EMORRAGIACOAGULAZIONE

TROMBOSIL’EMERGENZA E OLTRE

Mantova 17 Aprile 2010

Ricoagulare il paziente scoagulato farmacologicamente

Franco Manzato

Trattamento anticoagulante nei vari paesiTrattamento anticoagulante nei vari paesi

Pengo V. J Tronb Trombolysis 2006

Over 2011 patient-years of follow-up, 153 bleeding complications occurred (7,6 per 100 patient-years). 5 were fatal (all cerebral haemorrhages, 0,25 per 100 patient-years), 23 were major (1,1)and 125 were minor (6,2).

Farmacologia degli antagonisti della vitamina KFarmacologia degli antagonisti della vitamina K

Vitamina K epossido reduttasiVitamina K(Phytonadione) 12

Vitamina K reduttasi

Antidoti agli antagonisti della vitamina KAntidoti agli antagonisti della vitamina K

1. Sospensione dell’antagonista della Vitamina K

2. Vitamina K (fitonadione)

3. Plasma fresco congelato (FFP)

4. Concentrati del Complesso Protrombinico (PCC)

5. Fattore VII attivato ricombinante (rVIIa)

Coumadin Coumadin

(warfarina sodica)(warfarina sodica)• Assorbimento rapido

• Picco a 90 min.

• Legato all’albumina

• Si accumula nel fegato

• Metabolizzato dal fegato

• Emivita: 36 ore

• Scomparsa 4-5 gg

• INR più costante (F.VII)

• Formulazione: 5 mg

SintromSintrom

(acenocumarolo)(acenocumarolo)• Assorbimento rapido

• Picco a 90 min.

• Legato all’albumina

• Si accumula nel fegato

• Metabolizzato dal fegato

• Emivita: 10 ore

• Scomparsa 1-2 gg

• INR meno costante

• Formulazioni: 1 e 4 mg

Vitamina KVitamina K

• Aumenta la sintesi endogena dei fattori K dipendenti

• By-passa l’enzima VKER• Vie di somministrazione

Sottocute IntramuscoloPer os Endovena

Per una ricoagulazione urgente, la via endovenosa è da preferirsiperché si ha una sostanziale riduzione dell’INR entro 4 –6 ore.

Rischio limitato di reazione allergiche (3/10.000).

Somministrazione per infusione lenta (< 1 mg/min.)

Vitamina KVitamina K

La vitamina K impiega 24 ore per correggere la coagulopatia,se utilizzata da sola: è pertanto necessario, nell’emergenza, ricorrere ad una terapia concomitante

Non è dimostrato che la correzione della coagulopatia riducail rischio di sanguinamento

Conclusion: Low-dose oral vitamin K did not reduce bleeding inwarfarin recipients with INRs of 4.5 to 10.0.

These data therefore suggest that patients with an INR<10 may be safely managed by withholding warfarin until the INR is within the therapeutic range.

In patients with multiple risk factors for bleeding however vitamin K may still be considered…

There are no data on the clinical impact of vitamin K in patients with an INR>10 but given the higher risk of bleeding and low thrombotic risk, vitamin K should be considered.

INR Bleeding ASTH

Guidelines

UK Guidelines

8th ACCP Guidelines

5.0 – 9.0

No bleeding

Standard risk

Cease warfarin Cease warfarin

No bleeding

High risk

Cease warfarin,

1.0 – 2.0mg oral vit. K1 or

0.5 – 1.0mg vit. K1 iv.

Cease warfarin,

1.0–2.5mg oral vit K

> 9.0

No bleeding

Standard risk

Cease warfarin,

2.5– 5.0mg oral vit. K1 or

1.0 vit. K1 iv. Cease warfarin,

No bleeding

High risk

Cease warfarin,

1.0mg vit. K1 iv.

Consider PCC (25-50 IU/Kg) and FFP (150-300 ml)

2.5–5.0mg oral vit K

Any Major bleeding

Cease warfarin,

5.0-10.0mg vit. K1 iv, PCC (25-50 IU/Kg)and FFP (150-300 ml)

Cease warfarin,

5.0-10.0mg vit. K iv and PCC (25-50 IU/Kg)

Cease warfarin,

10.0mg vit. K iv and FFP, PCC or rFVIIa

Plasma Fresco Congelato (FFP)Plasma Fresco Congelato (FFP)

• Contiene tutti i fattori K dipendenti• E’ “l’antidoto” più utilizzato negli USA• Presenta molti importanti limiti:

– Ritardo per test di compatibilità AB0, riscaldamento, tempo di infusione.

– Richiede volumi notevoli con rischio di sovraccarico

– Pericolo di reazioni allergiche

– Rischio di Transfusion-Related Acute Lung Injury

– Emodiluizione con aggravamento del sanguinamento

Frozen plasma remains an acceptable method for the reversal of warfarin anticoagulation. It must be remembered that the duration of action of FP is limited by the brief survival of coagulation factors, and vitamin K should be administered concomitantly to stimulate the synthesis of endogenous coagulation factors… and sustain warfarin reversal once the transient effect of FP is lost.

Grobler C. Can J Anesth 2010

Concentrati del Complesso Protrombinico (PCC)Concentrati del Complesso Protrombinico (PCC)

Company brand II VII IX X PC PS AT Hep

Uman Complex D.I.(Kedrion)

25 - 25 20 6 6 0.06 3

Prothomplex-T®(Baxter)

35 25 30 30 13 - <2 -

Octaplex®Octapharma

38 24 25 30 31 32 - 0.5

Confidex ® (Beriplex®)CSL Behring

31 16 29 41 35 25 0.6 0.5

TRANSFUSION 2009

CONCLUSION: Three-factor PCC does not satisfactorilylower ST-INR due to low FVII content. Infusion of a small amount of plasma increases the likelihoodof satisfactory INR lowering.

PCC: dosaggioPCC: dosaggio

• Ci sono controversie in letteratura sulla dose ottimale di PCC da utilizzare.

• Dosaggio individualizzato è il più efficace– INR di partenza– Peso del paziente– INR desiderato

The number of patients reaching the target-INR 15 min after the dosage of PCC was significantly higher in the group treated with an individualized dosage, compared to the group treated with a standard dose, (89% versus 43%; p <0.001).

Transfusion Medicine Reviews, 2007:37-48

J Thromb Haemost 2008

INR n. IU kg-1

< 4.0 26 25

4-6 7 35

> 6 10 50

Conclusions: PCC treatment serves as an effective rapid hemorrhage control resource in the emergency anticoagulant reversal setting. More widespread availability of PCC is warranted to ensure its benefits in appropriate patients.

PCC: può indurre trombosi? PCC: può indurre trombosi?

1. La presenza di piccole quantità di eparina/AT previene l’attivazione dei fattori in vitro

2. E’ mantenuta la proporzione tra la concentrazione dei singoli fattori

3. La presenza degli anticoagulanti K-dipendenti (PC e PS)

4. La personalizzazione della dose sulla base del peso e dell’INR attuale.

5. Un’infusione venosa lenta (2-3 ml/min)

Can J Anesth, 2010.

The effects of PCC on coagulation lasts six to eight hours in the absence of major blood loss, and as discussed above, the effects of vitamin K administered concomitantly should start within 4-6 hours; therefore, repeat dosing is usually not required.

Uso del rVIIaUso del rVIIa

• Indicato per interventi chirurgici e/o sanguinamenti in emofilici, per inibitori dei singoli fattori, per la tromboastenia di Glanzmann, per gli alloanticorpi anti GP IIb/IIa,……per ricoagulare il paziente scoagulato??

• Emivita troppo breve (2,8 h) per permettere alla VK di agire.

• Probabilmente servono più dosi

One of the potential concerns with the use of rFVIIa is that it might correct the INR without correcting the underlying coagulopathy and the vitamin K dependent factors would still need to be replaced. The potential for thromboembolic adverse events (especially arterial) at higher doses and the high cost of the drug are additional considerations.

Aiyagari Curr Opin Crit Care 2009

Based on this review, we conclude that rVIIa appears to rapidly correct the INR; however, its clinical impact on bleeding in patients taking warfarin remains unclear. This conclusion is based on the observation that currently available evidence consists mainly of small (1-16 patients), nonrandomized, retrospective, case series and case reports without adequate controls.

We thus recommend against routine use of rFVIIa in acute warfarin reversal (Grade 2C).

Conclusions:Hemostatic therapy with rFVIIareduced growth of the hematomabut did not improve survival or functional outcome after intracerebral hemorrhage.

N Engl J Med, 2008

INR Sanguinamento Intervento

5.0-9.0

No/non signif.Rischio standard

Sospendere l’anticoagulante

No/non signif.Rischio elevato

Sospendere l’anticoagulanteVit. K po: 1 – 2.5 mg; ≤ 5.0 mg se urgente

> 9.0 No/non signif.Sospendere l’anticoagulanteVit. K po: 2.5 – 5.0 mg;

< 4.0

Sanguinamento maggiore

Sospendere l’anticoagulanteVit. K ev: 10 mg4PCC* 25 UI kg-1

4.0-6.0Sospendere l’anticoagulanteVit. K ev: 10 mg4PCC* 35 UI kg-1

> 6.0Sospendere l’anticoagulanteVit. K ev: 10 mg4PCC* 50 UI kg-1

* Se 4PCC non è disponibile, utilizzare 3PCC + 150 – 300 ml di FFP

ConclusioniConclusioni