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FARMACODINAMIADr RA Diez

09-08-07



¿Qué vamos a discutir?� Las bases de la acción de los medicamentos

� Farmacodinamia para explicar:la acción terapéutica y

los efectos adversos de las drogas.

� El concepto de Farmacodinamia es amplio ycambiante, así como las técnicas de estudioy su marco de aplicación.



Farmacología: Concepto� Ciencia que estudia las drogas (entendidas

como sustancias que modifican sistemas biológicos).

� En este curso, Farmacología Médica (vs.Farmacología en FyB, Veterinaria,

Odontología, Exactas, etc...).� Implica priorizar Farmacodinamia y

Farmacocinética.



Farmacología médica

� Estudia las drogas aplicadas a prevenir,diagnosticar o tratar problemas de saludhumanos (incluyendo la modificación de

f unciones fisiológicas). Ejemplos:Prevenir: vacunas, anticonceptivos, etc.

Diagnosticar: empleo de protirelina (TRH) en

estudio de f unción tiroidea, etc.Tratar: empleo de antibióticos en infecciones,

anticonvulsivantes en epilepsia, etc.



¿Para qué sirven?� La Farmacodinamia estudia qué accionestienen las drogas (analizando desde susinteracciones moleculares hasta sus

consecuencias). Permite elegir qué drogahace falta para cada situación.

� La Farmacocinética estudia los factores que

determinan la concentración de las drogas endistintos puntos del organismo. Permiteelegir de qué manera administrar una droga.



¿Qué sabemos de las acciones de

las drogas y sus mecanismos?� Varias acciones, numerosos efectos y escasos

mecanismos (en general incompletos).

� La diferencia entre acción y efecto es el nivelde análisis, sin una definición precisa yuniversal.

� Mecanismo de acción se refiere a lainteracción molecular inicial de la droga quegenera la acción y luego el efecto.



Ejemplos

� El aciclovir se emplea en el tratamiento del herpeslabial porque tiene efecto antiviral contra el Herpes

simplex. Su acción es inhibir la replicación del

Herpes simplex y el mecanismo de acción es lainhibición de la ADN polimerasa de ese vir us.

� El propranolol se emplea para tratar la cardiopatía

isquémica porque tiene efecto antianginoso. Su acción es disminuir la estimulación adrenérgicacardíaca y el mecanismo es antagonismo en losreceptores beta adrenérgicos.



¿Por qué es tan limitado nuestro

conocimiento de Farmacodinamia?� El concepto dominante actualmente es que

las drogas ejercen su efecto como resultadode interacciones moleculares, en formasimilar al resto de las interaccionessu byacentes a los fenómenos biológicos.

� Este pensamiento se desarrolló en los últimosdos siglos y aún existen ramas de la medicinaque no lo aceptan (caso extremo, pero no

único: la Homeopatía).



¿Todo el efecto obtenido en untratamiento es por la actividad

farmacodinámica de las drogas?

R ta: NO



¿Qué determina el efecto de un

medicamento en un paciente?Hay por lo menos dos componentes:

� La actividad ³objetiva´ de la droga, comoresultado de haber alcanzado una cier taconcentración en el órgano blanco.

� El efecto ³placebo´ y otros efectos novinculados a sus propiedades farmacodinámicassino a las expectativas del paciente.



Esos ³otros´ componentes son

� Evolución espontánea de la condición entratamiento.

� Influencias simultáneas no registradas.

� El efecto del placebo en el paciente.(¿Existe?

� Otros....



¿Existe el efecto placebo?� Aunque la mayoría acepta su existencia, hay

datos (aislados) en contra.

� En un estudio sobre 114 ensayos clínicosque incluían una rama placebo y una ramasin tratamiento, NO hu bo diferencia entreambas, salvo en evaluación su bjetiva deldolor (NEJM 344:1594, 2001).

� Actualmente, el consenso es que existe...



Efecto Placebo

� Existe siempre, incluso en enfermedadesclaramente orgánicas, como el Parkinson.

� El efecto placebo es MAYOR cuanto mayor esel componente su bjetivo de la dolencia enevaluación y cuanto mejor es el centroasistencial donde se efectúa un estudio.

� Problema implícito: no siempre es fácildetectar falta de eficacia asociada a defectos enla medicación, especialmente a cor to plazo.



Efecto Placebo

(en ensayos clínicos de antidepresivos)

Ef ecto placebo ES 75% DE LA R ESPUESTA

Tomado de Enserink, Science 284:238, 1999



Efecto Placebo en SNC

Painless. This is your brain on placebos.CREDIT: P. PETROVIC ET AL

(Tomado de Holden, Dr ugs and Placebos look alike

in the brain. Science 295:947, 2002.

Aumento de flu josimilar en tronco

cerebral y cinguluscor tical rostralanterior conopiáceo y con

placebo (n=9)



Placebo en Parkinson

Liberación de dopamina en estriado por placebo (PET con [11C]racloprida en un paciente con Parkinson). La menor imagen obtenida con placebo (soluciónfisiológica) es por ocu pación de sitios de unión de racloprida por la dopaminaliberada. De la Fuente Fernández et al ., Lancet Neurol 1:85, 2002.



¿Qué tipos de interacciones explican

la acción de las drogas?� Especif icas, con macromoléculas que tienen

f unción. La interacción modifica la f unción (laaumenta o la disminuye). Esas macromoléculasse denominan Receptores y las drogas queactúan así son Drogas de Acción Especif ica.

� No especif icas, con otras moléculas. Lasdrogas que actúan así son Drogas de AcciónNo Especif ica.



DROGAS DE ACCIÓN

NO ESPECÍFICA� Son las que NO utilizan receptores.

� Constituyen un gr u po heterogéneo.

� Ejemplos relevantes: antiácidos,detergentes, drogas que son radicales,drogas que se transforman en radicales, etc.

� El su bgr u po más abundante es el de lasdrogas que son o se transforman enradicales.



Ejemplo de detergente:

Benzalconio� Los detergentes son moléculas que seemplean para solu bilizar lípidos.

� Pueden dañar las células actuando sobre losfosfolípidos de la membrana.

� El benzalconio se emplea como antisé ptico(para eliminar microorganismos) y comoespermicida (para matar espermatozoides).

� NO puede diferenciar las células de losagentes infecciosos y las del paciente.



RECEPTORES

� En Farmacología, el concepto de receptor sedesarrolló a comienzos del siglo XX, a par tir delestudio de sustancias microbicidas por P. Ehrlich.

� Descu brió que algunas sustancias podían matar las bacterias que producían una infección sin matar elhuésped infectado por ellas.

� Las denomino QUIMIOTERÁPICOS y postulóque las bacterias tenían R ECEPTOR ES para losquimioterápicos y el huésped no.



¿Cuál f ue la impor tancia del

descu brimiento de Ehrlich?� Además de abrir la é poca de la quimioterapia (que

cambió el tratamiento de las infecciones y el

cáncer), demostró que algunas drogas teníanESPECIFICIDAD (existían requerimientosestr ucturales complementarios entre la droga y su receptor).

� Estos requerimientos dan una explicación a laexistencia de ligandos de un mismo receptor condiferente acción y a la competencia entre ellos.



Receptor de Aspirina

La aspirina, sea por acetilación irreversible

(en general, salvo en plaquetas, pocorelevante) o por unióndel salicilato, inhibe laciclooxigenasa (tanto

la 1 como la 2).



TIPOS DE DROGAS DE

ACCIÓN ESPECÍFICA� Agonistas (se unen al receptor y estimulan

su f unción)

� Antagonistas (impiden la acción delagonista)

� Inhibidores enzimáticos (inhiben enzimas,

independientemente de si existen o noagonistas)

� Probablemente, otros.



¿Dónde hay receptores?� En cualquier compar timiento biológico

donde existan macromoléculas con f unción.� Pueden ser celulares o extracelulares.

� Usualmente, entre los celulares se analizan

separadamente los de membrana y losintracelulares.



Determinantes

poligénicos deRespuesta adrogas

Tomado de Evans & McLeod, NEJM 348:538,2003



Raza yrespuesta acor ticoides

Tanto asmáticoscomo no asmáticos,los negros (AA) eran

menos sensibles adexametasona (mayor IC50 y menor Imax)en cultivo de PMNC.

Federico et al . Chest 127:571, 2005



Métodos de estudio farmacodinámicodominantes hasta el presente

� Órgano aislado y curva dosis-respuesta(representación gráfica de la respuesta enf unción de la dosis, en escala lineal osemilogarítmica).

� Unión de radioligandos (ligandos del receptor marcados con isótopos radioactivos) y

cuantificación de receptores y su afinidadmediante análisis gráfico (método deScatchard u otros)

Continúa



Métodos de estudio farmacodinámicodominantes hasta el presente (cont.)

� Clonado y secuenciación de los genes quecodifican los diferentes receptores, con

predicción de la estr uctura y análisis desimilitudes (definición de su perfamilias, diseñode ligandos por computación, etc.).

� Ajuste de datos experimentales por computadora(con algoritmos iterativos), en reemplazo de los

procedimientos gráficos manuales.

� OTROS!!!!



Conceptos asociados a la noción

de RECEPTOR � La complementariedad estr uctural entrereceptor y ligando puede existir en más de una

molécula Un receptor puede tener más deun ligando.

� La complementariedad puede ser el resultadode varias interacciones químicas, algunas másvinculadas a la unión al receptor y otras a laregulación de su f unción NO todos losligandos actúan de forma similar.

Continúa



Conceptos asociados a la nociónde RECEPTOR (continuación)

� La cantidad de receptores disponibles eslimitada en determinadas ocasiones (frente aexceso de ligando) es insuficiente; puede existir competición entre distintos ligandos.

� Por el mismo motivo podría existir saturaciónde los receptores, sin embargo la misma es sóloteórica (en concentración infinita de ligando).

� La respuesta máxima en la curva dosis-respuestaes usualmente dependiente de algún paso

limitante en la vía de señalización.



Modelos a considerar

� De membranaSu perfamilia de receptores acoplados a

proteínas G (modelo: adrenérgicos y opioides).Canales iónicos (canal de sodio voltaje-

dependiente y receptor GABAA).Receptores que son o reclutan tirosina kinasas

(receptor de insulina)� IntracelularesSu perfamilia de receptores de esteroides



Su perfamilia de receptores

acoplados a proteínas G



RECEPTORES ACOPLADOS APROTEÍNAS G

Ji TH et al. J Biol Chem 273:17299, 1998



Mediadores lipídicos: PGs, LTs,anandamida, etc.

³Ciclo´ de la anandamida, uncanabinoide. AEA: anandamida.

Barnett-Norris et al . LifeSci 77:1625, 2005.



Un mismo ligando puede usar diferentes receptores...

Un ligando lipídico,la prostaciclina(PGI2) actúa sobrereceptores de

membrana (GPCR)e intracelulares(PPAR-H). Además,tiene diferentes

niveles de acción.

Nasrallah & Heber t, Am J Physiol Renal Physiol 289:F235, 2005



Receptor

de TSH

Tomado deDavies et al ., JCI115:1972, 2005.

Los 7 TMD se ven comoespirales violetas. LRR

repeticiones ricas enleucina, tiene 9 endominio externo.



Mutaciones del receptor de TSH

Distintas mutaciones, en la línea germinal o adquiridas, pueden producir inactivación o activación constitutivas del receptor.

Tomado de Davies et al .,

JCI 115:1972, 2005.



RECEPTOR DE PROTEASAS



Señalización por proteasas enneuronas aferentes

Cottrell et al ., Biochem Soc Trans 31:1191, 2003



Receptores acoplados a proteínas G

Lefkowitz RJ. N Engl J Med 332:186, 1995



Internalización de GPCR

Scott et al ., Med. Sci. 20:78, 2004.



Efectos rápidos y lentos de GPCR Un mismo GPCR (eneste caso, un receptor 5-HT que activa Gs)

puede tener diferentesefectos, por ejemplo

algunos rápidos (comomodificar la tasa deliberación de unneurotransmisor) yotros lentos (por ej.,

por regulacióntranscripcional de ungen por CREB tras ser fosforilado por PKA)



Nivel de GPCR en la membrana

� La magnitud de la respuesta depende de lacantidad de receptores disponibles en lasu perficie celular.

� Ésta depende de tres procesos de tráficointracelular finamente regulados:

Expor tación

InternalizaciónDegradación Duvernay et al .,

Cell Signal 11:en

prensa, 2005



AMPc y proliferación

El AMPc puede

regular MAPK dediversas maneras

Stork & Schmitt TrendsCell Biol 12:258, 2002.



Puede ser incluso más complejo!

cAMP-GEF esEPAC, por

Exchange Proteindirectly Activated bycAMP

Stork & Schmitt TrendsCell Biol 12:258, 2002.



Proteínas G

� Incluyen diversas proteínas con capacidad de ligar nucleótidos de guanina (tanto GDP como GTP).

� En términos generales, la forma con GTP es activa

y la forma con GDP es inactiva.� Tienen f unción de GTPasa

� Incluyen al menos dos familias impor tantes en F1:

Proteínas G de bajo peso molecular Proteínas G heterotriméricas (en membrana)

� Ambas par ticipan en señalización por GPCR



Proteínas G heterotriméricas

� Incluyen 4 su bfamilias, de acuerdo a lassu bunidades alfa:

Gi

Gq

Gs

G12



Blancos identificados de proteínasG heterotriméricas

� Adenilciclasa� Varias fosfolipasas (A2, C y D)

� Varios canales iónicos (por ejemplo, de K +

oCa++)� p115 RhoGEF� Varios otros� En conjunto, en los esquemas previos o

siguientes, aparecen mencionados como³efectores´



Forma general de regulación:activación

� Para activarlas, se requiere la unión de GTPa la proteína. En forma general, elmecanismo es disociación de GDP y su

reemplazo por GTP (presente en mayor concentración). El saldo neto es elintercambio de un nucleótido de guanina(GDP) por otro (GTP).

� Para las heterotriméricas, la proteína quegenera este intercambio es el GPCR; paralas pequeñas, las proteínas GEF.



Proteínas GEF

� GEF es por Guanine Exchange Factor (Factor intercambiador de nucleótidos deguanina).

� En humanos se han identificado al menos69 Rho GEFs, de las cuales varias sonreguladas por GPCR y otras por receptoresque son tirosina kinasas.



Su perfamilia Ras� Son proteínas G de bajo peso molecular

� Incluye más de 100 genes diferentes

� Se clasifican en su bfamilias (Ras, Rab, Arf, Ran, Rho)� Funciones celulares complejas, heterogéneas yespecíficas.

� Dos de las su bfamilias (Ras y Rho) están involucradas

en proliferación descontrolada e invasividad entumores.



Entre los blancos de

GPCR se encuentranlas proteínas G de bajo PM como Rho

Hay al menos 22 Rho GTPasashumanas.

Veamos el proceso con más detalle...

Varios GPCR (de bombesina, trombina,LTB4, etc.) activan, vía la su bunidadalfa de G12/13, un Rho GEF (el GEF quetoma Rho como sustrato).



Intercambio de GDP por GTP en Rho

Rossman et al ., Nat Rev Mol Cell Biol 6:167, 2005



GEF

El rol de GEF(DH/PH en el

esquema) es permitir laentrada delGDP.

Rossman et al ., Nat Rev Mol Cell Biol6:167, 2005



Peculiaridades de activación de p115 RhoGEF

� Varios receptores conducen a la activación deG12/13 que a su vez activa p115 RhoGEF

� Ejemplos: trombina, bombesina, LTB4, FMLP,etc.� p115 RhoGEF tiene dos actividades

f uncionales: un dominio GEF activa Rho (ver

esquemas previos) y un dominio RGS queinactiva G12/13.� En resumen manda la información pero cierra

el circuito.



Puede ser más complicado...

Johannes et al., Nature 400;820, 2000.



Duración de las señales a través de GPCR

� Usualmente, segundos a horas, pero lasconsecuencias pueden ser mucho más prolongadas (a veces, irreversibles, como lainducción de apoptosis por adenosina).

� Depende de eventos a nivel de:Los receptores; especialmente inactivación por

GRK (al menos 7);

Las proteínas G: principalmente proteínas conf unción GAP (GTP ase activating protein),como las proteínas RGS ( Regulator of G- protein signalling ).



Ciclo de nucleótidos de guaninaen proteínas G triméricas

D

Nótese que GTP y GDP están invertidos!!!



Algunos eventos gatillados sonmuy prolongados

Diferenciación, muer te o cambios persistentes (a los fines prácticos,

irreversibles o casi).

Ej.: farmacodependencia



Sistema dopaminérgico mesolímbico



Cambios en sensibilidad de Gi



Otro ejemplo:

diferenciaciónmuscular

Pourquié, O. Nature433:208, 2005



¿Cómo f uncionan los GPCR?

� Paradigma tradicional: actúan comomonómeros en la membrana.

� Versión alternativa: en los últimos años seha demostrado que muchos de ellos(especialmente de pé ptidos) dimerizan u oligomerizan, con otros GPCR (incluso

homodímeros) o con otras proteínas demembrana (Rashid et al ., Endocrinology 2004).

Ejemplos....



Oligomerización de GPCR � Homo-oligomerización: AT1 (angiotensina); B2

(bradiquinina); µ, O y H (opioides), sstR2(somatostatina), otros.

� Hetero-oligomerización:

Dentro de la misma f amilia: AT1-ATn(angiotensina); µ-y O-H (opioides); sstR1-sstR5 ysstR2A-sstR3 (somatostatina), otros.

Entre miembros de dif erentes f amilias: AT1-B2;

sstR2-D2 (dopaminérgico).Con otras proteínas de transmembrana: CRLR

(calcitonin receptor-like receptor) con RAMP1 oRAMP2 (R eceptor Activity Modifying Protein).



Oligomerización de GPCR

Rashid et al ., Endocrinology, 2004.



¿Para qué puede servir?

Aunque no se sabe con precisión, puede permitir launión de ligandos bivalentes

(esquema a la izquierda), para optimizar reclutamientode ß-arrestina (definedireccionamiento) u otras

propiedades.

Maggio et al ., FEBS J272:2939, 2005



CANALES IÓNICOS

Múltiples drogas afectan canales iónicos, tanto de losfisiológicamente regulados por potencial como por ligandos o

por ambos. En esencia, los efectos son el resultado de abrir ocerrar el canal, directa o indirectamente. Las consecuencias

pueden ser muy heterogéneas. Para decir que el canal es elreceptor de una droga se requiere que la droga se ligue alcanal.



Canal de K + en repolarización cardíaca

Este canal es el blance de numerosas drogas que lo bloquean,algunas en las que se aprovecha el efecto de bloqueo, y otras,numerosas, en las que el bloqueo es el responsable de efectos

adversos (típicamente, prolongación del QT y arritmias)



SUR (receptor de sulfonilureas)

Canales de Potasio sensibles a ATP. A la derecha, la

subunidad formadora del poro (KIR6.x) y a la izquierda la

subunidad regulatoria (SURx). SUR tiene 17 segmentos de

transmembrana.agrupados en 3 dominios (T0-T2). Aparecen

señalados otros dominios funcionales.

Shi et al ., J Mol Cell Cardiol 39:51, 2005



Distribución de SUR

SUR es el sitio deunión de drogasque lo abren(³abridores de

canales de K+),en F2, y drogasque lo cierran(por ej. lassulfonilureas,

hipoglucemiantesa ver en F1).

Shi et al ., J Mol Cell Cardiol 39:51, 2005



RECEPTOR GABA-A

Klausberger T et al. J Biol Chem 275:8921, 2000



Tiene

variossitios

Belelli &Lamber t, Nat Rev Neurosci.2005; 6:565-75



Vistodesde³arriba´

A indica el sitio propuesto de

unión deagonistas(GABA, etc) yM el de BDZ



Transmisión por GABA

� 2 receptores:GABA-A (ampliamente distribuido en tejido

neural, pre y post-sináptico, es canal de Cl-)

GABA-B (acoplado a proteínas G, en generalf unciona como heterodímero, aumentaconductancia a K + o inhibe la de Ca++)

� GABA-A tiene múltiples sitios de unión paradiversas drogas, incluyendo benzodiazepinas, barbitúricos y otras.

if d d i ió



Diferentes modos de activación

a) Una vesícula individual sólo activa receptores próximos. b) Un potencial de acción libera mayor cantidad, activando receptoressinápticos, perisinápticos y extrasinápticos. c) Una concentración

baja pero persistente activa sítios extrasinápticos de alta afinidad

Farrant & Nusser,

Nat Rev Neurosci.2005;6:215-29.



GABA-A

� Per tenece a amplia su perfamilia, másrelacionado con receptor de glicina que connicotínico o 5-HT3.

� Pentámero con 5 su bunidades, en proporciones variables.

� Se han identificado 19 su bunidadesdiferentes en mamíferos, agr u padas en 7familias por similitud de secuencia: E (1 a6), F (1 a 3), K (1 a 3), H, I, *, T y V (1 a 3,

probablemente definan GABA-C).

GABA A



GABA-A (cont.)

� Cada su bunidad tiene 4 dominios detransmembrana (el M2 se su pone que bordeael canal; el M1 involucrado en unión de lamayoría de los ligandos), largo N-terminal

extracelular, sitios de glicosilación, asa decisteína conservada.

� Entre M3 y M4, larga asa con múltiples sitios

de fosforilación por proteín-kinasas.� Las combinacines POSIBLES son cientos demiles, aunque las identif icadas son muchomenos. Además, tienen splicing diferencial.

Di ib ió d b id d



Distribución de su bunidades

� Algunas su bunidades tienen distribuciónrestringida: E5 en células piramidales delhipocampo, E6 en células granulares del cerebeloy V1 en neuronas bipolares de la retina.

� La distribución exacta de su bunidades enreceptores nativos es desconocida, aunque

probablemente 50% tengan la conformación

E1 F2E1 F2K2).� En la mayoría, GABA se une en interfase entre E

y F, y las BDZ en la interfase entre E y K.



Farmacología de GABA-A� En general, hiperpolariza por influ jo de Cl-.

Tempranamente en desarrollo, yexcepcionalmente en vida adulta, puede

haber eflu jo y despolarización (conconcentración muy alta de Cl- intracelular).

� Usualmente, cooperatividad positiva entre

agonistas. Algún grado de dependencia devoltaje.

� En él se unen y actúan múltiples drogas!!!



Receptor GABAA y drogas

R udolph &Möhler Annu Rev PharmacolToxicol. 2004;44:475

F l í d GABA A



Farmacología de GABA-A� Agonistas como muscimol y antagonistas como

bicuculina actúan en el sitio de unión del GABA(o en su inmediata vecindad).

� En el canal de Cl hay sitios de unión para

convulsivantes como picrotoxina, que lo bloquean. También insecticidas como ellindano.

� En un sitio diferenciado se unen los barbitúricos

(prolongan el tiempo de aper tura, y en elextremo, abren el canal). Similar efecto, en unsitio diferente, ejercen los neuroesteroides.

F l í d GABA A ( )



Farmacología de GABA-A (cont.)

� Por mecanismos controver tidos, también losanestésicos inhalatorios (como halotano) lomodulan positivamente).

� Id. para el alcohol etílico, que puede incluir

efectos directos e indirectos (vía neuroesteroides).� El sitio de benzodiazepinas, heterogéneo, daunión a diversos moduladores positivos ynegativos. El tipo I se asocia con su bunidad E1,

en tanto que variantes del tipo II se asocian conE2, E3 y E5. Ligando endógeno más probable:DBI.

Ef t d BDZ



Efecto de BDZ

Conductancia al cloro estimulada por GABA en neuronas de médulaespinal de pollo Las BDZ inducen un corrimiento a la izquierda de la

curva dosis-respuesta de GABA. Tomado del sitio web de la

Universidad de Emory.



Tirosina Kinasas

Involucra proteínas fosforilables entirosina y su reconocimiento por otras

proteínas que tengan dominios SH2.



Receptor deInsulina

Tomado de Principlesof Biochemistry, deLehninger (2000)

I li t IRS 2



Insulina, su receptor e IRS-2

Tomado deAvr uch A. Nature391:846,1998.



Señalización por Jak/Stat activada

por IFNs

Brierley & Fish, JIFN Cytok Res25:733, 2005

E it ti



Eritropoyetina

Familia de ligandos y receptores



Familia de ligandos y receptoresde VEGF

Zachary, Biochem Soc Trans 31:1171, 2003

Señalización por VEGF



Señalización por VEGF

Zachary, Biochem Soc Trans 31:1171, 2003



RECEPTORES DE ESTEROIDES



Otros miembros de la familia de



Otros miembros de la familia dereceptores nucleares

� PPAR-E

� PPAR- F/H

� PPAR-K

Todos ellos forman heterodímeros con RXR enforma ligando-dependiente. Sus ligandosnaturales incluyen ácidos grasos yeicosanoides; fibratos son agonistas PPAR -Ey tiazolidinadionas son agonistas PPAR -K.



RECEPTORES DE



RECEPTORES DEESTEROIDES



RECEPTORES DE ESTEROIDES:

Secuencia de Eventos� Interacción con el ligando que induce

cambio conformacional y disociación de

chaperonas.� Traslocación nuclear e interacción con otras

proteínas nucleares.

� Dimerización (homo o heterodímeros).� Regulación transcripcional.



NF-OB



ACCIÓN DEL RECEPTOR DE

GLUCOCORTICOIDES SOBRE NF-OB

Tomado de De Bosscher et al ., PNAS 97:3919, 2000

Interacción GR-Stat5



Interacción GR-Stat5

Tomado de Groner, DomestAnim Endocrinol 2002; 23:25

Receptor de Andrógenos



Receptor de Andrógenos

Wang et al .,Prostate63:117, 2005



PPAR Otros miembrosrelevantes de la familiason los PPAR (alfa,

beta/delta y gama).

Los alfa son activados por fibratos(hipolipemiantes, F2)y los gama por

tiazolidinadionas(hipoglucemiantes).Fisiológicamente, por varios ácidos grasos yeicosanoides.

Moraes et al ., Pharmacol Ther

110:371, 2006

CONSECUENCIAS DEL



CONSECUENCIAS DEL

MECANISMO DE ACCIÓN� Período de latencia para el comienzo de acción,

diferente para distintas acciones y la misma

acción en distintas células.� Diferente duración para diferentes acciones, con

cinética distinta en varios tejidos.

� Disociación entre concentración plasmática yefecto.

� Diferencias entre distintos ligandos del receptor.

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