Estudios preclínicos en DNR (Denervación Renal) - Dr. Armando Pérez de Prado

FISLEÓN Estudios preclínicos en DNR

FISLEÓN 9–1–2014, Symplicity HTN-3

FISLEÓN ¿Cuál es el objetivo?

Tellez, A et al. Transl Res 2013;162: 381-9

FISLEÓN

0

10

20

30

40

50

Proximal Middle Distal

P=0.752 P=0.002

(N/section)

N= 32 renal arteries

0

1

2

3

4

5

Proximal Middle Distal

P=0.102 P=0.0001

N= 32 renal arteries

Number of Nerves Between proximal, middle, and distal

Distance from lumen to nerves Between proximal, middle, and distal

¿Dónde están los nervios?

FISLEÓN

0

25

50

75

100

≤0.5 ≤1.0 ≤1.5 ≤2.0 ≤2.5 ≤3.0 ≤3.5 ≤4.0 ≤4.5 ≤5.0 ≤5.5 ≤6.0 ≤6.5 ≤7.0 ≤7.5 ≤8.0 ≤8.5 ≤9.0 ≤9.5 ≤10.0

Proximal (n=2549) Middle (n=2499)Distal (n=1618)

Cum

ulat

ive

perc

entil

e of

ner

ves

Prox 2.89 mm, Mid 2.64 mm, Dist 1.87 mm



50th percentile

75th percentile

90th percentile

¿Dónde están los nervios?

FISLEÓN Profundidad: una cuestión 3D

Figure Courtesy of Serge Roussel

FISLEÓN Precaución con la profundidad

FISLEÓN

Dual Staining: Efferent and Afferent Sensory Neurons

Tyrosine Hydroxylase Substance P [SP]

Tyrosine Hydroxylase Calcitonin Gene Related Peptide [CGRP]

PGP 9.5 NFP

Tyrosine Hydroxylase

A

V

VV

IF

A

V

V

V

V

Hematoxylin & Eosin

N

N

NN

N

N

¿Qué nervios?

PGP9.5 = Protein Gene Product NFP = Neuro Fibrillary Protein

FISLEÓN

Proximal

Distal

Middle

Tyrosine Hydroxylase [TH] -Sympathetic Calcitonin Gene Related Peptide [CGRP] – Sensory

0.48

0.10

0.09

Ratio CGRP / TH¿Qué nervios?

FISLEÓN

FISLEÓN

Steigerwald K, et al. J Hypertens 2012;30:2230

FISLEÓN Denervación renal: Arterias

FISLEÓN

Mazor M, Presented at EuroPCR2013

FISLEÓN Denervación renal: Nervios

FISLEÓN Enero 14 - Vuelta al banco

New Zealand White

Rabbits

1% Atherogenic

Diet

Balloon injury

after 1 week

Stent

Implantation

Euthanasia0.025%

Atherogenic diet

4 wks.

4 wks.

Study duration

5 wks.

1 2 3

Blood Collection for Cholesterol measurements

0 1 35 63 91 days

0 5 w 9 w 13w

Study design for Atherosclerosis

40

FISLEÓN Modelos preclínicos de HTA

• Modelos renales • HTA renovascular (Goldblatt) • HTA por reno-privación

• Modelos endocrinos • Sal y mineralocorticoides • HTA en relación con obesidad • HTA por Inhibición crónica NO • HTA inducida con ANG II

• Modelos neurogénicos • HTA por estrés • Otros

FISLEÓN

Adiposity Induced Dysfunction of Glucose Regulation in Swine Model of Metabolic

Syndrome

Pictures Courtesy of Shanmuganayagam D. UW.

Changes in Adiposity Insulin Resistance

FISLEÓN No perfect model …

FISLEÓN Modelos preclínicos de DNR

Katholi RE, et al. J Clin Invest 1982;69:55

Rata HTA (1 riñón 1 clip), DNR quirúrgica


Katayama T, et al. J Am Heart Assoc 2013;2:e000197

Rata síndrome metabólico, DNR quirúrgica


Nakagawa T, et al. J Am Heart Assoc 2013;2:e000375

Rata HTA propensa ACV, DNR quirúrgica


O'Hagan KP, et al. Am J Hypertens 1990;3:62

Cerdo HTA, DOCA, DNR quirúrgica


Wang Q, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:2185

Perro sano, DNR por ultrasonidos externos

FISLEÓN

FISLEÓNModelo porcino de HTA - DOCA

FISLEÓN

• Determinar si existe un EFECTO DE CLASE en los distintos sistemas de DNR.

• Valorar la EFICACIA de los sistemas: • Selección de respondedores: Contenido de NAd renal vs. reducción TA

• Determinación del nivel de efecto (p.ej. presencia de ramas polares)

• Duración del efecto (reinervación vs. tratamiento incompleto)

• Umbral de energia y eficacia

• Terapias específicas (aferentes vs. eferentes)

• Analizar la SEGURIDAD del tratamiento: • Valorar la profundidad del daño causado

• Determinar efectos a largo plazo sobre los vasos y estructuras adyacentes

Objetivos de la investigación traslacional

FISLEÓN

• Denervación eferente • Pruebas renales

• Actividad de SRAA

• Manejo renal de sal

• Resistencia vascular renal

• Marcadores de neuro-actividad renal • Spillover de NAd renal

• Microneurografía renal

• Denervación aferente • Pruebas del estado simpático

• Spillover de NAd total

• Cambios del estado simpático en órganos a distancia • Microneurografía periférica

• Variabilidad de la FC

• ¿Frecuencia cardiaca?

• Clamp euglucémico de insulina; HOMAir

• Respuesta sistémica o de los nervios aferentes renales a agentes quimiosensitivos renales

Análisis pre-clínico de eficacia

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PROYECTOS DE COLABORACION Abbott Vascular

Bolton Medical - Izasa Boston Scientific

Centro en Red de Medicina Regenerativa y Terapia Celular de Castilla y León. TECAM General Electric

Genetrix - Coretherapix Iberhospitex - Cordynamic

Inbiomed Life Vascular Devices (LVD) - iVascular

Medtronic Mercé - LightLab

Palau Pharma - Uriach Red temática de enfermedades cardiovasculares RECAVA - ISCiii

Sorin Biomédica Vascular Concepts

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GRACIAS

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Health & Medicine

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