

dala

L

Score Emotioneel Eten

Conclusies

• Mensen met obesitas:– reageren sterker op het zien van voedsel � hunkeren

– reageren minder sterk op eten van voedsel � overeten

• GLP-1 RA toediening:– vermindert hersenreacties op zien voedsel

– versterkt beloningsgevoel tijdens eten

– remt de voedselintake

– onafhankelijk van glucose, insuline en glucagon

– gemedieerd via GLP-1 receptor

Conclusies

• We weten nu beter hoe de hersenen

eetgedrag reguleren en wat de rol van GLP-1

daarin is

• Dit kan helpen bij nieuwe strategieën in de

behandeling van obesitas

Vervolgonderzoek hersenen & obesitas

• Behandeling met GLP-1RA

• Bariatrische chirurgie

• Tweelingstudies

• Ondervoeding

• Microbioom

• SGLT-2 remmers

Acknowlegdements

Diabetes Centrum VUmcProf Michaela DiamantRichard G IJzermanJennifer ten KulveEelco van Duinkerken

Psychiatrie VUmcProf Dick J Veltman

Endocrinologie VUmcProf Madeleine Drent

Radiologie VUmcProf Frederik Barkhof

Nederlands Hersen InstituutProf Dick SwaabAnneke AlkemadeSusanne la Fleur

Radiologie AMCPaul FC Groot

Psychiatrie UMC GroningenProf Henricus G Ruhé

van Bloemendaal L et al. J Endocrinol 2014;221:T1-T16