Enfermedades de base genética Genetically based …sid.usal.es/idocs/F8/ART20923/lamuno.pdf ·...

Enfermedades de base geneacutetica Genetically based diseases

D GonzaacutelezshyLamuntildeo M Garciacutea Fuentes

RESUMEN La geneacutetica constituye uno de los mayores avances

cientiacuteficos del siglo XX que comienza con el redescushybrimiento de las leyes de Mendel y termina con la elashyboracioacuten del primer ldquoborradorrdquo de la secuencia comshypleta del genoma humano La geneacutetica utiliza diferentes estrategias de investigacioacuten como los estudios de gemelos y de adopcioacuten que investigan la influencia de los factores geneacuteticos y ambientales y las estrategias para identificar genes especiacuteficos (geneacutetica molecular) Ademaacutes del importante grado de discapacidad que generan el impacto social de las enfermedades heredishytarias es enorme por su caraacutecter potencialmente recushyrrente en una misma familia y por el elevado coste socioshysanitario derivado de la enorme carga de cuidashydos que requiere El diagnoacutestico de las enfermedades hereditarias presenta caracteriacutesticas diferenciadoras muy significativas ya que el resultado de un diagnoacutestishyco geneacutetico tiene no soacutelo efectos sobre el paciente sino tambieacuten sobre todos los individuos emparentados Por tanto la unidad de estudio en el diagnoacutestico geneacutetico es la familia y todo proceso de diagnoacutestico implica una investigacioacuten familiar Tambieacuten conviene tener en cuenshyta que los protocolos de diagnoacutestico se desarrollan de forma paralela a la investigacioacuten baacutesica y generalmente estaacuten poco estandarizados Los resultados obtenidos en los estudios geneacuteticos y el tipo de informacioacuten que se facilita al paciente y a su familia deben ser matizados dentro del proceso del ldquoconsejo geneacuteticordquo

Palabras clave Enfermedades raras Geneacutetica molecular Bases de datos geneacuteticos Estudios geneacutetishycos Investigacioacuten geneacutetica Consejo geneacutetico

An Sist Sanit Navar 2008 31 (Supl 2) 105shy126

ABSTRACT

Genetics is one of the greatest scientific advances of the XX century which begins with the rediscovery of Mendelrsquos laws and culminates in the elaboration of the first ldquodraftrdquo of the complete sequence of the human genome Genetics employs different research strategies such as the study of twins and adoption investigating the influence of genetic and environmental factors and strategies for identifying specific genes (molecular genetics) Besides the significant degree of disability they generate the social impact of hereditary diseases is enormous due to their potentially recurrent character in the same family and the high socioshyhealth cost deriving from the enormous care burden they require The diagnosis of hereditary diseases presents very significant differentiating characteristics since the result of a genetic diagnosis has effects not only on the patient but also on related individuals Thus the unit of study in genetic diagnosis is the family and the whole process of diagnosis involves family research It is also useful to bear in mind that the protocols of diagnosis are developed in parallel with the basic research and in general are hardly standardised The results obtained in genetic studies and the type of information provided to the patient and his family must be qualified within the process of ldquogenetic counsellingrdquo

Servicio de Pediatriacutea Hospital Universitario Correspondencia Marqueacutes de ValdecillashyUniversidad de Cantashy Domingo GonzaacutelezshyLamuntildeo Leguina bria Santander Facultad de Medicina

Universidad de CantabriashyHospital Universitario Marqueacutes de Valdecilla Cardenal Herrera Oria sn 39011 Santander Eshymail pedgldhumves

An Sist Sanit Navar 2008 Vol 31 Suplemento 2 105

D GonzaacutelezshyLamuntildeo y otros

INTRODUCCIOacuteN

Las enfermedades de base geneacutetica constituyen un grupo de patologiacuteas muy importante no soacutelo por su incidencia relashytivamente elevada alrededor de un 1 por ciento de los bebeacutes nacen con alguacuten tipo de anormalidad geneacutetica sino por el tipo de problemas que producen Desde el punto de vista cliacutenico estas enfermedades se caracterizan por comprometer la calishydad de vida de los afectos causando una grave discapacidad intelectual o fiacutesica Asiacute mismo es frecuente que estas enfermedashydes tengan un caraacutecter progresivo y condishycionen una mortalidad precoz En determishynadas enfermedades geneacuteticas que causan un deterioro progresivo e inexorable un diagnoacutestico puede ademaacutes suponer virtualshymente una sentencia de muerte precoz1

Un elevado porcentaje de las denominashydas enfermedades raras tienen un origen geneacutetico de ahiacute la gran importancia que tiene para este conjunto de enfermedades la geneacutetica como ciencia y como aproximacioacuten diagnoacutestica para entender aspectos fundashymentales de estas enfermedades y para el adecuado manejo cliacutenico de las mismas Este conocimiento es tambieacuten el fundamenshyto de los servicios cliacutenicos que se ofrecen a los pacientes y familiares desde el diagnoacutesshytico y asesoramiento geneacutetico hasta la invesshytigacioacuten de las bases moleculares y celulares que explican los mecanismos de produccioacuten y la fisiopatologiacutea de las enfermedades abriendo un campo de enormes posibilidashydes para definir dianas moleculares que sean la base de nuevas terapias2

Hablar de geneacutetica en las enfermedades raras es referirse al conjunto amplio de enfermedades monogeacutenicas siacutendromes cromosoacutemicos y malformaciones congeacutenishytas Las enfermedades monogeacutenicas son trastornos debidos a mutaciones que pueshyden afectar bien a alguno de los aproximashydamente 25000 genes del genoma nuclear que codifican proteiacutenas y se transmiten seguacuten las leyes de la herencia de Mendel (de ahiacute que tambieacuten se conozcan como enfermedades mendelianas) o en el pequeshyntildeo genoma ubicado en la matriz de las mitocondrias con un patroacuten de transmishysioacuten especiacutefico conocido como herencia mitocondrial Las aberraciones cromosoacuteshy

micas son el sustrato etiopatogeacutenico de siacutendromes claacutesicos debidos a alteraciones numeacutericas de los cromosomas (siacutendrome de Down siacutendrome de Turner siacutendrome de Klinefelter) deleciones parciales ejemplos de las cuales son el siacutendrome del maullido del gato el siacutendrome de Williams y el siacutenshydrome de microdelecioacuten 22q11 o a alterashyciones estructurales de los cromosomas1

La enfermedad de Huntington y la fenilshycetonuria son respectivamente ejemplos de enfermedades hereditarias dominantes y recesivas que siguen las reglas baacutesicas de la herencia descrita por Mendel hace maacutes de un siglo Un gen puede existir en dos o maacutes formas diferentes (alelos) y uno de los aleshylos puede dominar la expresioacuten del otro Los dos alelos uno de cada progenitor se separan (segregan) durante la formacioacuten de los gametos Esta circunstancia fundamenta la primera ley de Mendel la ley de la segreshygacioacuten La ley explica muchas caracteriacutestishycas de la herencia el hecho de que el 50 de los descendientes de una persona con la enfermedad de Huntington desarrollan finalshymente la enfermedad la persistencia de que este gen letal persista en la poblacioacuten el hecho de que los nintildeos con fenilcetonuria no tengan por lo general padres con esa enfermedad y por queacute la fenilcetonuria apashyrece con mayor probabilidad cuando los padres estaacuten emparentados

La segunda ley de Mendel es la ley de la combinacioacuten independiente la herencia de un gen no se ve afectada por la herencia de otro gen Sin embargo los genes que estaacuten muy proacuteximos en el mismo cromosoma ldquoligadosrdquo pueden transmitirse juntos incumpliendo la ley mendeliana de la comshybinacioacuten independiente Tales excepciones hacen posible la elaboracioacuten de mapas utishylizando el anaacutelisis del ligamiento y de esta forma ya se han identificado los genes resshyponsables de la enfermedad de Huntington y de la fenilcetonuria

Las leyes de la herencia de Mendel no explican todos los fenoacutemenos geneacuteticos Por ejemplo los genes situados en el croshymosoma X tales como el gen que determina la ceguera para los colores necesitan una extensioacuten de las leyes mendelianas Otras excepciones de las leyes incluyen mutacioshynes nuevas cambios en los cromosomas como la no disyuncioacuten que produce el siacutenshy


ENFERMEDADES DE BASE GENEacuteTICA

drome Down la expansioacuten de tripletes repeshytidos que originan la enfermedad de Hunshytington y la deficiencia mental por X fraacutegil y el fenoacutemeno de la impronta genoacutemica

La mayoriacutea de los aspectos y trastorshynos psicoloacutegicos de los individuos muesshytran patrones de herencia maacutes complejos que las alteraciones monogeacutenicas como la enfermedad de Huntington la fenilcetonushyria o la ceguera para los colores Trastorshynos complejos como la esquizofrenia o caracteres con distribucioacuten continua como la habilidad cognitiva general probableshymente se hallen influidos por muchos genes asiacute como por factores ambientales La geneacutetica cuantitativa aplica las reglas de la herencia monogeacutenica a los sistemas polishygeacutenicos El fundamento de esta disciplina es que los caracteres complejos pueden estar influidos por muchos genes pero cada gen se transmite seguacuten las leyes de Mendel Los meacutetodos que se emplean especialmente los estudios de gemelos y los hijos adoptados permiten detectar la influencia geneacutetica que reciben estos caracteres complejos3

Muchas de estas enfermedades afectan al sistema nervioso con lo que adquieren una importancia singular porque atantildeen a aquello que caracteriza de modo maacutes espeshyciacutefico a los seres humanos el comportashymiento cognitivo la memoria la conducta emocional etc Como corresponde a un oacutergano tan complejo existen muacuteltiples patologiacuteas geneacuteticas capaces de producir una disfuncioacuten del sistema nervioso cuya repercusioacuten sobre el desarrollo del indivishyduo en ocasiones es poco predecible ya que puede ser modificada por cambios en el flujo sanguiacuteneo cerebral respuestas inmunitarias infecciones agresiones por factores ambientales etc

Ademaacutes del problema individual de estas enfermedades debido al importante grado de discapacidad que generan el impacto social de las enfermedades hereshyditarias es enorme por su caraacutecter potenshycialmente recurrente en una misma familia y por su elevado coste socioshysanitario En

teacuterminos de utilizacioacuten de recursos sanitashyrios sin contar el nuacutemero de consultas se calcula que la patologiacutea geneacutetica es direcshytamente responsables de uno de cada diez ingresos hospitalarios infantiles e indirecshytamente responsables de la mitad de dichos ingresos Adicionalmente hay que tener en cuenta la enorme carga de cuidashydos que representa para otros miembros de la familia y para la sociedad en general

Sin embargo no podemos considerar que todas las enfermedades geneacuteticas careshycen de tratamientos especiacuteficos Quizaacute el mejor ejemplo sean algunos graves trastorshynos metaboacutelicos como la fenilcetonuriaa cuya prevencioacuten es sencilla los nintildeos diagshynosticados de fenilcetonuria que desde el nacimiento llevan una dieta baja en fenilalashynina se desarrollan normalmente En esta enfermedad por lo tanto la nutricioacuten por siacute misma determina el que se produzca un desarrollo cerebral normal o una discapacishydad profunda Queda claro que despueacutes del nacimiento conviene saber lo antes posible cuaacutel es la situacioacuten respecto a la fenilcetoshynuria y loacutegicamente de muchas otras enfershymedades cuyo tratamiento precoz seraacute capaz de modificar su curso4

Las mejoras en la comprensioacuten y el diagnoacutestico de muchas de estas enfermeshydades se deben a los avances en el conocishymiento de sus bases moleculares y a la capacidad tecnoloacutegica de aislar y clonar genes relacionados directamente con ellas Tras el diagnoacutestico molecular emerge la posibilidad de prevenir el nacimiento de nintildeos con enfermedades geneacuteticas y la teoacuteshyrica posibilidad de alterar geneacuteticamente las ceacutelulas de los individuos enfermos para mejorar su pronoacutestico La realidad es que a pesar de los avances que se han producido en el diagnoacutestico y la comprensioacuten patogeacuteshynica de muchas enfermedades geneacuteticas en la mayor parte de los casos auacuten estashymos lejos de disponer de soluciones terashypeacuteuticas definitivas En un futuro es previshysible que muchos individuos se beneficien de algunos aspectos de la investigacioacuten basada en la terapia geacutenica o de ceacutelulas

a Debido a la falta de funcionalidad del enzima que convierte la fenilalanina en tirosina los nintildeos afectados acushymulan ese aminoaacutecido en la sangre lo que impide el normal desarrollo del cerebro y acaba por originar una grave defishyciencia mental



germinales pero es poco probable que los avances en estas teacutecnicas vayan a suponer alguacuten tipo de mejora en el tratamiento de aquellas personas con una enfermedad geneacutetica que en la actualidad presentan discapacidad intelectual o fiacutesica A corto plazo es previsible que uacutenicamente se beneficien de este tipo de tratamientos los pacientes afectos de enzimopatiacuteas o detershyminados errores congeacutenitos del metabolisshymo5 Existen sin embargo muchos caminos de aproximacioacuten al estudio de las enfermeshydades de base geneacutetica que siacute pueden suponer un beneficio inmediato para los pacientes o sus familiares y que pasan por un mejor conocimiento de los problemas uacuteltimos que condicionan la discapacidad Diseccionando desde el punto de vista geneacutetico los siacutendromes debidos a extensos defectos geneacuteticos o valorando las intershyvenciones que se llevan a cabo en estos pacientes desde el punto de vista de resshypuesta bioloacutegica podemos conseguir camshybios significativos en el pronoacutestico de las enfermedades de base geneacutetica Deben tenerse muy en cuenta ademaacutes todos los aspectos de prevencioacuten y de consejo geneacuteshytico asiacute como la individualizacioacuten de tratashymientos meacutedicos de acuerdo a las caracteshyriacutesticas propias de los individuos

De forma paralela a estos avances en biomedicina durante estos antildeos hemos experimentado un enorme desarrollo en las teacutecnicas de comunicacioacuten y en el acceso a la informacioacuten Grandes proyectos impulsores del desarrollo de la era molecular como es el proyecto Genoma Humano han generado una ingente cantidad de informacioacuten que llega raacutepidamente tanto a profesionales como a la poblacioacuten general abrieacutendose de este modo nuevas esperanzas terapeacuteuticas para las enfermedades de base geneacutetica al tiempo que se generan una serie de conflicshytos eacuteticos y de adecuacioacuten de los recursos sanitarios disponibles6

PECULIARIDADES DEL DIAGNOacuteSTICO GENEacuteTICO

Si bien el objetivo final del diagnoacutestico geneacutetico como el de todo diagnoacutestico meacutedico esencialmente consisten en identishyficar la causa de una enfermedad el diagshynoacutestico de las enfermedades hereditarias

presenta caracteriacutesticas diferenciadoras muy significativas A este respecto es de destacar que el resultado de un diagnoacutestishyco geneacutetico tiene no soacutelo efectos sobre el paciente sino tambieacuten sobre todos los indishyviduos emparentados con eacutel mismo Por lo tanto la unidad de estudio en el diagnoacutestishyco geneacutetico es la familia y todo proceso de diagnoacutestico implica un estudio familiar

Tambieacuten conviene tener en cuenta que los protocolos de diagnoacutestico se desarroshyllan de forma paralela a la investigacioacuten baacutesica y generalmente estaacuten poco estandashyrizados Los laboratorios de diagnoacutestico geneacutetico tienen por lo general un caraacutecter hiacutebrido al desarrollar actividades de invesshytigacioacuten baacutesica conjuntamente con la aplishycacioacuten de dicha investigacioacuten al aacutembito cliacuteshynico Frecuentemente el desarrollo de una estrategia diagnoacutestica es en siacute misma una liacutenea de investigacioacuten baacutesica en la cual estaacute implicada la caracterizacioacuten de un gen y el espectro de mutaciones que causan la patologiacutea en estudio

Otro aspecto que singulariza el diagshynoacutestico geneacutetico es que con frecuencia debe dar respuesta a necesidades cliacutenicas urgentes con una dimensioacuten eacuteticoshysocial importante En aquellos casos en que el diagnoacutestico se realiza durante los periacuteodos prenatal y neonatal se requiere una resshypuesta raacutepida y precisa En el primer caso para dar a los padres una informacioacuten comshypleta y fiable que les permita la toma de decisiones durante las primeras semanas de gestacioacuten y en el segundo caso para poder dar una raacutepida respuesta terapeacuteutishyca en relacioacuten al recieacuten nacido

Por uacuteltimo debemos tener en cuenta que no siempre la conclusioacuten que se obtieshyne en el diagnoacutestico geneacutetico es determishynante Salvo en el caso de la deteccioacuten directa de la mutacioacuten responsable de la patologiacutea el resto de conclusiones diagshynoacutesticas tienen un mayor o menor composhynente probabiliacutestico Por ello los resultashydos obtenidos y el tipo de informacioacuten que se facilita al paciente y a su familia deben ser matizados en este sentido1

ACCESIBILIDAD DE LAS PRUEBAS GENEacuteTICAS



Actualmente pueden diagnosticarse muchas enfermedades raras mediante anaacuteshylisis bioloacutegicos que suele ser geneacutetico Estos anaacutelisis son un elemento importante en la atencioacuten a estos pacientes ya que permiten un diagnoacutestico precoz y evenshytualmente un cribado en cascada familiar o una prueba prenatal Dado el gran nuacutemero de pruebas y la necesidad de disentildear y valishydar un conjunto especiacutefico de anaacutelisis de diagnoacutestico para cada una de ellas ninguacuten centro puede ser autosuficiente en este terreno Es preciso intercambiar material de pacientes y pruebas maacutes allaacute de las fronshyteras nacionales consiguieacutendose de esta forma paliar una carencia significativa en materia de disponibilidad de anaacutelisis para enfermedades raras Es necesario facilitar este intercambio de muestras bioloacutegicas y resultados mediante normas y procedishymientos claros transparentes y consenshysuados a escala de la Unioacuten Europea Se requiere reducir las diferencias reglamenshytarias entre paiacuteses en materia de confidenshycialidad reembolso transporte almacenashymiento de muestras y certificacioacuten de laboshyratorios

Conviene instar a los laboratorios a que participen en pruebas de aptitud prestanshydo especial atencioacuten a sus resultados en materia de notificacioacuten Hay que velar por que exista consejo geneacutetico previo y ulteshyrior a los anaacutelisis Esto requiere un apoyo apropiado (seguacuten el nuacutemero de anaacutelisis por antildeo) a los laboratorios de referencia En los dos uacuteltimos antildeos instituciones inteshyresadas en el marco de la Comisioacuten Euroshypea el Consejo de Europa y en particular la OCDE han trabajado a favor de una poliacutetishyca de refuerzo de la calidad de los laborashytorios2

IMPLICACIONES DE LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS GENEacuteTICAS

El conocimiento geneacutetico en ocasiones puede crear dilemas eacuteticos La amniocenshytesis por ejemplo es capaz de detectar otros problemas ademaacutes de la trisomiacutea del 21 que pueden exceder la informacioacuten solishycitada por el obstetra o la paciente evitaacutenshydose esta circunstancia con la utilizacioacuten de teacutecnicas de hibridacioacuten in situ que soacutelo

revelan el nuacutemero de cromosomas 21 preshysentes Al ser cada vez maacutes sofisticadas los resultados de determinadas pruebas geneacuteticas tienen consecuencias que llegan maacutes allaacute de las razones por las que se solishycitaron afectando a veces a las vidas de individuos que no se las han hecho Donde esto se hace maacutes evidente es en las famishylias con historiales de alguna enfermedad hereditaria debida a defectos en un uacutenico gen En estos casos el diagnoacutestico no lo hace un citogenetista sino un bioacutelogo moleshycular que analiza fragmentos especiacuteficos de ADN en lugar de enormes cromosomas El ADN se extrae de una muestra de tejido obtenida en el caso del feto por amniocenshytesis o en el caso de un nintildeo o de un adulshyto mediante una muestra de sangre o de ceacutelulas de la mucosa oral Hoy en diacutea la prueba consiste normalmente en amplifishycar con PCR la regioacuten criacutetica de la muestra de ADN ndashel gen sospechosondash que posteshyriormente se secuencia para determinar si tiene o no la mutacioacuten Los resultados de un individuo pueden informar de la situashycioacuten geneacutetica de sus familiares ldquoLo que yo puedo llegar a conocer sobre mis genes implica a mis parientes bioloacutegicos les preoshycupe a ellos saberlo o nordquo7

Para ilustrar la diferencia entre el diagshynoacutestico geneacutetico y cualquier diagnoacutestico de otro tipo podemos tomar como ejemplo la indicacioacuten para realizar una prueba para detectar la enfermedad de Huntington enfermedad neuroloacutegica fatal muy discapashycitante una vez comienzan a aparecer los siacutentomas a partir de la cuarta o quinta deacutecada de la vida Un varoacuten joven cuyo abuelo paterno haya muerto de esta enfershymedad puede solicitar que le hagan una prueba para detectar la enfermedad mienshytras que su padre pudo haber decidido no hacerse la prueba prefiriendo vivir con esa incertidumbre del 50 por ciento antes que conocer su situacioacuten con certeza Como el Huntington se manifiesta relativashymente tarde en la vida es posible que el padre sea portador de la mutacioacuten aunque todaviacutea los siacutentomas no hayan aparecido El joven sabe que su probabilidad de tener la mutacioacuten ndashy por lo tanto de desarrollar la enfermedad en el futurondash es a priori de una entre cuatro pero puede querer conoshycer con seguridad su situacioacuten geneacutetica



para esta enfermedad El problema que se plantea es el siguiente si eacutel realmente tiene la mutacioacuten inevitablemente tiene que haberla recibido de su padre lo que signishyfica que el padre tambieacuten desarrollaraacute la enfermedad La pregunta del hijo sobre su situacioacuten geneacutetica contraviene directamenshyte el deseo del padre de evitar conocerla Su deseo de saber entra en conflicto con el deseo de su padre que evita conocer lo que puede ser una sentencia de muerte devasshytadora8

A veces las implicaciones pueden no tener importancia para las generaciones actuales pero siacute para las futuras El siacutendroshyme del cromosoma X fraacutegil es una de las causas de deficiencia mental maacutes comuacutenb Ademaacutes de un cociente intelectual bajo los siacutentomas claacutesicos incluyen un fenotipo disshytintivo y un temperamento hiperactivo ocasionalmente irritable Se trata de una enfermedad ligada al sexo (el gen responshysable se encuentra en el cromosoma X) pero la padecen tanto las mujeres como los hombres Es evidente que una copia norshymal del gen no es suficiente para que el efecto del gen mutado sea inapreciable Con todo las mujeres tienden a padecer menos siacutentomas y la incidencia de la enfershymedad entre ellas es menor de 1 entre 5000 comparada con 1 entre 2500 en los varones El siacutendrome del cromosoma X fraacuteshygil estaacute causado por una mutacioacuten que conshysiste en la presencia de tripletes CGG en una determinada regioacuten del ADN que se repite una y otra vez Los individuos norshymales tienen unas treinta repeticiones mientras que los portadores del siacutendrome del cromosoma X fraacutegil tienen por lo menos cincuenta y a veces hasta noventa Por razones no suficientemente comprenshydidas el nuacutemero de repeticiones tiende a aumentar en cada generacioacuten y una vez que hay alrededor de doscientos treinta tripletes CGG el gen no puede producir ARN mensajero y por lo tanto deja de funshycionar La enfermedad toma su nombre de una debilidad estructural visible en el croshymosoma X mediante el cariotipo causada por todas esas repeticiones A la vez que el

nuacutemero de repeticiones va en aumento de una generacioacuten a la siguiente la gravedad de la enfermedad tambieacuten aumenta Los uacuteltimos descendientes de un pedigriacute con siacutendrome del cromosoma X fraacutegil tienen un nuacutemero mayor de repeticiones y la enfershymedad aparece en ellos en una forma maacutes grave que en aquellos de quienes la han heredado Los genetistas pueden entonces identificar a individuos que son portadores de una ldquopremutacioacutenrdquo lo que significariacutea tener pocas repeticiones para causar proshyblemas de momento pero siacute las suficientes como para desembocar en un siacutendrome del cromosoma X fraacutegil en generaciones posteshyriores teniendo en cuenta el aumento que se produciraacute en la generacioacuten siguiente No sabemos todaviacutea con exactitud la funcioacuten de la proteiacutena codificada por el gen afectashydo pero parece que se une a las moleacuteculas del ARN mensajero en las sinapsis o coneshyxiones entre las ceacutelulas nerviosas9

CRIBADO POBLACIONAL

Muchas mujeres especialmente aqueshyllas con hijos afectos de alguna enfermeshydad geneacutetica pueden hacerse la pregunta de por queacute cuando estaban embarazadas no hicieron las pruebas para detectar determinadas enfermedades geneacuteticas disshycapacitantes La respuesta a esta cuestioacuten es que en el momento actual vivimos los inicios de una revolucioacuten geneacutetica que ha transformado la tecnologiacutea meacutedica pero se mantiene una enorme distancia entre el progreso cientiacutefico y la atencioacuten a los pacientes En realidad lo cierto es que a muchas mujeres sencillamente no se les informa de sus opciones y que las pruebas de las que disponemos en la actualidad estaacuten notablemente infrautilizadas En el mejor de los casos las pruebas para detecshytar algunas enfermedades geneacuteticas conoshycidas se realizan normalmente soacutelo en aquellas familias que ya tienen un miembro afectado El razonamiento para establecer dicha limitacioacuten es que estos trastornos son raros y las pruebas muy costosas argumento de caraacutecter social que puede ser discutible en muchos casos En otras

b El siacutendrome de Down es maacutes frecuente pero como ocurre de forma espontaacutenea normalmente no es hereshyditario



ocasiones las dificultades teacutecnicas de la prueba tienen que ver con la variabilidad del defecto subyacente habieacutendose descrishyto para muchas enfermedades miles de mutaciones diferentes responsables lo cual tiene importantes repercusiones en el disentildeo de un programa de cribado de la poblacioacuten En estas situaciones ante un test negativo difiacutecilmente se podriacutea afirmar con total seguridad que una pareja no corre el riesgo de engendrar hijos con una enfermedad concreta

Otras reticencias hacia el examen geneshyralizado se basan en razones menos mateshyriales Hay quienes consideran la criba como la admisioacuten del fracaso como una solucioacuten erroacutenea Los grupos de apoyo trashytan de conseguir que las personas que padecen una enfermedad geneacutetica se sienshytan parte de la comunidad y sean valorashydas por la sociedad iquestCoacutemo se puede reconciliar ese objetivo con el examen generalizado que en definitiva lo que proshymueve es el aborto de los fetos afectados

A pesar de su indiscutible utilidad en el momento actual los exaacutemenes geneacuteticos suponen una fuente de poleacutemica de caraacutecshyter tanto individual como social Aunque idealmente podriacutea indicarse la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas indiscriminadas para tratar de detectar precozmente un gran nuacutemero de enfermedades de base geneacutetica tanto monogeacutenicas como poligeacutenicas realshymente en el momento actual carecemos de mecanismos adecuados para manejar los resultados de estas pruebas

El incesante incremento del esfuerzo por facilitar una atencioacuten sanitaria al alcanshyce de toda la poblacioacuten deberiacutea por siacute solo constituir un argumento soacutelido para que todas las madres tuviesen la oportunishydad de hacerse pruebas geneacuteticas prenatashyles siempre y cuando dispongan de la informacioacuten adecuada El destino de los embarazos con defectos geneacuteticos graves deberiacutean decidirlo las propias embarazashydas Idealmente una sociedad libre no deberiacutea exigir a una mujer que impida el desarrollo de un feto con una enfermedad geneacutetica ni tampoco obligarla a que lo lleve a teacutermino ni todas las mujeres son capaces de criar a un nintildeo discapacitado ni todas lo son de interrumpir un embarashyzo en funcioacuten de la previsible calidad de

vida del nintildeo Cualquiera que sea la decishysioacuten individual el hecho sigue siendo que la criba reduce la afliccioacuten constituyendo un bien social teoacuterico pero realmente no se dispone de recursos suficientes para manejar adecuadamente toda la informashycioacuten de posibilidades preventivas terapeacuteushyticas o reproductivas

A pesar del frustrante rechazo a aproshyvechar las ventajas de un examen geneacutetico a gran escala y la corta historia de esa praacutectica existen numerosos estudios piloshyto realizados en poblaciones definidas cuyo grado de repercusioacuten socioshysanitaria es variable asiacute como la poleacutemica que geneshyran En este sentido algunos programas de diagnoacutestico de determinadas enfermedashydes geneacuteticas en poblaciones de alto riesgo han sido considerados un eacutexito incluso en sociedades muy conservadoras La enfershymedad de TaySachs o idiocia amauroacutetica familiar es una dolencia terrible cien veces maacutes habitual entre los judiacuteos asqueshynaziacutees que en los grupos no judiacuteos que probablemente se deba a la presencia casual de una mutacioacuten desgraciada en las pequentildeas poblaciones fundadoras Los bebeacutes con TaySachs nacen con apariencia normal pero su desarrollo se va haciendo gradualmente maacutes lento y pronto empieshyzan a quedarse ciegos A los dos antildeos de edad sufren crisis neuroloacutegicas hipotoniacutea y un deterioro progresivo hasta que falleshycen a los cuatro antildeos ciegos y con una cliacuteshynica de paraacutelisis cerebral

A partir de 1985 antildeo en que se codificoacute el gen y se identificoacute la mutacioacuten causante de la enfermedad de TaySachs se dispuso de la capacidad para desarrollar un test prenatal infalible en una poblacioacuten bien definida unas condiciones hechas a medishyda para la ejecucioacuten con eacutexito de un proshygrama de deteccioacuten Pero el examen prenashytal ofrece un uacutenico remedio en caso de un diagnoacutestico positivo el aborto que por lo menos entre el segmento maacutes ortodoxo de los asquenaziacutees estaacute prohibido Afortunashydamente tambieacuten es posible examinar a los padres potenciales y de esta manera se pudo encontrar una solucioacuten moralmente aceptable consistente en un programa dirishygido a las parejas En 1985 se establecioacute un programa para realizar la prueba para detectar la enfermedad de TaySachs en la



comunidad judiacutea ortodoxa local animando a los joacutevenes a que la realicen durante la eacutepoca del instituto y de la universidad porshyque durante esos antildeos se pueden hacer la prueba gratuitamente Un aspecto poco comuacuten de este programa es su extrema confidencialidad ya que ni siquiera a los que se han hecho la prueba se les informa de si son portadores A cada uno se le asigshyna un coacutedigo y maacutes tarde cuando dos pershysonas piensan contraer matrimonio se cruzan los coacutedigos y uacutenicamente si los dos son portadores se revela la situacioacuten de ambos junto con la posibilidad de consejo Esta revelacioacuten basada soacutelo en la necesishydad intenta evitar la estigmatizacioacuten de los portadores a la vez que se procura combashytir la amenaza de la enfermedad de TayshySachs10

Gracias a este programa se ha reducido la incidencia de la enfermedad y deberiacutea ser considerado como un eacutexito incuestionable pero hay quienes dentro de la comunidad judiacutea le encuentran faltas al programa conshysideraacutendola intimidatoria e incluso ldquoeugeneacuteshysicardquo Sin embargo el programa disfruta de un gran apoyo por parte de la comunidad a la que sirve demostrando que un programa de diagnoacutestico puede ser a la vez efectivo y culturalmente sensible y que funciona incluso en una situacioacuten en la que en princishypio pareceriacutea que las tradiciones sociales y los preceptos religiosos podriacutean ir en conshytra de las pruebas geneacuteticas

DETECCIOacuteN NEONATAL RELACIOacuteN COSTE BENEFICIO

Las nuevas tecnologiacuteas obligan a planshytearse la posibilidad de ampliar los prograshymas de cribado neonatal en curso para trashytar de identificar situaciones cliacutenicas que pudieran modificarse mediante tratamienshytos especiacuteficos y desarrollar liacuteneas de investigacioacuten en la prevencioacuten de enfermeshydades geneacuteticas que se manifiestan cliacutenicashymente con retrasos de desarrollo formas de autismo epilepsia intratable muerte suacutebita o determinadas enfermedades psishyquiaacutetricas

La capacidad tecnoloacutegica para emprenshyder la deteccioacuten sistemaacutetica neonatal de maacutes enfermedades plantea una serie de interrogantes Un programa de este tipo

siempre genera alguacuten tipo de beneficio para los pacientes y las familias afectadas y contribuye decididamente a aumentar los conocimientos de la enfermedad y de su epidemiologiacutea Pero es necesario que la relacioacuten coste beneficio sanitario sea muy claramente positiva ya que desde un punto de vista pediaacutetrico y social siempre estaraacute latente la cuestioacuten de si los fondos destinados a enfermedades geneacuteticas relashytivamente raras no tendriacutean un mayor impacto sobre la salud si se dirigieran a problemas maacutes frecuentes Existe asimisshymo el problema de la deteccioacuten de portashydores de defectos geneacuteticos de enfermedashydes recesivas y que por tanto no van desashyrrollar ninguna enfermedad en los que la identificacioacuten del estado de portador va a generar una serie de problemas psicoloacutegishycos que tienen un costo social y sobre los que es obligado intervenir para evitar una iatrogenia debida al programa de detecshycioacuten masivo

Otros importantes factores a tener en cuenta son las direcciones y objetivos en materia de salud que plantee la sociedad y el impacto psicosocial ya que para algunas enfermedades han sido las propias asociashyciones de padres de nintildeos afectados las que han impulsado programas cuya indicashycioacuten objetiva es muy discutible En cualshyquier caso y una vez tomada la decisioacuten es necesario elaborar modelos que conshytemplen globalmente las diferentes formas de lucha contra enfermedades implicadas en funcioacuten de la estructura de salud en la cual se han de integrar

ESTRATEGIAS EN EL DIAGNOacuteSTICO MOLECULAR

El anaacutelisis de numerosas patologiacuteas geneacuteticas es hoy teacutecnicamente posible debieacutendose insistir en que el punto de parshytida de toda estrategia de diagnoacutestico molecular es el razonamiento cliacutenico Todo proceso de diagnoacutestico geneacutetico conlleva una precisa caracterizacioacuten cliacutenica del caso iacutendice o propoacutesitus que constituye la clave de los resultados que se pueden esperar de un diagnoacutestico molecular Exceptuando algunas cromosomopatiacuteas en la mayoriacutea de las enfermedades de base geneacutetica es poco probable que el diagnoacutesshy



tico molecular vaya a ser de utilidad si no se realiza previamente una adecuada orienshytacioacuten cliacutenica En muchas ocasiones el diagnoacutestico geneacutetico es un elemento maacutes de un diagnoacutestico diferencial en el que se pretende confirmar o contrastar frente a distintas opciones la causa de una detershyminada patologiacutea previamente caracterizashyda cliacutenicamente En este sentido es imprescindible la colaboracioacuten entre el personal cliacutenico y el genetista en la elaboshyracioacuten del historial meacutedico del paciente Para el diagnoacutestico frecuentemente neceshysitamos determinadas exploraciones comshyplementarias Eacutestas incluyen cariotipo en sangre y otros tejidos anaacutelisis bioquiacutemicos de sangre y orina cultivos celulares estushydios radioloacutegicos estudios moleculares etc

Son muchas las estrategias para el diagshynoacutestico geneacutetico y en ocasiones es posible obtener resultados similares con aproxishymaciones diferentes Dichas estrategias podriacutean ser clasificadas como directas o indirectas Las estrategias directas son aquellas en las que realizamos el diagnoacutestishyco identificando las diferentes mutaciones del gen en cuestioacuten Aunque a priori parece una estrategia sencilla no lo es tanto si tenemos en cuenta que el nuacutemero de enfershymedades producidas por maacutes de un tipo de mutacioacuten en un mismo o diferentes genes supera a aquellas que son consecuencia de una uacutenica mutacioacuten Las estrategias de diagnoacutestico indirecto no implican el conoshycimiento del gen responsable y se fundashymentan en el estudio de la herencia conshyjunta de marcadores anoacutenimos y el locus de la enfermedad estudiada Para este fin es necesario que el marcador utilizado preshysente un fuerte ligamento con el locus de intereacutes ademaacutes de otras caracteriacutesticas que lo haraacuten maacutes o menos adecuado para el diagnoacutestico Esta estrategia es uacutetil a la hora de identificar rasgos heredados en una familia con una enfermedad geneacutetica determinada11

En cuanto a las teacutecnicas a realizar si se sospecha que la enfermedad estaacute asociada a una alteracioacuten cromosoacutemica conocida deberemos iniciar la investigacioacuten con un estudio citogeneacutetico Un nuacutemero importanshyte de patologiacuteas geneacuteticas estaacuten causadas por alteraciones cromosoacutemicas sobre

todo aquellas que se manifiestan de forma sindroacutemica Si nuestra patologiacutea pertenece a este grupo la estrategia diagnoacutestica maacutes adecuada seraacute la caracterizacioacuten cromosoacuteshymica del propoacutesitus y de su familia Dicha caracterizacioacuten consistiraacute baacutesicamente en la elaboracioacuten del cariotipo para el estudio de posibles alteraciones estructurales o numeacutericas La realizacioacuten de un cariotipo de bandeo cromosoacutemico estaacutendar (300shy500 bandas) o de alta resolucioacuten (maacutes de 800 bandas) va a depender respectivamente de la sospecha de anomaliacuteas numeacutericas o estructurales y del tamantildeo esperado de la alteracioacuten Ante un nintildeo con defectos conshygeacutenitos hay que realizar siempre un carioshytipo con bandas de alta resolucioacuten

Otra teacutecnica de la que se dispone actualmente es la hibridacioacuten in situ (FISH) que combina el estudio citogeneacutetico con aplicaciones de la biologiacutea molecular Mediante esta teacutecnica una sonda marcada correspondiente a un fragmento de DNA especiacutefico se hiacutebrida con los cromosomas correspondientes en metafase profase o interfase Posteriormente se puede identifishycar la sonda mediante un microscopio para inmunofluorescencia Esta teacutecnica de citoshygeneacutetica molecular nos permite reconocer microdeleciones cromosoacutemicas que no se pueden detectar con las teacutecnicas de banshydeo de alta resolucioacuten1

Si nuestro caso no pertenece al grupo de enfermedades debidas a una alteracioacuten croshymosoacutemica se sospecha que presenta un patroacuten de herencia mendeliano y no se trata de una enfermedad en la que estaacute estandashyrizado el estudio molecular es necesario recurrir a las diferentes bases de datos geneacuteticas para conocer si se ha localizado el locus si se ha identificado el gen causante el nuacutemero de mutaciones y la prevalencia de cada una de ellas Las alteraciones cogshynitivas afectan al 5shy7 por ciento de la poblashycioacuten habieacutendose descrito muacuteltiples enfershymedades geneacuteticas capaces de alterar mecanismos implicados en memoria y aprendizaje condicionando defectos cognishytivos similares En las bases de datos de enfermedades debidas a defectos en un uacutenico gen son muacuteltiples las alteraciones de aprendizaje aisladas o asociadas a diferenshytes fenotipos cliacutenicos ndashen el antildeo 2008 en OMIM (Online Medelian Inherited in Men) se



registran maacutes de 1000 entradas diferentes que condicionan retraso mentalndash Ademaacutes de las alteraciones cognitivas relacionadas con alteraciones cromosoacutemicas metaboacutelishycas o asociadas a alguacuten tipo de neuropatiacutea existen otras presumiblemente ligadas a problemas del desarrollo y en muchas ocashysiones sin causa conocida12

Uacutenicamente podremos iniciar un estudio molecular dirigido cuando se sospeche una mutacioacuten determinada bien por su prevashylencia o bien por los datos de la semiologiacutea del paciente cuando existe una adecuada correlacioacuten genotiposhyfenotipo Cuando el nuacutemero de mutaciones descritas es muy abundante en ocasiones puede recurrirse al estudio indirecto de marcadores Si el locus implicado ha sido localizado pero el gen no ha sido caracterizado uacutenicamente podemos realizar esta estrategia de diagnoacutestico indishyrecto basada en la utilizacioacuten de marcadores polimoacuterficos proacuteximos al locus Esta inforshymacioacuten tiene una alta calidad informativa a pesar de que se trata de una estrategia proshybabiliacutestica En todo caso una vez realizado el estudio geneacutetico trataremos de identifishycar el patroacuten de segregacioacuten familiar que aportaraacute criterios de riesgo de ocurrencia o recurrencia en esa familia Si el patroacuten de herencia identificado es autosoacutemico recesishyvo la existencia de un hijo afectado nos indishyca que los padres son heterocigotos y por lo tanto la probabilidad de que cada nuevo descendiente esteacute afectado seraacute de un 25 Si el patroacuten de herencia es autosoacutemico domishynante la probabilidad de que un feto esteacute afectado seraacute de un 50 Finalmente si preshysenta una herencia ligada al cromosoma X y el padre esta afectado todas sus hijas seraacuten heterocigotas y todos sus hijos seraacuten norshymales si la madre es portadora sus hijas tendraacuten una probabilidad del 50 de ser normales o portadoras y sus hijos una proshybabilidad del 50 de ser normales o afectashydos

Estas estrategias podraacuten ser aplicadas en la deteccioacuten y caracterizacioacuten de una enfermedad hereditaria en distintas etapas del desarrollo o bien a distintos colectivos de enfermos definieacutendose los distintos tipos de diagnoacutestico geneacutetico Asiacute por ejemplo en funcioacuten de la etapa del desashyrrollo del individuo analizado tendremos un diagnoacutestico preimplantacional cuando

se analiza el genotipo en las primeras etashypas embrionarias con el objeto de detectar una determinada alteracioacuten geneacutetica realishyzaremos un diagnoacutestico prenatal cuando el genotipo es analizado durante las primeras semanas de desarrollo fetal un diagnoacutestishyco postnatal cuando el genotipo se detershymina despueacutes del nacimiento normalmenshyte durante los primeros diacuteas despueacutes del parto (neonatal) o en periacuteodos posteriores de la infancia o de adulto

PATOLOGIacuteA PRENATAL

Cada vez existe mayor intereacutes por los factores que pueden afectar al embrioacuten y al feto ya que los problemas del crecimiento y desarrollo del nuevo ser desde el momento de la concepcioacuten hasta el nacishymiento tienen una gran trascendencia en la vida futura del nintildeo y del adulto Aunque la medicina prenatal es un campo de invesshytigacioacuten que interesa a distintas aacutereas de la medicina (genetistas embrioacutelogos patoacuteloshygos obstetras etc) son los pediatras los maacutes interesados en el tema desde el punto de vista praacutectico pues deberaacuten cuidar y atender las anomaliacuteas que durante este periodo se presenten o al menos tratar de conocer los mecanismos que las producen para evitar el anormal desarrollo del embrioacuten y del feto

El teacutermino patologiacutea prenatal es extrashyordinariamente amplio ya que en eacutel queda englobada toda la patologiacutea que va desde el momento de la concepcioacuten hasta el nacishymiento Durante este periodo pueden actuar en sentido patoloacutegico tanto factores geneacuteticos como ambientales Esta patoloshygiacutea tiene una enorme importancia en pediashytriacutea ya que como hemos comentado son una causa importante de mortalidad infanshytil y a menudo producen discapacidad en el nintildeo que los padece

El conocimiento que se va teniendo sobre el origen y los mecanismos de proshyduccioacuten de las anomaliacuteas prenatales ha inducido a procurar un diagnoacutestico prenashytal en muchas de ellas con afanes prevenshytivos unas veces a traveacutes del aborto o con ideas de aplicacioacuten precoz de una terapeacuteushytica en otros Aunque se ha progresado bastante en este terreno debe tenerse preshysente que auacuten no es posible ni mucho



menos detectar la mayoriacutea de las anomaliacuteshyas conocidas

CITOGENEacuteTICA Y DIAGNOacuteSTICO PRENATAL

Los antildeos cincuenta fueron testigo del desarrollo de la citogeneacutetica el estudio de los cromosomas al microscopio Su uso diagnoacutestico pronto reveloacute que las anormashylidades en el nuacutemero de cromosomas ndashgeneralmente uno de maacutes o uno de menosndash causaban invariablemente una disshyfuncioacuten profunda Los problemas se derishyvan de un desequilibrio en el nuacutemero de genes una desviacioacuten de la norma que es tener dos ejemplares de cada cromosoma Estas enfermedades no se repiten en una misma familia como ocurre en las enfermeshydades por defectos en un uacutenico gen como la fenilcetonuria pero tambieacuten tienen mucho de geneacuteticas se producen de maneshyra espontaacutenea por accidentes en la divishysioacuten celular que da origen a los espermatoshyzoides y a los oacutevulos La maacutes conocida de estas enfermedades es el siacutendrome de Down enfermedad que en el lenguaje geneacuteshytico se conoce como trisomiacutea del cromososhyma 21 cuya incidencia aumenta con la edad de la madre A los veinte antildeos la proshybabilidad de engendrar un bebeacute con el siacutenshydrome de Down es 1 entre 1700 pero a los treinta y cinco salta a 1 entre 400 y a los cuarenta y cinco se dispara a 1 entre 30 Por esta razoacuten muchas embarazadas tardiacuteshyas optan por el diagnoacutestico prenatal del feto para determinar si tiene triplicado el cromosoma 21 La prueba se hizo por prishymera vez en el antildeo 1968 y hoy es un proceshydimiento diagnoacutestico de rutina para todas las embarazadas mayores de 35 antildeos Dado que el feto tiene que ser lo suficientemente grande como para que la extraccioacuten de la muestra de tejido sea segura esta prueba diagnoacutestica no debe realizarse en los prishymeros momentos del embarazo Normalshymente se lleva a cabo entre la semana quinshyce y la dieciocho mediante amniocentesis un procedimiento de extraccioacuten de liacutequido amnioacutetico que contiene de forma natural ceacutelulas del feto Existe una prueba alternashy

tiva pero menos fiable que se puede hacer desde la deacutecima semana de embarazo y que consiste en tomar ceacutelulas del corion la parte de la placenta que se situacutea junto a la pared del uacutetero Como los dos procedishymientos tienen un cierto riesgoc se suele aconsejar a las mujeres joacutevenes que no se sometan a estos procedimientos pues la probabilidad de que sus fetos tengan un defecto geneacutetico es mucho menor que la de que resulten dantildeados por el propio proshycedimiento Hace antildeos antes de procesarshylas para hacer el anaacutelisis cromosoacutemico las ceacutelulas fetales extraiacutedas teniacutean que ser culshytivadas en el laboratorio Hoy diacutea se puede hacer un diagnoacutestico maacutes raacutepido con la hibridacioacuten fluorescente in situ Este meacutetoshydo consiste en ligar una pequentildea moleacutecula fluorescente a un fragmento de ADN espeshyciacutefico del cromosoma 21 que posteriorshymente se introduce en la muestra donde se uniraacute al cromosoma 21 del feto Si apashyrecen dos manchas fluorescentes en el nuacutecleo de la ceacutelula el feto es normal si hay tres el feto tiene el siacutendrome de Down13

En nuestro entorno se detecta el 30 por ciento de los embarazos con siacutendrome de Down mediante la realizacioacuten rutinaria de la prueba a las mujeres embarazadas de maacutes edad ndashun cinco por ciento del totalndash Muchos estudios han demostrado que este meacutetodo es claramente eficaz en teacuterminos de detecciones por cada euro invertido pero el 70 por ciento de los casos de Down no se detectan El siacutendrome de Down es menos frecuente en los bebeacutes de las madres joacutevenes pero esas mujeres son las que tienen el mayor nuacutemero de embarazos y en ellas las pruebas diagnoacutesticas de rutishyna no compensan estadiacutesticamente el riesshygo concomitante que provocan por lo que se ha intentado encontrar indicadores alternativos que no sean invasivos y a este respecto se ha observado que existen susshytancias detectables en la sangre de la madre que pueden proporcionar informashycioacuten uacutetil Unos niveles bajos de alfashyfetoshyproteiacutena y elevados de gonadotropina corioacutenica presentan una correlacioacuten signishyficativa con el siacutendrome de Down aunque

c La amniocentesis es causa de aborto en un 1 por ciento de los casos y la toma de ceacutelulas del corion un 2 por ciento



de ninguacuten modo son indicadores definitishyvos de la trisomiacutea En la actualidad es praacutecshytica habitual ofrecer el test sanguiacuteneo a las embarazadas joacutevenes y si eacuteste sugiere la posibilidad de un Down se les aconseja que se sometan a una amniocentesis o a la toma de una muestra de ceacutelulas del corion para obtener un diagnoacutestico definitivo

En nuestro entorno las mujeres que conocen que tienen un feto con Down decishyden interrumpir el embarazo hasta en el 90 por ciento de los casos Lo habitual es que uacutenicamente las mujeres que estaacuten dispuesshytas a abortar se sometan al diagnoacutestico prenatal (no tiene sentido exponer al feto a los riesgos asociados con el procedimienshyto si la madre tiene intencioacuten de llevar su embarazo a teacutermino sea cual sea el resultashydo) por lo tanto es loacutegico que esta cifra sea elevada El resultado es que en los paiacuteshyses en los que se lleva a cabo un cribado prenatal de rutina la incidencia de nacidos con siacutendrome de Down desciende hasta en un 40 por ciento La determinacioacuten del impacto de esta prueba sobre la incidencia de esta alteracioacuten cromosoacutemica es difiacutecil de obtener debido a la tendencia a posposhyner la maternidad lo cual incrementa el nuacutemero de mujeres con riesgo de tener un embarazo con siacutendrome de Down Por eso en los paiacuteses maacutes desarrollados la eficacia de los programas de cribado se mide en relacioacuten con el nuacutemero esperado de bebeacutes con Down teniendo en cuenta la edad de las mujeres que tienen hijos en un antildeo determinado 14

Las trisomiacuteas pueden ocurrir tambieacuten en otros cromosomas pero provocan unas alteraciones tan graves que esos embarashyzos terminan en abortos espontaacuteneos en todos los casos excepto en las trisomiacuteas de los cromosomas 13 y 18 los nintildeos con trishysomiacutea del 13 rara vez viven maacutes de unas pocas semanas y los que presentan la trishysomiacutea del 18 generalmente mueren antes de cumplir un antildeo Las anormalidades croshymosoacutemicas incluidas las trisomiacuteas son seguramente muy comunes y mientras que algunas son letales ndashla estimacioacuten actual es de que hasta el 20 por ciento de las concepciones terminan en abortos espontaacuteneos y que en maacutes o menos la mitad de ellas existe alguacuten tipo de aberrashycioacuten cromosoacutemicandash otras tienen poco o

ninguacuten efecto Las alteraciones pueden ser menos draacutesticas que la peacuterdida o ganancia de un cromosoma completo y pueden implicar reordenamientos de segmentos dentro de un cromosoma o la transferencia de una parte de un cromosoma a otro Si ha habido una peacuterdida o ganancia neta de material geneacutetico entonces como en el caso de un cromosoma completo extra el desequilibrio resultante seraacute probablemenshyte dantildeino Por desgracia los anaacutelisis citoshyloacutegicos normales de los cromosomas fetashyles pueden detectar solamente grandes desequilibrios y sin embargo incluso los maacutes pequentildeos pueden tener efectos devasshytadores

DIAGNOacuteSTICO PREshyIMPLANTACIOacuteN El diagnoacutestico preimplantatorio permishy

te una intervencioacuten antes del reconocishymiento cliacutenico del embarazo y evitar por lo tanto la interrupcioacuten cliacutenica del mismo Esto lo convierte en una opcioacuten atractiva para las parejas que no pueden resolver su conflicto eacutetico con el aborto o que tienen un riesgo excepcionalmente alto para un trastorno geneacutetico Combinando dos tecshynologiacuteas vanguardistas ndashla fertilizacioacuten in vitro (FIV) y el diagnoacutestico del ADN basado en la PCRndash es posible analizar la situacioacuten geneacutetica de un embrioacuten antes de ser implantado en el uacutetero de una mujer y empezar su desarrollo Despueacutes de la fertishylizacioacuten in vitro los productos de la conshycepcioacuten se cultivan en el laboratorio hasta que cada oacutevulo fertilizado se ha dividido tres o cuatro veces produciendo un conshyjunto de ocho a dieciseacuteis ceacutelulas Se toman una o dos ceacutelulas de cada uno para extraer ADN y se utiliza la PCR para amplificar las secuencias relevantes todo ello con objeto de determinar en cada caso si hay o no alguna mutacioacuten La capacidad que tiene la PCR de amplificar cantidades miacutenimas del ADN que se intenta localizar es la que hace que sea posible este meacutetodo de diagnoacutestishyco precoz Los padres tienen entonces la libertad de implantar soacutelo los embriones que son negativos para la enfermedad geneacutetica

Las primeras pruebas diagnoacutesticas preimplantacionales se realizaron en 1989 para examinar el sexo del feto una inforshymacioacuten muy importante cuando el riesgo



es padecer una enfermedad ligada al sexo Una madre portadora puede seleccionar exclusivamente embriones femeninos parshytiendo de la base de que no padeceraacuten la enfermedad aunque puedan ser portadoshyras El diagnoacutestico preimplantacional puede ampliarse maacutes allaacute de la simple determinacioacuten del sexo con el objetivo de llegar a detectar mutaciones especiacuteficas

En nuestra cultura la biologiacutea reproshyductiva humana parece ser una fuente inashycabable de poleacutemica y es seguro que cualshyquier procedimiento que implique manipushylacioacuten de embriones humanos con cualshyquier propoacutesito se convertiraacute en foco de controversia El diagnoacutestico preimplantashycional no ha sido una excepcioacuten Dejando a un lado las consideraciones eacuteticas el proshycedimiento sigue teniendo hoy por hoy dos inconvenientes principales exige un alto grado de compromiso de la pareja a la que se le realiza y como todas las variantes de la fertilizacioacuten in vitro es muy caro El diagshynoacutestico preimplantacional tiene el potenshycial de convertirse en un arma importante en la batalla contra la enfermedad geneacutetica y la discapacidad en familias con historia previa de una enfermedad hereditaria determinada

iquestES POSIBLE UN TRATAMIENTO

Muchas de las enfermedades geneacuteticas aparecen con una desconsoladora frustrashycioacuten sabemos lo suficiente como para diagnosticarla quizaacute para eludirla pero no para tratarla Afortunadamente existen algunos casos en los que el conocimiento geneacutetico nos ha hecho avanzar en el camishyno aportando terapias que curan Pero por desgracia pocos remedios resultan sencillos y efectivos como el de la fenilceshytonuria enfermedad en la que los afectashydos pueden recobrar una vida normal con unas pocas restricciones en la dieta

Demasiado a menudo los trastornos geneacuteticos diezman las ceacutelulas de un tejido concreto los muacutesculos en la enfermedad de Duchenne las ceacutelulas nerviosas en el Huntington y el Alzheimer no existiendo una solucioacuten faacutecil para este tipo de deteshyrioro insidioso Existe una posibilidad real de que en un futuro seamos capaces de trashytar ese tipo de enfermedades usando ceacutelushy

las madre Muchas de las ceacutelulas del cuershypo soacutelo son capaces de reproducirse a siacute mismas ndashuna ceacutelula hepaacutetica por ejemplo soacutelo produce ceacutelulas hepaacuteticasndash pero las ceacutelulas madre pueden generar una varieshydad de tipos especializados de ceacutelulas En el caso maacutes sencillo un oacutevulo recieacuten fecunshydado ndashla ceacutelula madre con el maacuteximo potencialndash originaraacute en uacuteltimo extremo cada uno de los doscientos dieciseacuteis tipos de ceacutelulas humanas reconocidas La maneshyra maacutes natural de encontrar ceacutelulas madre es en los embriones tambieacuten se pueden encontrar en los adultos pero esas ceacutelulas suelen carecer de la habilidad embrionaria para diferenciarse en cualquier tipo de ceacutelula Comenzamos ahora a entender coacutemo inducir a las ceacutelulas madre para que produzcan un tipo de ceacutelula especiacutefico y alguacuten diacutea seraacute posible compensar con ceacutelushylas nuevas las peacuterdidas de ceacutelulas en el cerebro de las personas con Huntington o Alzheimer pero queda mucho camino por recorrer Pasaraacuten unos diez antildeos antes de que nos encontremos en situacioacuten de aplishycar adecuadamente el posible valor terashypeacuteutico de las ceacutelulas madre Actualmente la restrictiva legislacioacuten a nivel mundial estaacute obstaculizando los esfuerzos para desarrollar esta tecnologiacutea potencialmente valiosa debieacutendose reconocer por otra parte la necesidad de poner ciertos liacutemites a la manipulacioacuten geneacutetica

En el momento actual no es posible reemplazar en una enfermedad geneacutetica el total de las ceacutelulas alteradas mediante la terapia con ceacutelulas madre pero siacute que puede reemplazarse una proteiacutena ausente El tratamiento de muchas enfermedades no combate la raiacutez geneacutetica de la enfermeshydad pero minimiza el efecto de la mutashycioacuten aportando al paciente la proteiacutena vital que el gen alterado no puede aportar Evishydentemente es posible y eficaz enderezar la anomaliacutea geneacutetica a traveacutes de recurso bioquiacutemico pero incluso considerando la notable eficacia de los meacutetodos recombishynantes los tratamientos son caros y suposhynen una gran dependencia del sistema sanitario Por eso hace tiempo que los genetistas suentildean con una forma praacutectica de resolver el problema maacutes que de comshypensar sus efectos El tratamiento ideal de una enfermedad geneacutetica seriacutea hacer alguacuten



tipo de modificacioacuten geneacutetica que permishytiera corregir los genes que causan el proshyblema y que esa correccioacuten durara de por vida Hay dos procedimientos al menos en principio terapia geacutenica en ceacutelulas somaacutetishycas mediante la cual se modificariacutean los genes de las ceacutelulas del cuerpo del pacienshyte y terapia geacutenica en liacutenea germinal mediante la que se modificariacutean los genes de los espermatozoides o de los oacutevulos del paciente evitando la transmisioacuten de la mutacioacuten dantildeina a la generacioacuten siguiente

Este tipo de soluciones teoacutericas a los estragos causados por los defectos geneacutetishycos puede parecer obvio pero la idea de la terapia geacutenica no ha sido recibida con demasiado entusiasmo ni por los profesioshynales ni por la poblacioacuten La reaccioacuten no es del todo sorprendente una cultura preocushypada por la modificacioacuten de una planta de maiacutez es de esperar que esteacute en contra de personas transgeacutenicas ndasho de seres humashynos modificados geneacuteticamente si se preshyfierendash a pesar de los potenciales beneficios En la terapia geacutenica somaacutetica el efecto de ese dantildeo puede ser limitado pero en la terapia geacutenica germinal existe la posibilishydad de producir de forma accidental indishyviduos deficientes Incluso sus defensores no sugeririacutean que este tipo de procedishymiento se lleve a cabo hasta que nuestras teacutecnicas no sean lo suficientemente bueshynas como para confiar en que no se causashyraacute ninguacuten dantildeo inadvertidamente No obsshytante la controversia es por ahora purashymente acadeacutemica pues la terapia geacutenica germinal estaacute muy por encima de nuestras posibilidades teacutecnicas y hasta que no esteacute a nuestro alcance deberiacuteamos concentrarshynos en conseguir que la terapia geacutenica somaacutetica se convierta en una herramienta poderosa por siacute misma 15

EL DIAGNOacuteSTICO PRENATAL COMO CAMINO PARA NUEVAS OPCIONES TERAPEacuteUTICAS

Los procedimientos para detectar trasshytornos geneacuteticos en reproduccioacuten humana son cada vez maacutes variados y maacutes precoces y el feto es cada vez maacutes accesible no soacutelo para el diagnoacutestico precoz sino tambieacuten para el tratamiento De hecho puede acceshyderse al embrioacuten incluso antes de su

implantacioacuten (diagnoacutestico preshyimplantatoshyrio) e incluso es posible obtener informashycioacuten antes de su concepcioacuten (biopsia del primer cuerpo polar) y no soacutelo eso sino que se puede obtener material geneacutetico fetal sin procedimientos invasivos para el feto (ceacutelulas fetales en sangre materna mucus transcervical) Merece la pena por tanto repasar aunque sea brevemente estos avances y su posible repercusioacuten en relacioacuten a las enfermedades que causan grave discapacidad

La tecnologiacutea para el diagnoacutestico avanshyza maacutes velozmente que las posibilidades terapeacuteuticas pero esto no significa que la terapia in uacutetero no sea objetivo para la medicina La terapia geacutenica fetal ciertashymente estaacute en fase experimental en modeshylos animales pero desde el punto de vista teoacuterico tiene caracteriacutesticas interesantes posibilidad de dirigirla a ceacutelulas madre en expansioacuten y a oacuterganos o sistemas celulares que seraacuten inaccesibles maacutes adelante conshyferir una expresioacuten estable del gen y evitar la sensibilizacioacuten inmunitaria frente al proshyducto transgeacutenico La investigacioacuten en modelos animales daraacute lugar ademaacutes a nuevas aproximaciones al conocimiento de la biologiacutea del desarrollo

Auacuten asiacute el diagnoacutestico geneacutetico preshyimplantatorio elimina embriones puesto que los diagnosticados afectados no son implantados La uacutenica manera de evitarlo seriacutea establecer el diagnoacutestico en gametos (oocitos y espermatozoides) antes de la fertilizacioacuten es decir hacer un diagnoacutestico preconcepcional con lo cual se eliminan los gametos con el defecto geneacutetico

EXPECTATIVAS EN LA PREVENCIOacuteN Y TRATAMIENTO

Existen pocas medidas de prevencioacuten de las enfermedades geneacuteticas fuera del consejo geneacutetico para evitar embarazos de alto riesgo o la deteccioacuten antenatal de los individuos afectados Los controles de salud durante el embarazo y el acceso a las teacutecnicas de diagnoacutestico prenatal son las uacutenicas medidas eficaces El diagnoacutestico precoz del caso iacutendice ademaacutes de condushycir al inicio de programas de atencioacuten optishymizados y el acceso a posibles medidas terapeacuteuticas conlleva siempre la posibilishy



dad de establecer opciones preventivas para la familia en primer lugar mediante el consejo geneacutetico que suele hacerse extenshysivo previo consentimiento de los padres a otros miembros de la familia de manera que cada caso suele desencadenar lo que se denomina un cribado en cascada empeshyzando por la buacutesqueda de los pacientes todaviacutea asintomaacuteticos (si van a beneficiarshyse con ello de una mejora en su calidad de vida) y la de heterocigotos que es muy relevante especialmente en las enfermedashydes ligadas al cromosoma X El consejo geneacutetico contemplaraacute asimismo la informashycioacuten sobre las opciones reproductivas incluyendo las posibilidades de la teacutecnica de reproduccioacuten asistida a las que nos hemos referido

No cabe duda de que en el futuro el trashytamiento geneacutetico seraacute el tratamiento de eleccioacuten en un nuacutemero cada vez mayor de casos de problemas geneacuteticos pero por el momento las dificultades teacutecnicas derivashydas de la necesidad de encontrar mejores y maacutes seguros vectores han retrasado el ritmo de incorporacioacuten de estas opciones terapeacuteuticas maacutes de lo previsto La terapia geacutenica somaacutetica mediante administracioacuten del gen deficiente ya sea con teacutecnicas in vivo administrando el aacutecido nucleico terashypeacuteutico mediante un vector de empaquetashymiento o ex vivo administrando mediante ceacutelulas del propio paciente previamente extraiacutedas y manipuladas estaacute particularshymente indicado en los casos de deficiencia de un enzima cataliacutetico donde una pequeshyntildea recuperacioacuten de la actividad enzimaacutetica puede restaurar la normalidad terapeacuteutica La manipulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica y la inhibicioacuten de la siacutentesis del DNA anormal representan estrategias alternativas que seguramente mejoraraacuten el pronoacutestico de muchas enfermedades pero en la actualishydad no pueden ser tenidas en cuenta como tratamiento de los pacientes con enfermeshydades geneacuteticas complejas

Ambos la prevencioacuten y el tratamiento eficaz forman parte de los principales objetivos meacutedicos de cualquier enfermeshydad y por tanto afectan a las enfermedashydes de base geneacutetica teniendo en cuenta las limitaciones que la terapia geacutenica tiene hasta la fecha Sentildealamos de nuevo la neceshysidad de profundizar en los mecanismos

uacuteltimos que condicionan la discapacidad intelectual de personas con enfermedades geneacuteticas complejas en las que estaacuten afecshytados de forma simultaacutenea y permanente diferentes genes o regiones geneacuteticas regushyladoras del desarrollo o de las respuestas del individuo ante situaciones ambientales determinadas y sobre las que podiacutean implementarse medidas maacutes realistas que las basadas en el intercambio de genes Resulta asimismo necesario que los meacutedishycos responsables de los pacientes con enfermedades de base geneacutetica posean los conocimientos y habilidades suficientes para poder establecer las medidas terashypeacuteuticas generales que permitan la supershyvivencia de los pacientes sospechosos de padecer una enfermedad mejorable desde el punto de vista meacutedico como son los errores congeacutenitos del metabolismo orgashynizar el tratamiento sindroacutemico maacutes adeshycuado en funcioacuten del perfil cliacutenico y bioshyquiacutemico del nintildeo conocer las posibilidashydes terapeacuteuticas de los enfermos de cuyo cuidado general es responsable y ser capaz de prevenir y detectar en su caso las situaciones de riesgo para cada enfermeshydad Todo ello con el objetivo de lograr que el enfermo puede llevar una vida lo maacutes normal posible debidamente integrashydo en su medio familiar escolar o laboral

DISECCIOacuteN DE LOS SIacuteNDROMES GENEacuteTICOS

Muchas de las enfermedades a las que nos hemos referido son ldquosimplesrdquo desde el punto de vista geneacutetico estaacuten causadas por una mutacioacuten en un uacutenico gen y el entorno no influye en si padeceraacute o no la enfermedad La situacioacuten es mucho maacutes complicada en el caso de la mayoriacutea de las enfermedades ligadas al desarrollo condishycionantes de discapacidad intelectual las cuales pueden ser desencadenadas por una combinacioacuten de factores hereditarios y ambientales fundamentalmente factores prenatales Pero incluso en las enfermedashydes complejas hay unos cuantos genes especiacuteficos como los factores de regulashycioacuten transcripcional que con independenshycia del ambiente tienen un efecto decisivo y sobre las que es necesario investigar



Analizaremos a continuacioacuten alguno de los aspectos que consideramos relevante desde el punto de vista que hemos denoshyminado de ldquodiseccioacuten de la lesioacuten geneacutetishycardquo La peacuterdida de una regioacuten cromosoacutemica condiciona que un individuo tenga una uacutenica copia de una porcioacuten del genoma con la consiguiente hemicigosidad o haploinsuficiencia para uno o varios locus geneacuteticos Las consecuencias cliacutenicas dependen del tamantildeo de la zona perdida y del nuacutemero y funcioacuten de los genes contenishydos en ella Las peacuterdidas de informacioacuten geneacutetica pueden ser nuevas (de novo) o pueden ser hereditarias como consecuenshycia de una mala segregacioacuten de una trasloshycacioacuten balanceada en sus progenitores Ademaacutes de las peacuterdidas de material geneacutetishyco (deleciones) que son faacutecilmente detecshytables mediante estudios citogeneacuteticos las nuevas teacutecnicas de cariotipado de alta resolucioacuten y teacutecnicas de citogeneacutetica pershymiten identificar miacutenimas peacuterdidas de material en un porcentaje significativo de pacientes con siacutendromes uacutenicamente recoshynocibles desde el punto de vista cliacutenico hasta hace pocos antildeos al presentar peacuterdishydas submicroscoacutepicas de material geneacutetishyco Asimismo en muchas enfermedades metaboacutelicas el desarrollo de las teacutecnicas de anaacutelisis geneacutetico ha permitido mejorar el diagnoacutestico especialmente el diagnoacutestishyco prenatal y de portadores al poder determinar con rapidez precisioacuten y fiabilishydad si un individuo porta un alelo mutante El anaacutelisis geneacutetico tambieacuten puede aplicarshyse en la prediccioacuten de la evolucioacuten cliacutenica y en la orientacioacuten del tratamiento ya que en algunos casos se ha podido relacionar la mutacioacuten con el grado de severidad de la enfermedad

La peacuterdida de la regioacuten cromosoacutemica o defecto cromosoacutemico asociado con cada siacutendrome aunque sea submicroscoacutepica contiene muacuteltiples genes y es esperable que las manifestaciones cliacutenicas que claacutesishycamente definen el siacutendrome sean el resulshytado de la peacuterdida de los diferentes genes situados en la misma regioacuten cromosoacutemica Cliacutenicamente estas enfermedades se caracterizan por anomaliacuteas de muacuteltiples sistemas y cada uno de ellos se ha podido asociar a defectos citogeneacuteticos o molecushylares en un elevado porcentaje de pacienshy

tes No es probable que todos y cada uno de los genes afectados por el defecto geneacuteshytico juegue un papel importante en las manifestaciones mayores de cada fenotipo cliacutenico o siacutendrome por tanto seriacutea maacutes apropiado definir cada uno de estos siacutenshydromes como una condicioacuten en la cual numerosos genes contiguos pueden tener un efecto dependiente de dosis entre los que un miacutenimo nuacutemero contribuye a las caracteriacutesticas propias del fenotipo Algushyna de estas enfermedades pueden finalshymente ser definidas por un defecto en uacutenico gen cuando se analicen todos los genes en la regioacuten afectada abriendo nueshyvas perspectivas terapeacuteuticas11

Hay estudio del perfil metaboacutelico

Para iniciar la investigacioacuten diagnoacutestishyca el nivel geneacutetico es uacutetil como punto de partida para enfermedades con caracteriacutesshyticas cliacutenicas muy bien definidas y lo basshytante especiacuteficas como para obtener el diagnoacutestico Debemos sin embargo tratar de avanzar y aproximarnos al diagnoacutestico metaboacutelico o de la funcioacuten de los deacuteficits geneacuteticos El diagnoacutestico molecular de las enfermedades hereditarias puede ser aborshydado desde un nivel geneacutetico analizando el producto geacutenico o proteiacutena alterados pero tambieacuten desde las viacuteas metaboacutelicas afectadas a traveacutes de la determinacioacuten de metabolitos relevantes Una vez considerashydo que la terapia geacutenica a diacutea de hoy no es una opcioacuten terapeacuteutica al alcance de los pacientes que sufren una enfermedad de base geneacutetica debemos establecer estrateshygias de investigacioacuten en busca de nuevas opciones terapeacuteuticas Cuando carecemos de recursos de tratamiento especiacuteficos o el cuadro cliacutenico que motiva una investigashycioacuten molecular es poco especiacutefico convieshyne alejarse del gen siendo a menudo la mejor aproximacioacuten a nivel metaboacutelica con el fin de obtener informacioacuten acerca del funcionamiento de muchos genes a la vez La identificacioacuten de un perfil metaboacutelico en un paciente concreto y en una situacioacuten determinada permitiraacute ademaacutes reconocer los cambios bioloacutegicos que aparecen tras los tratamientos establecidos tanto farmashycoloacutegicos como psicoeducativos Es de suponer que un cambio conductual como resultado de un programa de intervencioacuten



se acompantildee de cambios bioloacutegicos que pudieran objetivarse de alguacuten modo mediante la monitorizacioacuten de perfiles metaboacutelicos determinados La importancia de la deteccioacuten precoz de muchos de estos deacuteficit radica en que el diagnoacutestico y tratashymiento adecuado en periodos criacuteticos del desarrollo modifica la historia natural de las mismas evitando afectacioacuten severa de los individuos que las padecen 16

GENEacuteTICA DEL COMPORTAMIENTO Algunos de los descubrimientos maacutes

importantes y recientes sobre comportashymiento estaacuten relacionados con la geneacutetica Asiacute por ejemplo el autismo es un trastorshyno raro pero grave en la infancia Los nintildeos autistas se retraen socialmente no tienen contacto fiacutesico o visual con un marcado deacuteficit de comunicacioacuten y un comportashymiento estereotipado Hasta la deacutecada de los ochenta se pensaba que el autismo teniacutea una causa ambiental o infecciosa un rechazo de los padres o una lesioacuten cereshybral Estudios geneacuteticos realizados compashyrando el riesgo de gemelos ideacutenticos (monocigoacuteticos) los cuales son geneacuteticashymente iguales (como clones) y gemelos dicigoacuteticos mellizos que soacutelo tienen la mitad de su dotacioacuten geneacutetica en comuacuten han sentildealado una notable influencia geneacuteshytica Si un miembro de la pareja de gemelos monocigoacuteticos (MZ) es autista el riesgo de que el otro gemelo sea autista es del 60 En el caso de los mellizos o gemelos dicishygoacuteticos (DZ) el riesgo es del 10 Se ha emprendido una serie de estudios de geneacuteshytica molecular con el fin de identificar genes individuales que contribuyan a la susceptibilidad geneacutetica de padecer autisshymo

La investigacioacuten geneacutetica del comportashymiento no soacutelo demuestra la importancia de la geneacutetica en este campo sino que va mas allaacute y nos permite plantear cuestiones acerca de coacutemo los genes influyen en el comportamiento En este sentido iquestvariacutea la influencia geneacutetica durante el desarrollo consideremos la habilidad cognitiva por ejemplo Se podriacutea pensar que las diferenshycias ambientales iriacutean aumentando a lo largo de nuestra vida mientras que las difeshyrencias geneacuteticas podriacutean ser menos importantes No obstante la investigacioacuten

geneacutetica demuestra justo lo contrario la influencia geneacutetica en la habilidad cognitishyva crece a lo largo de la vida de un indivishyduo alcanzando niveles en las uacuteltimas etashypas de la vida tan importantes como la influencia que tienen los factores geneacuteticos en la estatura Este descubrimiento constishytuye un ejemplo del anaacutelisis geneacutetico del desarrollo

El eacutexito escolar y los resultados de las pruebas que se realizan en la escuela estaacuten influidos casi en igual manera por la geneacuteshytica como lo estaacuten los resultados de los tests de capacidades cognitivas tales como los tests de inteligencia (CI) Auacuten maacutes inteshyresante el considerable solapamiento que se produce entre dicho eacutexito escolar y la capacidad de realizar bien los exaacutemenes es casi todo de origen geneacutetico y eacuteste seriacutea un ejemplo de lo que se denomina anaacutelisis geneacutetico multivariante

La investigacioacuten geneacutetica tambieacuten estaacute cambiando el modo de pensar acerca del ambiente Por ejemplo se suele pensar que el crecer en el seno de una misma famishylia hace que los hermanos y hermanas sean psicoloacutegicamente parecidos Sin embargo en la mayoriacutea de los aspectos y trastornos del comportamiento es la geneacutetica la que explica la similitud entre hermanos Aun cuando el entorno es importante las influencias ambientales hacen que los hershymanos que crecen dentro de la misma famishylia sean diferentes y no iguales Este tipo de investigaciones ha desencadenado una explosioacuten de estudios del ambiente que buscan las razones ambientales por las cuales los hermanos de una misma familia son tan diferentes

AVANCES MOLECULARES Y FARMACOGENEacuteTICA

El desarrollo espectacular de la Bioloshygiacutea Molecular durante los uacuteltimos antildeos ha conducido no soacutelo al conocimiento a escashyla molecular del funcionamiento normal de los procesos que mantienen la vida sino tambieacuten al entendimiento del origen de ciertas enfermedades cuya etiologiacutea no seriacutea posible conocer de otro modo Es cierto que la Bioquiacutemica mediante el estushydio del metabolismo y de las enzimas que lo regulan ha abierto el camino acuntildeando



incluso teacuterminos tales como ldquoenzimopatiacuteshyasrdquo o ldquoerrores del metabolismordquo sobre los que hoy se sostiene la Patologiacutea Molecular Sin embargo han sido las teacutecnicas de bioshylogiacutea molecular las que han dado el impulshyso definitivo para el desarrollo de la Patoshylogiacutea Molecular que ha permitido acercarshyse directamente al genoma para buscar con detalle el origen molecular de las enfermedades Asiacute las teacutecnicas de biologiacutea molecular permitieron primero localizar las enfermedades en sus respectivos croshymosomas y maacutes tarde la descripcioacuten forshymal de las mutaciones implicadas

La identificacioacuten de la etiologiacutea molecushylar de las enfermedades estaacute lejos de tener un intereacutes puramente acadeacutemico El conoshycimiento de las mutaciones individuales ha dado paso a nuevas a disciplinas como la ldquofarmacogeneacuteticardquo que intenta disentildear faacutershymacos especiacuteficos a la idiosincrasia geneacutetishyca de cada enfermo Este disentildeo ldquoa medishydardquo de los faacutermacos requiere un conocishymiento profundo de los genes implicados en la enfermedad asiacute como de sus posibles polimorfismos o variantes geneacuteticas que condicionan un fenotipo individual para cada enfermedad Por consiguiente es necesario desarrollar al maacuteximo la Patoloshygiacutea Molecular con objeto de llevar a cabo no soacutelo el diagnoacutestico preciso de la enfershymedad sino tambieacuten el disentildeo de la estrashytegia de su posible curacioacuten basada en el conocimiento iacutentimo de los genes implicashydos ya sean genes afectados o ldquosanosrdquo En el futuro pues la Patologiacutea Molecular no se limitaraacute al mero estudio del gen o los genes responsables de la enfermedad sino que necesitaraacute la localizacioacuten de los polishymorfismos de otros genes de cuya interacshycioacuten con el gen o genes afectados depende el grado de morbilidad de la enfermedad17

PERSPECTIVAS FUTURAS EN EL ANAacuteLISIS MOLECULAR

Es virtualmente imposible el conocishymiento de todos los siacutendromes y enfermeshydades geneacuteticas pero como hemos sentildealashydo es necesario aproximarse a los posishybles defectos geneacuteticos que condicionan una enfermedad para disentildear estrategias preventivas y terapeacuteuticas En este sentishydo el manejo de diversos cataacutelogos y

bases de datos facilita la buacutesqueda de genes responsables de enfermedades y pueden ser la clave para definir diversas entidades patoloacutegicas

En la actualidad aunque disponemos de importantes fuentes bibliograacuteficas para la buacutesqueda de genes responsables de enfermedades y se conoce la metodologiacutea adecuada para identificar en muchos casos dichos genes en la praacutectica resulta comshyplejo y muy costoso obtener el diagnoacutestico molecular de la mayoriacutea de las enfermedashydes geneacuteticas Habitualmente deberemos recurrir a laboratorios de referencia para este fin y puede ser muy difiacutecil obtener un diagnoacutestico molecular en aquellas enfershymedades en las que el procedimiento no esteacute estandarizado No obstante en el momento actual asistimos al desarrollo tecnoloacutegico de las denominadas micromashytrices de ADN que significaraacuten en un proacuteshyximo futuro una excelente herramienta para obtener diagnoacutesticos maacutes raacutepidos y exactos de muchas enfermedades asiacute como para facilitar la individualizacioacuten de los tratamientos cliacutenicos Las micromatrishyces o microchips de investigacioacuten genotiacutepishyca capaces de identificar simultaacuteneamente miles de rasgos moleculares pueden tener aplicaciones muy diversas que van desde la comparacioacuten de genes de organismos diferentes (por ejemplo en la buacutesqueda de claves sobre la historia de la evolucioacuten de los organismos o la comparacioacuten de genes en modelos animales de disfuncioacuten cognitishyva) hasta la comparacioacuten de los genes de candidatos a participar en los procesos cognitivos de individuos ldquonormalesrdquo y ldquodeficientesrdquo en busca de sutiles diferenshycias de composicioacuten o nuacutemero de genes e incluso permitir identificar defectos cognishytivos a nivel molecular

Como comentario final podemos antildeashydir que aunque para la mayoriacutea de los ciushydadanos en general y los meacutedicos en parshyticular ni la geneacutetica molecular ni la bioloshygiacutea molecular o celular han intervenido ni intervienen en la praacutectica cliacutenica del diacutea a diacutea a medida que mejore nuestra comshyprensioacuten de las ceacutelulas y del organismo entero gracias a los avances en el conocishymiento y el desarrollo tecnoloacutegico los meacutedicos podraacuten diagnosticar con mayor precisioacuten indicar terapias maacutes depuradas



(incluidas probablemente las geneacuteticas) y ajustar sus tratamientos a las caracteriacutestishycas constitucionales y al estado fisioloacutegico real de cada paciente Esta explosioacuten de conocimiento e informacioacuten ha sido desenshycadenada por una serie de avances tecnoshyloacutegicos y avivada por el progreso del Proshyyecto Genoma Humano La conjuncioacuten del arte de la medicina y de la precisioacuten de la ciencia ha modelado una nueva disciplina ndashmedicina molecularndash que vislumbra el control de muchos aspectos de las enfershymedades de base geneacutetica siendo la Bioloshygiacutea Molecular el paradigma de la praacutectica y de la ensentildeanza meacutedicas Seriacutea una magniacuteshyfica herencia para la medicina del futuro que hacia el antildeo 2020 las instituciones sanitarias dispusieran de muacuteltiples modeshylos del estado molecular de sus pacientes y simulaciones virtuales que podriacutean actualishyzarse constantemente que aporten nuevos niveles de comprensioacuten en el campo de la biologiacutea molecular y celular y de este modo poder prevenir aquellas enfermedashydes discapacitantes de base geneacutetica mediante la anticipacioacuten en el caso de padres portadores de mutaciones determishynadas identificacioacuten temprana de los indishyviduos con riesgo o mediante el disentildeo de estrategias terapeacuteuticas especiacuteficas aplicashydas de manera precoz La medicina moleshycular introduciraacute en el contrato cliacutenico una forma sin precedentes de pronoacutestico juishycio que jugaraacute un papel protagonista en numerosas situaciones como es la identifishycacioacuten posible de alteraciones geneacuteticas en las primeras etapas del desarrollo embrionario y que se vislumbra en pocos antildeos como un estudio de rutina

Nos enfrentaremos a la difiacutecil definicioacuten del estado creado por la presencia de tales genes ldquodefectuososrdquo que identifica un estashydo que podriacuteamos denominar de susceptishybilidad predisposicioacuten propensioacuten proclishyvidad riesgo potencial o probabilidad Indeshypendientemente del teacutermino elegido para designar una situacioacuten concreta en cada individuo la informacioacuten geneacutetica implica la toma de decisiones que pueden afectar la viabilidad de un embrioacuten con un gen deleteacuteshyreo para su futuro como adulto o coacutemo manejar la informacioacuten que afecta a un paciente o a sus familiares respecto al riesshygo de sufrir una enfermedad discapacitante

ndashmaacutes o menos grave en un momento u otro de su vidandash con alguna probabilidad en algunos casos y en otros casos con certeza

CONSEJO GENEacuteTICO

La meta final de la deteccioacuten de un siacutenshydrome hereditario y de la determinacioacuten de un test geneacutetico es la realizacioacuten de un adecuado consejo geneacutetico en el caso que esto sea posible Pero iquestqueacute es realmente el consejo geneacutetico Una definicioacuten posible seriacutea la de ldquoproceso por el cual se informa a los pacientes y familiares del mismo de la posibilidad de padecer una enfermedad hereditaria de la posibilidad de transmitirshylo a las siguientes generaciones de las medidas preventivas y terapeacuteuticas que se pueden realizar asiacute como de la posibilidad de realizar un test geneacuteticordquo Efectivamenshyte el consejo geneacutetico no engloba obligashytoriamente la realizacioacuten de un test geneacutetishyco (de hecho en muy pocos casos podreshymos realizarlo y en menos casos todaviacutea la informacioacuten seraacute lo suficientemente clara como para que podamos tomar algushyna decisioacuten en funcioacuten del resultado)

La funcioacuten de la consulta de consejo geneacutetico18 es la valoracioacuten del riesgo que existe en una determinada familia con crishyterios de padecer una enfermedad heredishytaria de que cada individuo de la misma pueda padecer un determinado tipo de enfermedad Los avances moleculares de los uacuteltimos antildeos nos van a permitir realizar estudios de mutaciones en alguno de estos siacutendromes pero en otros casos no en esta segunda situacioacuten podremos hacer una valoracioacuten aproximada del riesgo en funshycioacuten de la historia familiar y los factores exoacutegenos a los que cada individuo de esta familia se ve sometido

Cuando ya se ha valorado este riesgo y se comprueba que estaacute por encima del asushymido por la poblacioacuten general se le deben comentar a cada sujeto los beneficios y perjuicios de conocer esta informacioacuten tanto desde el punto de vista meacutedico como psicoloacutegico y social asiacute como las posibilishydades de manejo de esta situacioacuten hacienshydo hincapieacute en las limitaciones de las misshymas En el caso de que exista un test geneacuteshytico adecuado a ese caso en concreto deberemos explicar a la persona que conshy



sulta las posibilidades que existen de que el resultado sea positivo negativo o no informativo asiacute como las implicaciones que tendriacutea cada una de ellas

Si tras esta informacioacuten el sujeto sigue interesado en recibir consejo geneacutetico proshycederemos a realizar un test que suele conshysistir en una extraccioacuten de sangre de donde extraeremos el ADN linfocitario para el estudio de mutaciones en el gen o genes probablemente afectos Previo a esta extraccioacuten el paciente ha debido firmar un consentimiento informado donde se recoshygen varios puntos que van desde la inforshymacioacuten especiacutefica sobre el test que se va a realizar las implicaciones del tipo de resulshytado que se obtenga las posibilidades de que el test sea negativo positivo o no inforshymativo las opciones de valorar el riesgo sin necesidad de acudir a este tipo de pruebas la posibilidad de transmisioacuten a la descenshydencia la fiabilidad teacutecnica de la prueba los riesgos de distreacutes emocional el riesgo de implicaciones laborales o de seguros asiacute como de las limitaciones que presenta el manejo meacutedico de las mismas Tras la firma de dicho consentimiento se realiza la extraccioacuten sanguiacutenea y tras un tiempo de espera hasta obtener el resultado (en algushynos casos pueden ser varios meses) debeshyremos proceder a la comunicacioacuten del mismo a las personas implicadas

La comunicacioacuten de los resultados debe ser un proceso al cual las personas que se sometieron al test acudan voluntariamente se les explica a los sujetos que si realizan el estudio son ellos los que nos tienen que llashymar para saber si el resultado ya estaacute disshyponible y concertar una nueva cita para comentar el mismo esto es asiacute porque en algunos casos concretos personas que se habiacutean realizado la prueba convencidas de lo que haciacutean valoran la situacioacuten de otra manera con el paso de esos meses y decishyden que no desean saberlo Esta situacioacuten es totalmente aceptable ya que ante todo debe primar el principio de autonomiacutea de cada persona a conocer o no el resultado sobre su informacioacuten geneacutetica y sobre todo porque la utilidad de estos tests en algunos casos no estaacute demostrada asiacute como que las medidas que podamos tomar tampoco tienen una eficacia demostrada

En cuanto a la forma de comunicar a las personas que se han realizado los estudios lo deseable es realizarlo con una entrevista personalizada que bien se puede producir con cada miembro de la familia por sepashyrado o con todos en conjunto Cada una de las situaciones tiene sus pros y sus conshytras la informacioacuten por separado conlleva una discrecioacuten maacutexima sobre el resultado de una persona en concreto y favorece el que el sujeto nos manifieste todas sus preshyocupaciones o dudas En cambio cuando informamos a toda la familia en grupo proshybablemente esta facilidad para preguntar se pierde pero ganamos el que todas las personas reciben la misma informacioacuten y en el mismo momento evitando errores de interpretacioacuten que puedan conllevar malentendidos en el seno familiar

Un punto de maacutexima importancia a lo largo de todo el proceso del consejo geneacutetishyco es la confidencialidad a la hora de recoshyger los datos en la historia cliacutenica en el lugar donde se guarda esta informacioacuten en el manejo por parte del personal que trabashyja con esta informacioacuten en la comunicacioacuten de resultados y en las personas que tienen acceso a los mismos Este intereacutes en guarshydar la confidencialidad de toda la informashycioacuten geneacutetica que manejamos implica que a cada persona se le haga conocedor del resultado de su estudio y nada maacutes que de su estudio aunque esto pueda implicar el manejo de otras personas

Las repercusiones psicoloacutegicas que el acto del consejo geneacutetico puede tener es un punto fundamental en este tipo de conshysultas y en algunos casos va a requerir la intervencioacuten de psicoacutelogos especializados en este campo En este aspecto la valorashycioacuten psicoloacutegica no se debe ofrecer soacutelo a las personas a las que no conseguimos controlar su distreacutes ante la situacioacuten sino que lo recomendable seriacutea que toda persoshyna que se valora en una Unidad de Consejo Geneacutetico tenga una valoracioacuten por parte de un profesional en este campo a lo largo de todo el proceso del consejo geneacutetico asiacute como en el seguimiento a largo plazo1920

Un punto de intereacutes es el del consejo geneacutetico en siacutendromes oncoloacutegicos que afectan a nintildeos (retinoblastoma poliposis coloacutenicas etc) Salvo en estos siacutendromes en los que el conocimiento de la situacioacuten



Tabla 1 Entradas en la base OMIM con fecha junio de 2008

Ligados al Ligados al Autosoacutemicos cromosoma Y Mitocondriales Total cromosoma X

Gen con secuencia 11706 539 48 37 12330 conocida

+ Gen con secuencia y 357 30 0 0 387 fenotipo conocidos

Descripcioacuten fenotiacutepica 2109 197 2 26 2332 base molecular conocida

Locus o fenotipo mendeliano base 1479 137 5 0 1621 molecular desconocida

Otros fenotipos con sospecha de base 1942 140 2 0 2084 mendeliana

Total 17593 1043 57 63 18756

de portador va a conllevar unas medidas preventivas que en algunos casos pueden salvar la vida de ese nintildeo no se debe realishyzar ninguacuten test geneacutetico a los menores de edad El hecho de que no se conoce muy bien hasta que punto las medidas que podamos tomar son eficaces asiacute como que en la mayoriacutea de los casos no se va a planshytear el inicio de medidas preventivas hasta los 20shy25 antildeos asiacute como el trastorno psicoshyloacutegico que puede conllevar este tipo de pruebas apoya el no realizar estos tests hasta que la persona no sea mayor de edad

El final de todo consejo geneacutetico entre otras cosas es el poder ofertar a los sujeshytos en estudio una serie de medidas preshyventivas que permitan reducir el riesgo de aparicioacuten de una enfermedad geneacutetica canshycerosa o en el peor de los casos su detecshycioacuten precoz

BASES DE DATOS GENEacuteTICAS

La base de datos Mendelian Inheriance in Man (MIM y su versioacuten electroacutenica Onlishyne Mendelian Inheriance in Man OMIM) es un registro de conocimiento sobre genes humanos y trastornos geneacuteticos MIMOMIM nacioacute hace 41 antildeos como un cataacutelogo de fenotipos cliacutenicos mendelianos (1486 entradas en su primera edicioacuten) que ha evolucionado hacia un cataacutelogo de genes mutantes humanos y enfermedades geneacuteticas Constituye un punto de coneshyxioacuten entre la unidad de expresioacuten cliacutenica y

la unidad geneacutetica Esta conexioacuten es partishycularmente importante para la geneacutetica meacutedica porque la definicioacuten de la lesioacuten molecular o mutacioacuten permite un diagnoacutesshytico especiacutefico del fenotipo Este cataacutelogo ha ido en progresioacuten y con fecha de junio de 2008 incluye 18756 entradas de las cuashyles 2332 se corresponden con fenotipos bien descritos y bases moleculares conocishydas (Tabla 1) Estos fenotipos se asocian en su gran mayoriacutea a enfermedades raras Podemos decir que a lo largo de los uacuteltishymos 40 o 50 antildeos se ha ido definiendo la biologiacutea de la enfermedad y de los modos de enfermar sin precedente en la historia de la medicina y de la humanidad12

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DIRECCIONES ELECTROacuteNICAS 1 GeneReviews httpwwwgeneclinics

org recurso de informacioacuten puacuteblica sobre geneacutetica meacutedica (fenotipo clasifishycacioacuten y genes de enfermedades geneacutetishycas)

2 Human Genome Variation Society httpwwwhgvsorgmutnomen portal sobre la nomenclatura de las variacioshynes de la secuencia del genoma

3 Nacional Center for Biotechnology Inforshymation httpwwwncbinlmnihgov portal de informacioacuten en biologiacutea moleshycular NCBI crea bases de datos puacuteblishycas y desarrolla herramientas de anaacutelishysis de datos genoacutemicos Difunde inforshymacioacuten biomeacutedica e incluye un nuacutemero amplio de bases de datos como PubshyMed relativo a bibliografiacutea biomeacutedica genes mapas geneacuteticos proteiacutenas estructuras moleculares etc

4 Online Mendelian Inheritance in Me httpwwwncbinlmnihgovomim cataacutelogo sobre genes humanos y enfershymedades geneacuteticas desarrollado por Victor McKusick en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore EEUU desde 1967

5 The Human Gene Mutation Database HGMDrsquoO httpwwwhgmdcfacuk base de datos y registro de mutaciones geacutenicas humanas gestionada en Cardiff Reino Unido

6 The Internacional HapMap Projec httpwwwhapmaporg soporte elecshytroacutenico del The International HapMap Project Mapa de polimorfismos SNPs y haplotipos en cuatro poblaciones humanas caucasiana de origen euroshypeo africana y oriental (china y japoneshysa) Ayuda a los investigadores a enconshytrar genes asociados a enfermedades humanas y respuesta a faacutermacos

7 Portales informativos sobre enfermedashydes raras y asociaciones de enfermos y familiares Federacioacuten Espantildeola de Enfermedades Raras httpwww enfershymedadesshyrarasorg European Organishysation of Rare Diseases httpwww eurordisorg Oficina Norteamaricana de los National Health Institutes httprarediseasesinfonihgov



INTRODUCCIOacuteN

Las enfermedades de base geneacutetica constituyen un grupo de patologiacuteas muy importante no soacutelo por su incidencia relashytivamente elevada alrededor de un 1 por ciento de los bebeacutes nacen con alguacuten tipo de anormalidad geneacutetica sino por el tipo de problemas que producen Desde el punto de vista cliacutenico estas enfermedades se caracterizan por comprometer la calishydad de vida de los afectos causando una grave discapacidad intelectual o fiacutesica Asiacute mismo es frecuente que estas enfermedashydes tengan un caraacutecter progresivo y condishycionen una mortalidad precoz En determishynadas enfermedades geneacuteticas que causan un deterioro progresivo e inexorable un diagnoacutestico puede ademaacutes suponer virtualshymente una sentencia de muerte precoz1

Un elevado porcentaje de las denominashydas enfermedades raras tienen un origen geneacutetico de ahiacute la gran importancia que tiene para este conjunto de enfermedades la geneacutetica como ciencia y como aproximacioacuten diagnoacutestica para entender aspectos fundashymentales de estas enfermedades y para el adecuado manejo cliacutenico de las mismas Este conocimiento es tambieacuten el fundamenshyto de los servicios cliacutenicos que se ofrecen a los pacientes y familiares desde el diagnoacutesshytico y asesoramiento geneacutetico hasta la invesshytigacioacuten de las bases moleculares y celulares que explican los mecanismos de produccioacuten y la fisiopatologiacutea de las enfermedades abriendo un campo de enormes posibilidashydes para definir dianas moleculares que sean la base de nuevas terapias2

Hablar de geneacutetica en las enfermedades raras es referirse al conjunto amplio de enfermedades monogeacutenicas siacutendromes cromosoacutemicos y malformaciones congeacutenishytas Las enfermedades monogeacutenicas son trastornos debidos a mutaciones que pueshyden afectar bien a alguno de los aproximashydamente 25000 genes del genoma nuclear que codifican proteiacutenas y se transmiten seguacuten las leyes de la herencia de Mendel (de ahiacute que tambieacuten se conozcan como enfermedades mendelianas) o en el pequeshyntildeo genoma ubicado en la matriz de las mitocondrias con un patroacuten de transmishysioacuten especiacutefico conocido como herencia mitocondrial Las aberraciones cromosoacuteshy

micas son el sustrato etiopatogeacutenico de siacutendromes claacutesicos debidos a alteraciones numeacutericas de los cromosomas (siacutendrome de Down siacutendrome de Turner siacutendrome de Klinefelter) deleciones parciales ejemplos de las cuales son el siacutendrome del maullido del gato el siacutendrome de Williams y el siacutenshydrome de microdelecioacuten 22q11 o a alterashyciones estructurales de los cromosomas1

La enfermedad de Huntington y la fenilshycetonuria son respectivamente ejemplos de enfermedades hereditarias dominantes y recesivas que siguen las reglas baacutesicas de la herencia descrita por Mendel hace maacutes de un siglo Un gen puede existir en dos o maacutes formas diferentes (alelos) y uno de los aleshylos puede dominar la expresioacuten del otro Los dos alelos uno de cada progenitor se separan (segregan) durante la formacioacuten de los gametos Esta circunstancia fundamenta la primera ley de Mendel la ley de la segreshygacioacuten La ley explica muchas caracteriacutestishycas de la herencia el hecho de que el 50 de los descendientes de una persona con la enfermedad de Huntington desarrollan finalshymente la enfermedad la persistencia de que este gen letal persista en la poblacioacuten el hecho de que los nintildeos con fenilcetonuria no tengan por lo general padres con esa enfermedad y por queacute la fenilcetonuria apashyrece con mayor probabilidad cuando los padres estaacuten emparentados

La segunda ley de Mendel es la ley de la combinacioacuten independiente la herencia de un gen no se ve afectada por la herencia de otro gen Sin embargo los genes que estaacuten muy proacuteximos en el mismo cromosoma ldquoligadosrdquo pueden transmitirse juntos incumpliendo la ley mendeliana de la comshybinacioacuten independiente Tales excepciones hacen posible la elaboracioacuten de mapas utishylizando el anaacutelisis del ligamiento y de esta forma ya se han identificado los genes resshyponsables de la enfermedad de Huntington y de la fenilcetonuria

Las leyes de la herencia de Mendel no explican todos los fenoacutemenos geneacuteticos Por ejemplo los genes situados en el croshymosoma X tales como el gen que determina la ceguera para los colores necesitan una extensioacuten de las leyes mendelianas Otras excepciones de las leyes incluyen mutacioshynes nuevas cambios en los cromosomas como la no disyuncioacuten que produce el siacutenshy



































CRIBADO POBLACIONAL












































































































































Total 17593 1043 57 63 18756









































































CRIBADO POBLACIONAL












































































































































Total 17593 1043 57 63 18756
















































































































































































Total 17593 1043 57 63 18756








































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