1

EPIDEMIOLOGI

KOHORTE STUDIER I

Marts 2007

Søren FriisInstitut for Epidemiologisk Kræftforskning

Kræftens Bekæmpelse

”While the individual man is an insuluble puzzle, in the

aggregate he becomes a mathematical certainty. You can,

for example, never foretell what any one man will do, but

you can say with precision what an average number will be

up to”

Arthur Conan Doyle

Sherlock Holmes: The Sign of four

Ideel undersøgelse af kausal effekt

”The experience of exposed people is compared with their experience when not exposed, while everything else is held constant”

Kenneth Rothman, Modern Epidemiology, 1998

2

Manipulation med eksponering

Eksperimentelle studier

Ikke-eksperimentelle studier

Tilfældig allokering

”Community intervention

trials”

Randomiseredestudier

Sampling efter eksponerings-karakteristika

Sampling efter effektkarakteristika

(udfald)

Kohortestudier

Case-kontrol studier

ja nej

nej ja

Undersøgelsestyper

Kohorte studier

klassisk definition

”The delineation of a group of persons who are distinguished in some specific way from the majority of the population and observation of them for long enough to allow any unusual morbidity or mortality to be recognised”

Richard Doll 1964

Kohorte studierNylig definition

�Eksperimentelle

� Eksponering/intervention allokeres til forsøgspersoner, oftest ved randomisering. Herefter undersøges udfald.

� Randomiserede kliniske undersøgelser� Interventionsundersøgelser

� Ikke-eksperimentelle kohorte studier� Undersøgeren skaffer sig oplysning om personers eksponeringsforhold, hvorefter personerne følges uden at interferere med deres adfærd

3

Eksponering fastlægges hos cases og kontroller

Følg kohortenog registrer nyesygdomstilfælde

På basis af eksisterende

data fastlægges eksponering i kohorten Registrer sygdoms-

tilfælde opståeti kohorten

Identificer en kohorte fra”fortiden”

Udvælg kohorte Inddel kohorte mht

eksponering

Udvælg cases og kontrolpersoner

Fortid Nutid Fremtid

Case-kontrol

studier

Kohorte studier

Historiske kohorte studier

Fortid Nutid Fremtid

Identificere personer og eksponeringsforhold Follow-up

Risiko-population

Eksponerede

Ikke-eksponerede

Udfald

+

-

+

-

C

C

Risikopopulationen

� De personer der i princippet kan blive ramt af de(t) relevant(e) udfald

� Basis for beregning af hyppighedsmål og effektmål

� Opdeling i forhold til eksponeringsforhold� ved indgang� fortløbende

� Censurering ved� 1. udfald (evt. multiple udfald) � Død� Migration� Evt. aldersrestriktion

4

Kohorte

� En population der følges i en periode for fremkomst af udfald

� Opdeles i lukkede kohorter og åbne/dynamiske populationer

Tid

Start

Studiebasen

Åben/dynamisk population

� En population der ændrer sig over tid

� Personerne kan frit indgå eller udgå i løbet af observationsperioden

• Ex: Lægemiddelbrugere i en given observationsperiode

5

Tid

Start

Åben population

Lukket kohorte

� En gruppe personer defineret på et givent tidspunkt

� Personer følges (prospektivt eller retrospektivt) indtil hændelse indtræffer eller undersøgelsen slutter

� Ingen tilgang af nye individer

Ex: Thulearbejdere som deltog i oprydningsarbejde i 1962

Tid

Start

Lukket kohorte

6

Lukket kohorteproblemer

� Bortfald (censurering)

� Faldende populationsstørrelse

� Aldring af kohorte

� Ændring i eksponeringsforhold over tid

� ”Depletion of susceptibles”

Udgangspunkt

� Generelle befolkning• Kost, kræft & helbred, København

• 50-64-årige personer, fulgt fra 1994- (n ≈ 57,000)

� Erhvervsgrupper• Nurses Health Study, USA

• 30-55-årige sygeplejersker, fulgt fra 1976- (n ≈ 120,000)

� Eksponering• ”Special exposure groups”

• Thulearbejdere, Epileptikere/Dianalund (fenemal), thorotrastudsatte• Lægemiddelbrugere

� Registre• General Practice Research Database, UK • Danske behandlings-, sygdoms- og befolkningsregistre

Kontrolgrupper

� Ideelt identisk med den eksponerede gruppe bortset fra den studerede eksponering

� Kan være intern• større kohorte• hyppig eksponering

� Kan være ekstern

� Almenbefolkning• Standardiseret incidensrate ratio (SIR)• Standardiseret mortalitetsrate ratio (SMR)

7

Datakilder

Eksponering

� Eksisterende data• registre• journaler• bio-banker

� Data fra individer• interview• spørgeskema

� Aktuelle målinger påindividniveau

Udfald

� Registre

� Klinisk undersøgelse

� Information fra individer• interview

• spørgeskema

� Information fra pårørende

� Mortalitetsdata

Mål for sygdomsforekomst

DefinitionerHvad er et case?Hvilken tidsperiode studeres?Hvad er risikopopulationen?

Hyppighedsmål, resumé

� Incidens proportion (IP)– Andel af population der udvikler sygdom i løbet af en given periode – Kan alene bestemmes i lukkede populationer– ”Gennemsnitsrisiko” for en given population

� Incidens rate (IR)– Antal nye tilfælde af sygdom divideret med akkumuleret persontid i risikopopulationen

– Kan bestemmes i både lukkede og åbne populationer

– Oftest maksimum ét udfald per person

� Prævalens proportion (PP)– Andel af population med sygdom på et givent tidspunkt

8

Udfald

Eksponering + -

+ a b a + b - c d c + d

a+c b+d N

IP+ = a/a+b IP- = c/c+d

RR = IP+/IP-

Attributable risk (AR) = IP+ - IP-

Attributable proportion (AP) = AR/IP+ = (RR-1)/RR

Incidens proportionbetingelser

� Alle personer skal følges fra undersøgelsesstart (t 0) til undersøgelsesstop mht. fremkomsten af det studerede udfald

� Problemer:– Dynamisk population (t0?)– Konkurrerende dødsårsager– Censurering

� Kan derfor ofte ikke bestemmes direkte

Persontid i undersøgelse

cases

cases

ikke-eksponerede

Eksponerede

Problem: Eksponering ændrer sig over tid (episodisk, sporadisk)

Løsning: Tillade at kohortemedlemmer leverer persontid i multiple eksponeringskategorier, hvorved komplekse eksponeringsmønstre kan håndteres

Introduktion af tidsdimension

9

Persontid i undersøgelse

cases

cases

Ikke-eksponerede

Eksponerede

Incidensrate = cases / persontidIncidens Rate Ratio (IRR) = IR+ / IR-

A

PYC

PY

Cases Persontid

Eksponering

Ja

Nej

A = Eksponerede cases

C = Ikke-eksponerede cases

Effektmål i kohorte studier

Eksponering Udfald Persontid

+ a PY(+) - c PY(-)

a+c PYtot

IR+ = a/PY+

IR- = c/PY-

Incidens rate ratio (IRR) = IR+/IR-

Incidensrate differens (AR) = IR+ - IR-

AP = AR/IR+ = (RR-1)/RR

Effektmål i kohorte studier

1970 19901975 1980 1985 1995

Kalendertid

Alder

30

35

40

45

50

5530-årig mand indgåri kohortestudie af

medicin X og sygdom Y i 1970 og følges fri for sygdom indtil 1995

35-årig mand indgår i 1970 og følges indtil

debut af sygdom Y i 1983

Y

X

Non-X

10

Kalendertid

1970 19901975 1980 1985 1995

Alder

30

35

40

45

50

5530-årig mand indgåri kohortestudie af

medicin X og sygdom Y i 1970 og følges fri for sygdom indtil 1995

35-årig mand indgår i 1970 og følges indtil debut af sygdom Y i

1983

Y

X

Non-X

Bidrag til undersøgelse fra de to personer

Eksp. for medicin X Ej eksp. for medicin X

Alder Personår Sygdom Y Personår Sygdom Y

30-34 år 0 0 5 0

35-39 år 5 0 5 0

40-44 år 10 0 0 0

45-49 år 8 1 0 0

50-54 år 0 0 5 0

”Crude” 23 1 15 0

IR>32/IR<19 = 393/84,522 / 577/230,899 = 1.86

IR25.0-26.9/IR<19 = 512/196,254 / 577/230,899 = 1.04Kommentar?

Manson et al. NEJM 1995; 333: 677-85

Mål for sygdomsforekomst

� Undgå at forveksle hyppigheds- og effektmål

EX:

• En RR på 10 beskrives som værende en høj risiko, eller en population med en RR på 10 beskrives som havende en højere risiko end en anden population med en RR på 5

– En RR på 10 kan betegnes som en høj relativ risiko

11

Attributable proportionIncidensrater af hoved/hals cancer per 100,000 py

� Blandt ”drinking smokers”, hvilken andel af hoved/hals cancer er forårsaget af rygning?

� Blandt ”drinking smokers”, hvilken andel af hoved/hals cancer er forårsaget af alkohol?

”Non-smoker” ”Smoker”

”Non-drinker” 1 4

”Drinker” 3 12

Risiko for venetrombose3. generations vs. 2.generations p-piller

� RR ≈ 1.7 (1.4-1.7)

� AR ≈ 1.5 pr. 10 000 personår

� Mortalitet af venetrombose ≈ 3%

*Kemmeren et al. BMJ 2001; 323: 131-4

Vioxx (rofecoxib) og kardiovaskulær sygdom

APPROVe trial*

� 2,586 patienter randomiseret til enten rofecoxib (Vioxx) (25 mg dgl.; n=1287) eller placebo (n=1299) i en undersøgelses-periode på 3 år

� RR = 1.92 (1.19-3.11)

– 1.50 CVE per 100 patientår (46 events; 3,059 py) vs.– 0.78 CVE per 100 patientår (26 events; 3,327 py)

AR ≈ 72 pr. 10 000 patientår

*Bresalier et al. N Engl J Med 2005; 352: 1092-1102

12

Kohorte studier

� Data om eksponering indsamles forud for udfald (hvis prospektiv)

� Biologisk materiale kan indsamles forud for udfald

� Hyppighedsmål (IR, IP) kan direkte bestemmes

� Kan undersøge– mange udfald– sjældne eksponeringer

� Eksponering kan præciseres

� Klar tidsrelation mellem eksponering og udfald

� Ændringer i eksponering over tid kan vurderes

� Langtidsopfølgning

� Bias kan minimeres

Fordele

Kohorte studier

� Ofte kostbare

� Tids- og ressourcekrævende

� Kan ikke give hurtige svar hvis prospektive

� Vanskeligt at studere sjældne sygdomme og hændelser

� Klassifikation af eksponering og udfald ofte vanskelig

� Informationsbias (end-points)

� Bortfald over forløbet kan forringe validiteten alvorligt

Ulemper

� Retrospektive/historiske kohorte studier

� Sammenligning med generel befolkning (fx DK data)

� ”Nested” case-kontrol studier

� Registerundersøgelser

Kohorte studier

Metoder til reduktion af omkostninger

13

Registerundersøgelser i DK

Registerundersøgelser i DK

Frank L. Science 2000;287: 2398-9

Registerundersøgelser i DK

CPR register

Dødsårsagsregister

Landspatient-registeret

Fødselsregister

Receptregistre

Register over socioøkonomiskeforhold (IDA)

Cancerregister

14

Registerundersøgelser

� Registre velegnet udgangspunkt, MEN

� Fortolkningsproblemer pga. inkomplette data om konkurrerende årsagsfaktorer

• Komorbiditet, anden behandling, livsstilsfaktorer

� Andre fejlkilder

• Misklassifikation, non-compliance, osv.

”Risk window”

Eksponering

Oftest ukendt

Relevant eksponering?

Ex Ex Ex

ExExEx

Ex Ex Ex

1-3 dage?

10-15 dage?

100-150 dage?

Ex Ex Ex år?

15

Hazard function

Udfald

Eksponering

Teoretisk

Hazard function

Udfald

Eksponering

Antagelse: minimum induktionstid på X år

Opfølgning (follow-up) af en eksponeret person bør starte X år efter den pågældende person først blev eksponeret

Relevant eksponering?

16

� Hypotese: • Job med hårdt fysisk arbejde beskytter mod udvikling af hjertekarsygdom (HKS)

� Vi antager at hård fysisk aktivitet først har effekt påudvikling af HKS efter 10 år. Lad os videre antage at den beskyttende effekt persisterer 5 år efter ophør af aktiviteten

� Hvorledes estimeres incidensrater for HKS blandt personer med hårdt fysisk arbejde?

Fastlæggelse af follow-up

Fastlæggelse af follow-up (2)

0 2520105 15

A = periode med hårdt fysisk arbejde

B = periode med beskyttende effekt

Tid (år)

Ophør af”hårdt

arbejde”

Ophør af effekt

Start på”hårdt

arbejde”

Beskyttende effekt

indtræder

A B

NSAID og GI blødning*

� Population: Saskatchewan – en provins i Canada med ca. 1,1 mill. indbyggere

� I en undersøgelse af sammenhængen mellem NSAID brug og GI blødning inkluderedes alle 228,392 personer som havde indløst en eller flere recepter på NSAID. Disse personer blev fulgt i perioden i en 5-årig periode for hospitalisering for øvre GI blødning

� Fra artiklen: .. Entered our cohort upon the first receipt of a prescription for diclofenac, indomethacin, naproxen, piroxicam or sulindac. Person-time contributed by this person continued until the earliest of: 1) hospitalization due to UGB, 2) death, 3) departure from Saskatchewan or 4) end of study

� Bemærk: Ingen kontrolgruppe af ’never exposed’

*Garcia Rodriguez et al. NSAIDS and GI-hospitalizations in Saskatchewan: A cohort study. Epidemiology 1992;3:337-42

17

Current user Recent past user Old past user Non-user

Day 0 30 60 150

Day 0 30 30 30 30 60

Patienternes persontid blev kategoriseret ift. tid siden sidste recept

Current user Current user Current user Recent past userCurrent user

# 1

# 2

1.Rx 4.Rx3.Rx2.Rx

1. Rx

Current user Recent past user Old past user Nonuser Person 1 30 30 90 >90 Person 2 120 30 - -

Modified from Garcia Rodriguez et al. NSAIDS and GI-hospitalizations in Saskatchewan: A cohort study. Epidemiology 1992;3:337-42

Incidence rate ratios of GI-hospitalisations of NSAID users

Current users Recent past users

Old past users

(0-30 days) (30-60 days) (60-150 days)

Diclofenac 3.9 2.2 1.3

Indomethacin 4.0 1.7 1.4

Naproxen 3.8 2.3 1.4

Nonusers

1.0

NoYes

No

Likely

Yes

Unlikely

Cause

Bias

Chance

Confounding

Cause

Fejlkilder i epidemiologiske undersøgelser

18

Variation

� Tilfældig variation� præcision

� Systematisk variation� intern validitet

� BIAS

� CONFOUNDING

Generaliserbarhed

- ekstern validitet

To kohortestudier af samme problemstilling Eksposition

Syge

Raske

I alt

IP (%)

Undersøgelse 1

+ 40 160 200 20 - 20 180 200 10

Undersøgelse 2

+ 10 26 36 28 - 5 31 36 14

Undersøgelse 1: RR = 2.0 p = 0.005

Undersøgelse 2: RR = 2.0 p = 0.14

95% CI = 1.23 - 3.25

95% CI = 0.79 - 5.10

19

Biasdefinitioner

� Deviation of results or inferences from the truth, or processes leading to such deviation. Any trend in the collection, analysis, interpretation, publication, or review of data that can lead to conclusions that are systematically different from the truth” (Murphy)

� Enhver systematisk fejl i udvælgelse af undersøgelses-grupper eller indhentning, rapportering, og fortolkning af information

Bias nomenklatur

� SELEKTIONSBIAS

� INFORMATIONSBIAS

Selektionsbias

� Udvælgelse til undersøgelsesgrupperne (på basis af eksponering eller udfald) er influeret af den anden undersøgelsesdimension (eksponering eller udfald)

� Selektiv rekruttering af personer med bestemte karakteristika for eksponering og sygdom

– dvs. relationen mellem eksponering og sygdom er forskellig mellem de som deltager i undersøgelsen og de som teoretisk kunne deltage, men som af forskellige årsager ikke gør det

Bias som opstår uden for datamaterialet

20

Selektionsbias i kohorte studier

� Udvælgelse til eksponeret/ikke-eksponeret gruppe er relateret til udfaldsstatus

Ex:

� Historisk kohortestudie

� ”Healthy worker effekt”

� ”Protopatisk bias” (”reverse causation”)

� ”Depletion of susceptibles”

� Confounding by indication

Historisk kohortestudie

� I slutningen af 1970´erne ønskede Center for Disease Control (CDC) i USA at undersøge om eksponering for A-prøvesprængninger i Nevadaørkenen var associeret med en øget incidens af leukæmi (og andre cancertyper) blandt soldater og andet personel der havde overværet sprængningerne

� 76% af personerne blev inkluderet i undersøgelsen. Af disse blev 82% identificeret af CDC, mens 18% henvendte sig selv (via en samtidig storstilet annoncekampagne i aviser og tv)

� Resultaterne var vanskelige at tolke; lige mange leukæmitilfælde blandt de 82% identificerede og 18% der henvendte sig selv

� Problemer?

DødeDeltagelse afhængig af sygdomsstatusUpræcise eksponeringsoplysninger

Caldwell et al. Leukemia among participants in military maneuvers of a nuclear bomb-test: a preliminary report. JAMA 1980; 244: 1575-8.

Historisk kohortestudie (b)

� Pearce et al* identificerede via personalearkivet for The Royal New Zealand Navy 500 personer som havde deltaget i lignende test af kernevåben i Stillehavet i perioden 1957-58. Som kontrolpersoner udvalgtes personer som havde været ansat i flåden i samme periode (påtre skibe) men som ikke havde deltaget i de pågældende test.

� Follow-up af index- og kontrolpersoner op til 1987, dvs for en 30-årig periode, blev udført via kobling til cancer- og dødsregister samt spørgeskemaer og var næsten komplet.

� Mortaliteten var stort set identisk i de to grupper, men der var en let øget forekomst af leukæmi blandt personerne som havde deltaget i test af kernevåben

� Styrker: Udgangspunkt i eksponering uafhængig af senere sygdoms-forekomst og høj follow-up procent

� Begrænsninger: manglende oplysninger om anden radioaktiv eksponering og eventuelle confoundere

*Pearce et al. Follow-up of New Zealand participants in British atmospheric nuclear weapons tests in the Pacific. BMJ 1990, 300, 1161-1162

21

Protopatisk bias (reverse causation)

� Forveksling af årsag og virkning

� Eksponeringen, for typisk et lægemiddel, ændres som følge af en tidlig manifestation af sygdommen.

Ex:Personer ophører med at anvende acetylsalicylsyre eller andre anti-inflammatoriske lægemidler (NSAIDs) pga. blod i afføring. Hvis disse symptomer er første tegn på coloncancer vil der findes en negativ association mellem “aktuel” forbrug af disse lægemidler og coloncancer

Patienter med Crohn’s sygdom tager NSAID for ledgener som opstår før et åbenbart udbrud af sygdommen. Derved tilskrives udbruddet at patienten har taget NSAID

Personer lægger sine livsstils- og kostvaner om som følge af tidlige symptomer (fx. kvalme)

Protopatisk bias (reverse causation)

RR 95% CI

Første opfølgningsår 1.43 1.4-1.5

Fem års opfølgning 1.01 0.9-1.1

Cancerrisiko hos 157,000 NSAID brugere

Protopatisk bias (reverse causation)

22

Farmakoepidemiologisk problemstilling

”Depletion of susceptibles”

Udfald

Eksponering

Start af behandling (n=300)

Studiepopulation(n=150)

Forbliver i behandling (n=150)

”Survival cohort”

Follow-upFollow-up

Start af undersøgelse

Stopper behandling/udvikler sygdom/bivirkning/dør

(n=150)

Ideelt

Løsning

� Begrænse undersøgelse til personer som påbegynder behandling i undersøgelsesperioden

� Applicere en ”udvaskningsperiode” for prævalente brugere, afhængig af det givne lægemiddel og indikationsområde

� Primært relevant/gennemførlig i registerbaserede undersøgelser med kontinuerte oplysninger om lægemiddelforbrug og øvrige variable af interesse

� Begrænsninger: • Reduceret studiepopulation (nedsat power)• Uhensigtsmæssig høj repræsentation af korttidsbrugere• Begrænset langtidsopfølgning• Overrepræsentation af ”poor/non-compliers” og patienter med dårlige behandlingsresultater af den eksisterende behandling

Ref: Ray-W. Am J Epidemiol 2003; 158: 915-920

23

Confounding by indication?

Er sygdommen (indikationen) associeret med udfaldet?

Nej Ja eller uvist

Muliggør sammenligning med andre patientgrupper eller raske personer

Er sygdomsgraden associeret med med udfaldet?

Er det muligt at bestemme sygdomsgraden?

Confounding by indication

Nogle eksempler

� Rød bil & trafikuheld, RR~1.2

� Blodtransfusioner & 24 h mortalitet, RR~6

� Blodtransfusioner & Hepatitisinfektion, RR~6

� Aspirin & Mortalitet

� Calcium channel blockers & myokardieinfarkt (AMI)

� HRT & AMI

FORTOLKNING?

Informationsbias

Bias som opstår inden for datamaterialet

- ofte som et resultat af utilstrækkelige eller dårlige oplysninger

DIFFERENTIEL Forskelle mellem undersøgelsesgrupperne i indhentning, rapportering, eller fortolkning af information om den anden undersøgelsesdimension (eksponering eller udfald)

TILFÆLDIG (ikke-differentiel) Misklassifikation af eksponering eller sygdom uafhængig af den anden dimension (eksponering eller sygdom)

24

Informationsbias i kohorte studier

� Bestemmelsen af udfaldsstatus er forskellig for eksponerede og ikke-eksponerede grupper

Ex:� Kvinder der tager p-piller vil oftere blive henvist til videre undersøgelse ved mistanke om venetrombose (og vil sandsynligvis også oftere søge læge for symptomer på og/eller bekymring for venetrombose)

� Rygere søger hyppigere læge og bliver oftere undersøgt for rygerelaterede sygdomme

� Bortfald

Den sande population

Eksponering Syg Rask I alt

+ 107 193 300

- 143 557 700

I alt 250 750 1000

RR = 1.7

Kohorte studieBortfald

Den undersøgte population

Eksponering Syg Rask I alt

+ 96 139 235

- 103 401 504

I alt 199 540 739

RR = 2.0

Bortfaldshyppighed

Eksponering Syg Rask I alt

+ 10% (11) 28% (54) 22% (65)

- 28% (40) 28% (156) 28% (196)

Ikke-differentiel misklassifikation

� Misklassifikation af eksponering eller sygdom er uafhængig af den anden undersøgelsesdimension

� Hvis “sandheden” er kendt kan misklassifikationen udtrykkes ved sensitivitet og specificitet

� Oftest konservativ bias

25

Fordele ved registerstudier

Data specificitet and sensitivitet

Empirisk definition

Teoretisk problemstilling

Målevariation

Uoverensstemmelse mellem teoretiskog empirisk definition

Ex:� vitamin-indtagelse/cancer � passiv rygning/hjertesygdom� acetylsalicylsyre/hjertesygdom

Præcise kriterier for fastlæggelse af eksponering og udfald

26

Ikke-differentiel misklassifikation

vigtige aspekter

� Teori vs. empiri– ex: kost/coloncancer

� Latenstid (“induction time”)– relevante “eksponeringsvindue”?

• ex: lægemidler/sygdom, rygning/AMI, rygning/lungecancer� Eksponering

– type– mønster– tidspunkt– varighed

• ex: fedtindtagelse/AMI� Sygdom

– kriterier?• cerebrovaskulart insult

Håndtering af bias i kohorte studier (1)

Design

� Fastlæggelse af undersøgelsespopulation uafhængig af udfaldsstatus og/eller follow-up (retrospektiv undersøgelse)

� Vurder risiko for “confounding by indication” og forsøg at tage højde for det i valg af kontrolgruppe

Håndtering af bias i kohortestudier (2)

Dataindsamling

� Struktureret og standardiseret instrument for dataindsamling

� Præcise kriterier for udfald

� “Blinding” af undersøger mht. hypotese og/eller eksponeringsstatus

� Diagnostik uafhængig af eksponering

� Checke detaljeringsgrad omkring diagnosen i forhold til eksponering

� Validering af eksponering og udfald

� Brug registre (hvis muligt)

27

Håndtering af bias i kohortestudier (3)

Analyse

� Stratificer på sværhedsgrad af sygdom

� Udregn risikoestimater for udfald som vides ikke at være associeret med eksponering

� Udregn risikoestimater for forskellige eksponeringsvinduer

� Sensitivitetsanalyser

– Bortfald, misklassifikation