EFECTOS CLINICOS SOBRE LA ADMINISTRACIÓN DE

HIDROGENO: De las enfermedades animales y humanas al ejercicio

de la Medicina.

Garth L. Nicolson1*, Gonzalo Ferreira de Mattos2, Robert Settineri3, Carlos Costa2, Rita

Ellithorpe4, Steven Rosenblatt5, James La Valle6, Antonio Jimenez7, Shigeo Ohta8 1 Department

of Molecular Pathology, The Institute for Molecular Medicine, Huntington Beach, USA 2

Laboratory of Ion Channels, School of Medicine, Universidad de la República, Montevideo,

Uruguay 3 Sierra Research, Irvine, USA 4 Tustin Longevity Center, Tustin, USA 5 Saint John’s

Health Center, Santa Monica, USA 6 Progressive Medical Center, Orange, USA 7 Hope Cancer

Institute, Playas de Tijuana, Mexico 8 Department of Biochemistry and Cell Biology, Graduate

School of Medicine, Nippon Medical School, Kawasaki, Japan Received 8 December 2015;

accepted 19 January 2016; published 22 January 2016

RESUMEN:

Aquí revisamos la literatura sobre los efectos del hidrógeno molecular (H2) en sujetos humanos normales.

y pacientes con una variedad de diagnósticos, como enfermedades metabólicas, reumáticas,

cardiovasculares y neurodegenerativas y otras, infecciones y daños físicos y por radiación, así como

efectos sobre el envejecimiento y el ejercicio. Aunque los efectos del H2 se han estudiado en múltiples

modelos animales de enfermedad humana, estos estudios no se revisarán en profundidad aquí. El H2 se

puede administrar como gas, en implantes o infusiones salinas, como soluciones o baños tópicos o

bebiendo agua enriquecida con H2. Esto El último método es el método de administración más fácil y

menos costoso. No hay problemas de seguridad. con hidrógeno; Se ha utilizado durante años en mezclas

de gases para buceo profundo y en numerosos ensayos sin eventos adversos, y no hay advertencias en la

literatura sobre su toxicidad o efectos de exposición a largo plazo. El hidrógeno molecular ha demostrado

ser útil y conveniente como un nuevo antioxidante y modificador de la expresión génica en muchas

condiciones en las que el estrés oxidativo y los cambios en la expresión génica da como resultado daño

celular.

1.- introducción:

El hidrógeno (H) es el elemento más ligero y abundante del universo; en su forma molecular, el H2 es

incoloro, Gas no metálico inodoro, insípido, no tóxico [1]. Aunque el hidrógeno puede arder a

temperaturas superiores a 570 ° C, a temperaturas normales y presiones parciales (a concentraciones

inferiores al 4%), es un gas inofensivo que puede actuar como antioxidante celular [1] - [3]. El hidrógeno

fue utilizado por primera vez como gas médico en 1888 por Pilcher [4]. Fue administrado como un gas por

el recto de los pacientes para identificar perforaciones colorrectales con el fin de evitar cirugías

innecesarias [4]. Hasta hace poco, se pensaba que el hidrógeno era fisiológicamente inerte [2], pero en

2007 se informó que el hidrógeno podría mejorar la lesiones, por reperfusión (es la restauración del

suministro sanguíneo al tejido cardiaco que está isquémico como consecuencia de una

disminución en el suministro normal de sangre. La disminución puede tener cualquier origen,

incluyendo la obstrucción ateroesclerótica, el estrechamiento de una arteria o el pinzamiento

quirúrgico), por isquemia cerebral y reducir selectivamente los radicales de oxígeno citotóxicos fuertes,

incluido el radical hidroxilo (• OH) y el peroxinitrito (ONOO−) [2] [5]. Esto siguió a los experimentos de

Christensen. y Sehested donde se encontró que el hidrógeno molecular neutraliza los radicales hidroxilo

en soluciones acuosas a 20 ° C [6].

Se cree que la formación de radicales de oxígeno y nitrógeno, como se observa en condiciones de estrés

oxidativo, es un elemento importante, si no esencial, que contribuye a la formación de una serie de

enfermedades, como enfermedades cardiovasculares, reumáticas, gastrointestinales,

neurodegenerativas, metabólicas, neoplásicas y otras [2] [5] [7] - [10]. También es importante en la lesión

tisular y el envejecimiento [1] [2] [5] [7] - [11]. En este proceso, los radicales libres, como las especies

reactivas de oxígeno (ROS) y las especies reactivas de nitrógeno (RNS), se generan como subproductos del

metabolismo oxidativo. Cuando está en exceso sobre los antioxidantes endógenos, ROS / RNS puede

inducir oxidativo acumulativo y casual. Es lo que se llama ESTRÉS OXIDATIVO. Daño a las macromoléculas

celulares, lo que eventualmente finaliza en disfunción celular, muerte celular y, en algunos casos, que

conduce al desarrollo de diversas enfermedades [12] [13]

Las mitocondrias parecen estar estrechamente involucradas en el estrés oxidativo y el proceso de

envejecimiento [7] [12] - [14]. Ellos son la principal fuente intracelular del anión superóxido de radicales

libres, así como el objetivo inicial del daño oxidativo [11] - [14]. En condiciones fisiológicas, las bajas

concentraciones de ROS / RNS son generadas indirectamente por la cadena de transporte de electrones

en la membrana mitocondrial interna, y estos ROS / RNS normalmente son neutralizados por

antioxidantes celulares [5] [7] [14] [15]. Sin embargo, el exceso de ROS / RNS generado en condiciones

patológicas causa daño oxidativo progresivo a las membranas mitocondriales, proteínas y ADN

mitocondrial y eventualmente otros constituyentes celulares [16] - [19].

La disfunción mitocondrial causada por concentraciones excesivas de ROS / RNS se encuentra

esencialmente en todas las enfermedades [17] [20] - [22]. La muerte celular es una consecuencia

importante de la disfunción mitocondrial y la desaparición de las células pueden ocurrir a través de una

serie de vías que se inician en las mitocondrias e implican apoptosis, autofagia y necrosis [20] [23]. En

condiciones fisiológicas normales, existen ROS / RNS en concentraciones bajas de células que no causan

excesivo daño celular. Los niveles de estos radicales libres potencialmente peligrosos se controlan

mediante sistemas antioxidantes endógenos que incluyen superóxido dismutasa, catalasa, glutatión

peroxidasa y diversas vitaminas [15]. [20] - [24]. Sin embargo, cuando las concentraciones de ROS / RNS

superan la capacidad endógena para neutralizarlas, Puede ocurrir estrés oxidativo y daño celular. El

exceso de producción de ROS / RNS puede ocurrir debido a una variedad de exposiciones, desde la

radiación hasta la exposición química o por estrés físico [25] - [27]

2. El hidrógeno actúa como antioxidante celular y regulador genético.

Aunque históricamente el hidrógeno (H2) se consideró inerte y no funcional [28], Ohsawa et al. [5]

encontró que El (H2) podría actuar como un antioxidante terapéutico al reducir selectivamente los ROS /

RNS citotóxicos. Ahora sabemos que el (H2) puede actuar como un agente antioxidante citoprotector en

células aisladas en cultivo, tanto en animales como en pacientes [1] [2] [4] [5] [29]. El (H2) actúa

reduciendo los oxidantes ROS y RNS más reactivos, que son el radical hidroxilo (• OH) y el radical

peroxinitrito (ONOO−), pero no a los oxidantes ROS y RNS más abundantes, el peróxido de hidrógeno

(H2O2) y el óxido nítrico (NO) en células y tejidos [1] [2] [5] [29].

Por tanto, el (H2) puede reducir el estrés oxidativo y reajustar el estado redox de las células [30]. Como

resultado de sus propiedades antioxidantes suaves pero eficientes, el (H2) puede causar múltiples efectos

en células y tejidos, incluyendo efectos antiapoptosis, antiinflamatorios, antialérgicos y metabólicos, en

la mayoría de los casos al reducir el estrés oxidativo y el exceso. cantidades de ROS / RNS [1] [2] [5] [29].

El hidrógeno también puede afectar la regulación genética modificada o iniciada por ROS / RNS, como la

regulación genética. por p53, AP-1 y NF-κB [30] - [36]. El hidrógeno tiene la capacidad de modificar la

transducción de señales. Usando un hígado de rata Microarrays de ADN se examinaron los efectos del

hidrógeno en la expresión genética general [35]. Después de beb ulados negativamente en el microarreglo

de genes del hígado hepático. Los genes que codifican er (H2) en agua enriquecida durante 4 semanas, la

micromatriz de ADN se utilizó para mostrar que 548 genes estaban regulados al alza y 695 los genes

estaban reg las proteínas oxidorreductoras fueron enriquecidos en los genes regulados positivamente.

Por tanto, el hidrógeno puede tener efectos tanto específicos como generales sobre las células y los

tejidos.

3. Métodos de administración de hidrógeno.

El hidrógeno tiene algunas ventajas exclusivas como antioxidante. Dado que es un gas, puede

administrarse de varias formas diferentes, ya sea directamente como gas o como hidrógeno molecular

disuelto en fluidos, el (H2) tiene una penetración y una distribución tisulares con unas propiedades

extraordinarias. El hidrógeno como gas se disuelve en fluidos fisiológicos y se distribuye rápidamente.

Puede penetrar fácilmente a través de membranas celulares y entrar en los compartimentos

intracelulares [1] [2] [29]. La mayoría de los suplementos antioxidantes tienen limitadas sus distribuciones

celulares y son mal absorbidos por orgánulos como las mitocondrias [37] [38], pero por el contrario, el

hidrógeno tiene la capacidad de penetrar eficazmente las biomembranas e infiltrarse en orgánulos, como

las mitocondrias y el núcleo. A diferencia de muchos antioxidantes, el (H2) también tiene la ventaja de

poder atravesar la barrera hematoencefálica [39].

La inhalación de gas (H2) es el método más sencillo, pero no el más conveniente, para la administración

medicinal de hidrógeno. [1] [29]. En concentraciones inferiores al 4%, el (H2) se puede inhalar con ayuda

de mascarilla, cánula nasal o ventilador. Cuando se inhala en estas concentraciones, el (H2) no afecta la

presión arterial [2] [4], y las concentraciones de (H2) se han monitoreado en modelos animales insertando

electrodos de hidrógeno directamente en los tejidos [40]. La inhalación de (H2) ha sido utilizada en el

trasplante de órganos para reducir las lesiones intestinales y pulmonares del trasplante y prevenir la

inflamación de los órganos [41]. La exposición al 2% de gas (H2) también mejoró significativamente el

tránsito gastrointestinal, redujo la peroxidación de lípidos y bloqueó la producción de varias citocinas

proinflamatorias [41]. En un modelo de sepsis de ratón, el tratamiento con (H2) mejoró la tasa de

supervivencia y el daño orgánico al reducir la sangre y niveles tisulares de citocinas proinflamatorias

tempranas y tardías [42]. Este mismo grupo investigó los efectos del (H2) sobre la supervivencia, el daño

tisular y las respuestas de citocinas en un modelo de inflamación y daño orgánico múltiple inducido por

zimosán [43]. Descubrieron que el tratamiento con (H2) reducía los niveles de daño por oxidación,

aumentaba las actividades de las enzimas antioxidantes y reducía los niveles de citocinas proinflamatorias

en el suero y los tejidos [43].

El hidrógeno también se ha administrado como solución salina inyectable [44]. Por ejemplo, Cai et al. [44]

utilizaron (H2) en solución salina inyectada por vía intraperitoneal en ratas recién nacidas como modelo

de hipoxia-isquemia para demostrar la efectos neuroprotectores del hidrógeno. Usando un modelo de la

enfermedad de Alzheimer en ratas, las inyecciones de solución salina (H2) disminuyeron el estrés

oxidativo y los marcadores de inflamación, y la memoria y las alteraciones motoras prevenidas [45].

Con mucha diferencia, el método más fácil, práctico y eficaz de administración de (H2) es la ingestión oral

de agua con hidrógeno [29]. El hidrógeno disuelto en agua es un medio conveniente y seguro de

administrar (H2) [46]. Por ejemplo, el (H2) puede disolverse en agua hasta 0,8 mM (1600 ppb) a presión

atmosférica normal y temperatura ambiente, y no añade sabor, ni colorea ni cambia de ninguna forma las

características del agua. Una vez ingerido, el agua que contiene hidrógeno pasa rápidamente a la sangre

[47]

4. Seguridad del hidrógeno

El hidrógeno se ha utilizado durante años, sin incidentes, en mezclas de gases de inmersión profunda para

evitar la descompresión y trombos de gases arteriales [48]. Incluso en concentraciones relativamente

altas, se ha comprobado que el (H2) no tiene toxicidad alguna [48] - [50]. La seguridad del (H2) en

humanos está bien documentada en mezclas de gases. Por ejemplo, Hydreliox que es una mezcla de gases

utilizada para el buceo de gran profundidad, contiene 49% de hidrógeno, 50% de helio y 1% de oxígeno.

Hydreliox demostró ser esencial en la prevención de la narcosis por nitrógeno y en la prevención de la

enfermedad por descompresión en inmersiones de trabajo a grandes profundidades [48] [51]. En otros

estudios de buceo profundo, se utilizó (H2) durante la compresión a 20 ATM para reducir la bradicardia y

otros síntomas nerviosos y psicosensoriomotores (síndrome nervioso de alta presión) sin problemas de

seguridad a largo plazo [52]. Aunque se detectó un leve efecto narcótico del hidrógeno al respirar mezclas

de hidrógeno-helio-oxígeno a alta presión, se invirtió cuando los buzos regresaron a las presiones

ambientales [51]. El hidrógeno en otras formas, como el agua (H2) Agua Hidrogenada, no ha demostrado

ningún problema tóxico o de seguridad [1] [2]. Por ejemplo, las ratas fueron alimentadas con agua (H2)

(hidrógeno 0,19 mM) o agua desgasificada ad libitum durante un año, y no hubo información de cambios

en la morbilidad o mortalidad entre el grupo de animales (H2) y el grupo de control. Sin embargo, hubo

reducción del daño periodontal en el grupo (H2) [53]. En los estudios clínicos no se informaron de efectos

tóxicos de la administración de (H2) [54]. Por lo tanto, el hidrógeno es una sustancia segura y no tóxica

cuando se usa en concentraciones relativamente bajas. en condiciones normales de presión y

temperatura.

5. El hidrógeno como agente terapéutico o preventivo en modelos de enfermedades humanas

Se han utilizado modelos animales de enfermedades humanas para probar la eficacia terapéutica de la

administración de (H2). El área ha sido ampliamente cubierta en varias revisiones [1] [2] [29] [54] - [56].

Por ejemplo, Ohno et al. [55] ha revisado los efectos del hidrógeno en 63 modelos animales de

enfermedades humanas. Encontraron múltiples estudios exitosos en animales donde se había

administrado hidrógeno como gas (21 publicaciones), mediante inyección de solución salina (27

publicaciones) o como agua hidrogenada (23 publicaciones) [55]. Otras publicaciones han utilizado

soluciones oculares que contienen (H2) [57], baños de agua rica en hidrógeno [46] o la instilación (gota a

gota) directa de soluciones de (H2) en el estómago u otros órganos [56]. Aunque la mayoría de los estudios

han utilizado roedores como modelos, también se han utilizado otros modelos animales, como conejos o

cerdos [55] [56]. Los primeros estudios sobre la biología del hidrógeno utilizaron algas y bacterias

productoras de hidrógeno [59] [60]. Se ha descubierto que el hidrógeno promueve el crecimiento de las

plantas y regula las hormonas vegetales y las citocinas [61] [62]. Clínicamente el hidrógeno se ha utilizado

en gran variedad de condiciones (Figura 1). En esta revisión se analizarán algunos de los usos clínicos más

beneficiosos del hidrógeno.

6. Lesión por hidrógeno e isquemia / reperfusión

Muchos estudios en animales sobre los efectos del hidrógeno han utilizado modelos de lesión por

isquemia / reperfusión. La lesión por isquemia por reperfusión es un fenómeno que se encuentra

clínicamente y se puede alcanzar de forma experimental. Se describe como falta de suministro de oxígeno

a las células y tejidos debido a la disminución de la perfusión, Inflamación debida a la reperfusión aguda

de las células y tejidos isquémicos que puede agravar la isquemia original [2] [4] [29] [40] [41] [44] [62].

Se han propuesto varios mecanismos para explicar la isquemia / reperfusión, tales como la activación de

vías de señalización redox, cambios en la permeabilidad mitocondrial, autofagia, inmunidad innata y otros

mecanismos [63] - [68]. Las mitocondrias parecen desempeñar un papel esencial en el proceso de

isquemia / reperfusión [67] - [69]. Se ha propuesto el hidrógeno molecular como posible molécula

protectora en isquemia / reperfusión [1] [2] [4] [29] [54] - [56]. Además, la evidencia reciente sugiere que

el hidrógeno podría influir en la expresión génica, posiblemente como una molécula que puede

contrarrestar los cambios en dicha expresión génica que se producen durante las respuestas de

adaptación crónica al tejido dañado [70]

Figura 1. Terapia de hidrógeno y algunos de sus usos en diversas condiciones clínicas agudas y crónicas.

Si bien la isquemia / reperfusión puede ocurrir en varios órganos, se observa con frecuencia en el corazón,

cerebro, riñón, hígado, retina, pulmones y tracto gastrointestinal [71] [72]. El hidrógeno molecular se ha

utilizado como profiláctico y agente terapéutico para la isquemia / reperfusión aguda o crónica en esos

órganos [1] [2] [54] [73]. Dado que la lesión por perfusión por isquemia-reperfusión podría desempeñar

un papel importante en el trasplante de órganos, los efectos del hidrógeno molecular podrían también

ser importante en el trasplante de órganos [73] - [76]. Los efectos beneficiosos del hidrógeno en modelos

de isquemia / reperfusión en animales se han revisado ampliamente. [29] [55] - [77]. Varios usos posibles

del (H2) en humanos se han extrapolado o hipotetizado principalmente a partir de una serie relevante de

experimentos de isquemia / reperfusión realizados en animales [1] [2] [29] [54] - [56] [73] [78].

Centrándonos en un órgano, el corazón, se ha demostrado que el hidrógeno molecular administrado

como gas en roedores puede mejorar el rendimiento funcional del corazón después de un paro cardíaco

[39]. Lo hace con una eficacia comparable a la hipotermia [39]. Se demostró que el hidrógeno es mejor

cuando se inhala gas (H2) a una concentración del 2%, sincronizado con el inicio de la reanimación

cardiopulmonar y continuado durante un mínimo de dos horas, reducir el incremento del daño causado

por reacciones de radicales libres ROS / RNS relacionadas con un paro cardíaco. Se ha demostrado que el

tratamiento con hidrógeno molecular reduce drásticamente el tamaño de los infartos cardíacos en

modelos de ratas de isquemia miocárdica / lesión por reperfusión [40]. Se ha planteado la hipótesis de

que esto está relacionado con la rápida difusión de gas hidrógeno molecular, que es incluso más rápido

que el de la reperfusión coronaria después de un incidente isquémico, y su capacidad para interactuar

con los radicales libres celulares [5]. Las especies ROS / RNS parecen jugar un papel central en la isquemia

mecanismos de lesión por reperfusión, y la rápida difusión de hidrógeno molecular y su capacidad para

contrarrestar Especies ROS / RNS, especialmente los radicaleshidroxilo (• OH) y peroxinitritos (ONOO−)

[5], han conseguido reducir significativamente el daño durante la lesión por isquemia / reperfusión. Por

lo tanto, el tamaño del infarto experimental en ratas puede reducirse significativamente con el

tratamiento de gas (H2) [40].

Se observó un efecto similar usando hidrógeno en una solución salina; solución salina de hidrógeno

también protege contra el daño producido por los radicales libres liberados durante la lesión por isquemia

/ reperfusión [79] - [82]. Se ha reportado también que la solución salina de hidrógeno mejora la

insuficiencia cardíaca producida por el tratamiento con doxorrubicina en ratas [83]. Combinando (H2) con

óxido nítrico en una mezcla de gases, también se redujeron los radicales libres, de la misma manera que

protegían de daños cardíacos y reducían el grado de infarto [84]. La cardioprotección mediante

preacondicionamiento o poscondicionamiento isquémico es una acción importante para reducir la lesión

cardíaca isquémica / por reperfusión [85]. La cardioprotección se ha definido como “el conjunto de todos

los mecanismos y medios que contribuyen a la conservación del corazón reduciendo o incluso previniendo

el daño miocárdico” [86]. El preacondicionamiento isquémico es la protección conferida a la isquemia

miocárdica por breves períodos anteriores de isquemia subletal separada por períodos de reperfusión

[87]. El poscondicionamiento isquémico es la reducción del tamaño del infarto producido por varios ciclos

de oclusión / reperfusión coronaria después de una isquemia sostenida capaz de producir un infarto [88].

En este proceso la apertura de los poros mitocondriales inhibidos por los canales de ATP K + (mKATP) han

sido relacionados con la cardioprotección, ya que su apertura inhibe la permeabilidad de los poros en la

permeabilidad mitocondrial. (mPTP), un hecho crucial para que se produzca el daño por reperfusión

isquémica [89] [90]

Recientemente se ha demostrado que la administración de hidrógeno molecular en forma de gas activa

mKATP, inhibiendo mPTP y, por tanto, actúa como un agente cardioprotector en ratones, ratas y cerdos

[91] - [93]. Experimentos más recientes realizados en células H9c2 en cultivo han demostrado que la

inducción a la formación de enzimas antioxidantes, tales como hemo oxigenasa-1, por hidrógeno

molecular es otro mecanismo por el cual el hidrógeno previene el daño durante lesión por isquemia /

reperfusión [94].

Otra variante del uso de hidrógeno para reducir el daño del trasplante de corazón, es que en los injertos

de órganos para trasplantes se encontró que muestran una mejor conservación al sumergirlos en agua

fría suplementada con H2 [54] [91]. Por ejemplo, en los trasplantes de corazón de rata, los injertos se

conservaron mejor en baños de agua fría suplementados con H2 [91] [92]. Indicadores de lesión cardíaca,

como la liberación de creatinfosfocinasa y troponina I del miocardio en suero, disminuyó

significativamente en los injertos mantenidos en un baño de hidrógeno frío [58] [95] [96]. Se ha reflejado

que la adición de hidrógeno a las soluciones de HTK (histidina, triptófano, cetoglutarato) son una mejora

importante para la conservación de injertos durante el trasplante de corazón en ratas [97]. El mecanismo

propuesto es que el hidrógeno molecular previene la producción de ROS y RNS después de la escisión de

tejido y la isquemia temporal y durante el injerto para trasplante.

También se puede dar una lesión isquémica / por reperfusión en tejidos gastrointestinales dando lugar a

dismotilidad, inflamación y finalmente fallo orgánico en injertos y trasplantes. Hidrógeno molecular

inhalado o aplicado en H2- soluciones salinas enriquecidas, ha sido probado como agente protector para

trasplantes del tracto gastrointestinal en diferentes tipos de animales, para reducir el estrés oxidativo en

los injertos [98] - [101]. Un informe reciente utilizando ratas, ha demostrado que tiene significativos

efectos beneficiosos en los trasplantes de intestino delgado, cuando se administra en el lumen una

solución de hidrógeno enriquecida [102]. Los efectos antioxidantes del hidrógeno molecular,

especialmente la atenuación de los radicales hidroxilo, han mostrado que desempeñaran un papel

importante. La lesión por isquemia / reperfusión intestinal da como resultado la liberación de un grupo

de agentes proinflamatorios, como el factor de necrosis tumoral α y la interleucina 1β, además de la

infiltración de neutrófilos y la peroxidación de los lípidos de la membrana. Este daño, potenciado por la

producción de ROS, puede ser disminuido por soluciones salinas ricas en hidrógeno en ratas [103]

Los pulmones pueden estar involucrados en una lesión por isquemia / reperfusión, especialmente durante

el trasplante de pulmón, o bypass cardíaco, por mecanismos que no se comprenden completamente

[104]. La lesión por isquemia / reperfusión pulmonar se caracteriza por daño alveolar difuso en las

primeras horas después del trasplante. Parece estar relacionado con múltiples mecanismos que

comprenden la producción de ROS, pero también con alteraciones en el calcio intracelular, la bomba de

Na-K y la producción de factores proinflamatorios [105]. El hidrógeno se ha aplicado en ratas por

inhalación o con soluciones salinas ricas en hidrógeno para prevenir daños en los injertos pulmonares [41]

[106] - [110]. Aunque parte de la explicación en la mejora de los injertos pulmonares con la aplicación de

hidrógeno probablemente se deba a sus efectos en la prevención del daño de ROS [102] [111], existe

evidencia de que también mejora el daño producido por los agentes proinflamatorios y protege contra el

daño por inducción de lipopolisacáridos [112] [113]. También se ha informado de que la administración

de hidrógeno puede proteger contra daños a través de la expresión de proteínas relacionadas con la

producción de tensioactivos, ATP sintasas y moléculas de respuesta al estrés [113]. Experimentos

recientes muestran que la combinación de la administración de hidrógeno y óxido nítrico parece ser

incluso más beneficiosa que el hidrógeno solo [114]. Eso es interesante ya que en este caso, los efectos

protectores del hidrógeno no están completamente correlacionados con su protección. contra el daño

oxidativo, lo que sugiere que el hidrógeno también puede reducir los efectos adversos mediante otros

mecanismos [1] [2]. La lesión por isquemia / reperfusión de la retina se asocia con varias enfermedades

como el glaucoma, la diabetes y varios trastornos vasculares [115] - [117]. En todos estos casos, uno de

los mecanismos de daño es la producción de especies ROS que conducen a la oxidación de lípidos, ADN y

trastornos de la síntesis de proteínas, lo que conduce a la muerte celular [118] [119]. Los estudios

realizados en ratas han demostrado que el hidrógeno en gotas para los ojos, como gas y en soluciones

salinas, puede proteger la retina contra el daño oxidativo e inflamatorio producido por la lesión por

reperfusión por isquemia retiniana [57] [120] - [123].

La isquemia en el cerebro conduce a déficits funcionales temporales o permanentes. Se ha informado que

la reperfusión inmediata del cerebro para detener el daño isquémico, paradójicamente puede conducir a

un daño adicional debido a un cambio en el potencial de la membrana interna mitocondrial y un exceso

de producción de ROS [124]. Esto ha sido propuesto para constituir la base principal de la lesión por

reperfusión isquémica cerebral. Ejemplos que pueden conducir al cerebro la isquemia con lesión por

isquemia / reperfusión subsiguiente son accidente cerebrovascular, traumatismo e inflamación [125]. La

inhalación de hidrógeno o el uso de soluciones salinas de hidrógeno ha demostrado ser beneficioso para

el daño cerebral producido por lesión con traumatismos en ratas [126] [127]. Las soluciones salinas ricas

en hidrógeno han sido efectivas después del daño isquémico del cerebro de rata producido por paro

cardíaco o causas vasculares [128] [129]. Finalmente, los efectos protectores de la inhalación de gas

hidrógeno en ratones también se han observado en cerebros dañados después de la inflamación [130].

Hasta ahora, el uso de hidrógeno en humanos sólo se ha probado para la isquemia cerebral aguda [131].

Este estudio intentó determinar las concentraciones equivalentes de hidrógeno en humanos que pueden

reproducir los resultados obtenidos en estudios con animales. Los autores concluyeron que la inhalación

de hidrógeno al 3% durante 30 minutos en humanos es segura. y que podría producir una concentración

de hidrógeno similar en sangre que se ha demostrado que es útil en animales para tratar o prevenir esta

condición. Sin embargo, los estudios de inhalación de hidrógeno en humanos pueden complicarse, en

parte, debido a las concentraciones variables de hidrógeno alcanzadas en la sangre, por lo que los

resultados han carecido de consistencia. Debido a esto, el uso clínico del hidrógeno en la lesión cerebral

aguda necesita un mayor desarrollo [131].

7. Hidrógeno y enfermedades metabólicas

La enfermedad metabólica más común es el síndrome metabólico (MetSyn), que es un estado de salud

caracterizado por un alto incremento de un grupo de factores de riesgo que ocurren simultáneamente

(obesidad, resistencia a la insulina, dislipidemia y hipertensión). En conjunto, estos factores aumentan el

riesgo de enfermedad de las arterias coronarias, accidente cerebrovascular y diabetes mellitus tipo 2

(DM2) [132] - [135]. En la década de 1980, se halló el importante papel que tenía la resistencia a la insulina

en una serie de enfermedades, y esta condición, junto con un grupo de factores de riesgo, se denominó

síndrome X, pero ahora se denomina MetSyn [136] - [138]. Los principales componentes clínicos de

MetSyn son obesidad abdominal, dislipidemia con excesivo flujo de ácidos grasos, presión arterial elevada

y resistencia a la insulina sin intolerancia a la glucosa. Cuando se encuentran juntos en el mismo paciente,

el resultado a largo plazo es potencialmente mortal y, en particular, hay un aumento significativo del

riesgo de enfermedad cardiovascular [135]. Además, la diabetes mellitus tipo 2 asociada a MetSyn y la

enfermedad de Alzheimer están interconectados con vías de estrés oxidativo superpuestas. Aunque estas

vías no son exactamente las mismas en estas dos enfermedades, pueden tener una combinación sinérgica

de efectos perjudiciales [139]. La incidencia y la prevalencia de MetSyn aumenta considerablemente con

la edad y, a menudo, se encuentra en poblaciones de mayor edad, especialmente en hombres asociado a

cambios en las hormonas sexuales durante el envejecimiento [11] [140]

El estrés oxidativo es un componente importante en la patogenia de MetSyn [141] [142]. Los niveles de

ROS / RNS aumentan significativamente en MetSyn, junto con la obesidad abdominal y la resistencia a la

insulina [143] [144]. El aumento de la producción de radicales libres ROS / RNS, que atacan y oxidan los

ácidos grasos poliinsaturados en un proceso conocido como peroxidación de lípidos, es particularmente

frecuente en MetSyn. Los lípidos peroxidados finalmente se convierten en hidroperóxidos lipídicos, como

los dienos conjugados y el malondialdehído (MDA) [145] [146]. Estos peroxidados hacen que los lípidos

están elevados en pacientes con obesidad, MetSyn y DM2 [147]. Además de los lípidos celulares, ROS /

RNS los radicales libres también pueden atacar y modificar los carbohidratos, las proteínas y el ADN [148]

[149]. Estas biomoléculas modificadas con ROS / RNS se han utilizado como marcadores de estrés

oxidativo [12] [14]. La peroxidación y el daño ROS / RNS son particularmente relevante en la disfunción

mitocondrial, pero la pérdida de la función mitocondrial se puede prevenir con suplementos de

antioxidantes y fosfolípidos [148].

Se ha utilizado agua enriquecida con hidrógeno para tratar tipos de rata con MetSyn. Por ejemplo, las

ratas SHR-ND son ratas modificadas genéticamente que desarrollan MetSyn y tienen hiperinsulinemia,

hiperglucemia, hiperlipidemia con aumento del estrés oxidativo y de inflamación [149]. El tratamiento de

ratas SHR-ND durante dieciséis semanas con agua rica en hidrógeno mejoró la función renal (incremento

del aclaramiento de creatinina en un 22%, p <0,05) [149]. También se mejoró el daño renal como resultado

de la esclerosis glomerular (se redujo en un 17%, p <0.05). Finalmente, la capacidad antioxidante

plasmática, determinada por el potencial antioxidante biológico o BAP, medida por reacciones estándar

de Fe3+ a Fe2+, también se mejoró en un 22% (p <0,05) [149]. También se ha estudiado el efecto

beneficioso del agua enriquecida con hidrógeno en cultivos de células L6 de mioblastos de rata, donde la

absorción de glucosa había aumentado dramáticamente [150].

La obesidad es un elemento importante y un factor de riesgo importante de MetSyn, y puede constituir

una condición patológica en la que hay una acumulación excesiva de grasa corporal junto con una

reducción de la esperanza de vida y / o un aumento de los problemas de salud [151]. La obesidad se

relaciona comúnmente con un desequilibrio en las cantidades y proporciones de lípidos. en células, tejidos

y fluidos corporales. Además, durante el desarrollo de la obesidad se ha encontrado que hay un aumento

estrés oxidativo [152]. Se ha descubierto que beber agua enriquecida con hidrógeno reduce el estrés

oxidativo hepático en Db / db ratones, que carecen del receptor de leptina [153]. Se encontró que el agua

enriquecida con H2 mejora la expresión hepática de la hormona del factor de crecimiento de fibroblastos

21, que está involucrada en las vías de los ácidos grasos y la glucosa que se consume en el cuerpo, lo que

lleva a la estimulación del metabolismo energético. En humanos, el consumo de H2- agua enriquecida (1,5

- 2 L / día) producida por reacción con barras de magnesio), durante un período de 8 semanas, produjo

una capacidad antioxidante en pacientes con MetSyn [154]. Esto se cuantificó midiendo el aumento de

expresión de enzimas antioxidantes, como superóxido dismutasa (aumentado en un 39%) y la reducción

de sustancias oxidativas con test de orina MDA (metilendioximetanfetamina) (reducido en un 43%),

medido por la reacción con el ácido tiobarbitúrico. La dislipidemia también se mejoró, ya que el HDL

aumentó en un 8% y la proporción de colesterol / HDL disminuyó en un 13% [154]. No se observaron

cambios en los niveles de glucosa en sangre en ayunas durante este período de tiempo [154]. Otro estudio

realizado en sujetos con potencial MetSyn descubrió que el consumo de agua enriquecida con hidrógeno

(1 L / día) durante un período de aproximadamente diez semanas, alcanzó una reducción del colesterol

total y de los niveles séricos de colesterol LDL [155]. Además, mejoraron los niveles de HDL, medidos por

diferentes pruebas, lo que indica una protección contra la oxidación de LDL en un promedio del 31% (p

<0,05). La explicación de los cambios en el colesterol y las lipoproteínas LDL se relacionó con una reducción

en apolipoproteína B10 y E. La HDL se incrementó por varios mecanismos diferentes, como la protección

contra la oxidación, y esto dio como resultado la inhibición de la adhesión de células inflamatorias y los

efectos del factor de necrosis tumoral-α en endotelio. También se observó en la estimulación de l salida

del colesterol de los macrófagos [155].

También se mejoran las alteraciones en lípidos o dislipidemias, asociadas o no a la obesidad y MetSyn,

mediante el uso de hidrógeno [156]. Una de las formas en que el hidrógeno promueve dicha acción es

mediante la reducción de translocasa en la presencia del ácido graso CD36 (Translocasa es un término

general para una proteína que ayuda a mover otra molécula, generalmente a través de una membrana

celular. Estas enzimas catalizan el movimiento de iones o moléculas a través de las membranas o su

separación dentro de las membranas), que disminuye la absorción excesiva de ácidos grasos por las

células hepáticas humanas. y promueve la esteatosis hepática [156]. En modelos animales de

dislipidemias se demostró que la deposición de lípidos en las arterias se reduce al beber agua enriquecida

con hidrógeno [157]. Además, mejoras en las lipoproteínas plasmáticas, como reducciones en LDL-C, apoB

y apoE en aproximadamente un 30% (p <0.05), observándose en Ratones la eliminación de MetSynt apo-

E. Esto se observó después de cuatro semanas de inyección intraperitoneal de solución salina enriquecida

con H2 [158]. El mismo efecto se observó en hámsters alimentados con una dieta alta en grasas. Los

resultados sugieren que H2 tiene un efecto anti-aterosclerótico importante [158].

Un componente de transporte importante en las membranas plasmáticas es el transportador

dependiente del ATP, ABCA1 (El gen ABCA1 es un gen localizado en el cromosoma 9, codificante de una

proteína transportadora ABC (transportador dependiente del ATP), conocida como miembro 1 de la

subfamilia de transportadores ABCA. El trasportador ABCA1 está implicado en

la homeostasis del colesterol gracias a la síntesis de HDL y fosfolípidos de membrana (lípido de

membrana/fosfolípido)., también conocido como la proteína reguladora del flujo de colesterol. Las

cantidades de este componente en la membrana, está relacionada con la deficiencia de lipoproteínas de

alta densidad [159]. Recientemente se ha establecido en pacientes con hipercolesterolemia, que el

consumo de un 1 L / día de agua enriquecida con H2 durante un período de 10 semanas puede activar el

sistema de salida de colesterol dependiente del transportador del ATP ABCA1. Esto mejoró la función de

lipoproteínas HDL en pacientes con hipercolesterolemia en un ensayo clínico doble ciego controlado con

placebo (47% reducción, p <0,05) [160]. Otro elemento de MetSyn es la resistencia a la insulina, una

condición fisiológica en la que las células no responden a las acciones normales de la hormona insulina,

lo que lleva a un aumento temporal o permanente de los niveles de glucosa en sangre [136]. La resistencia

a la insulina es una propiedad histórica importante en el desarrollo de la DM2 (diabetes mellitus tipo2),

que se caracteriza por concentraciones elevadas de glucosa en ayunas y dislipidemia [136] [137] [161]. El

estrés oxidativo también juega un papel esencial en la resistencia a la insulina [141]. En pacientes con

DM2, el daño de ROS se acumula en MetSyn y también actúa a nivel de factores tróficos, altera la

tolerancia a la glucosa, activa vías de apoptosis y autofagia, provoca remodelación tisular, estimula

cambios en la homeostasis de la energía celular, y modifica la biología vascular [9]. En modelos para DM2,

el agua ha demostrado ser beneficiosa para tratar los síntomas de la diabetes en animales alimentados

con una dieta rica en grasas [158]. Además, en sujetos con resistencia a la insulina, así como en pacientes

con DM2, la adición de hidrógeno al agua potable ha demostrado ser beneficiosa para normalizar los

perfiles lipídicos y los niveles de glucosa [162]. En este estudio, treinta pacientes con DM2 bebieron un

promedio de un 1 L / día de agua pura o enriquecida con hidrógeno durante un período de 8 semanas, y

luego se compararon varios biomarcadores de estrés oxidativo, resistencia a la insulina y metabolismo de

la glucosa antes y después del período de 8 semanas. Los pacientes con DM2 que consumieron agua rica

en hidrógeno mostraron una disminución significativa en los niveles de lipoproteína de baja densidad

modificada (LDL, disminución del 15,5%, p <0,01) colesterol, LDL denso pequeño (disminución del 5,7%, p

<0,05) y 8 isoprostanos urinarios (disminución del 6,6%, p <0,05) [162]. La ingesta de agua H2 también se

asoció con una reducción de la resistencia a la insulina y los biomarcadores de estrés oxidativo, como

concentraciones séricas de LDL oxidadas (5%, p <0,05), así como aumento de adiponectina (2%, p <0,1) y

aumento de superóxido dismutasa extracelular (2%, p <0,05). En 4 de 6 En los pacientes que consumieron

agua enriquecida con H2 durante 8 semanas, el hidrógeno normalizó la prueba de tolerancia a la glucosa

(p < 0,01), mientras que también mejoró la secreción de insulina (56%, p <0,05) [163]. El hidrógeno

también puede ser beneficioso en diabetes tipo 1, ya que mejora la captación glucémica por el músculo

esquelético en un modelo animal con diabetes tipo 1 [163]. Dado que MetSyn puede afectar las células

endoteliales y del músculo liso, y estos efectos pueden ser atenuados por el hidrógeno, El H2 también

puede ser útil para reducir la presión arterial. Los efectos beneficiosos del hidrógeno sobre la hipertensión

se describen en la siguiente sección. Además, la susceptibilidad aterogénica debida a la dislipidemia en

los vasos sanguíneos, puede reducirse mediante la exposición al hidrógeno, y esto se ha probado en

ratones transgénicos (apo E - / -) [164]. El tratamiento de estos ratones con inyecciones intraperitoneales

de solución salina enriquecida con H2 durante 8 semanas disminuyeron los niveles de la apolipoproteína

B aterogénica (apoB) en un 50% - 75%, además de otras respuestas antiinflamatorias (supresión de

interleucina-6 proinflamatoria y factor de necrosis tumoral-α en un 20% - 40%, p <0,05). Los depósitos de

lípidos en las paredes arteriales también se redujeron significativamente en la raíz aórtica con la

administración de hidrógeno (reducción del 20% al 40%, p <0,05) [164]. La hiperplasia de la neoíntima (la

hiperplasia de la neoíntima se refiere a la remodelación vascular patológica posterior a la intervención

debido a la proliferación y migración de las células del músculo liso vascular hacia la capa íntima de la

túnica, lo que da como resultado un engrosamiento de la pared vascular y la pérdida gradual de la

permeabilidad luminal que puede conducir al regreso de la insuficiencia vascular) y la glicación avanzada

(la glicación: proceso que favorece el envejecimiento de la piel a través de la degradación tisular. – La

oxidación produce una degeneración celular. La glicosilación o glicación es una reacción no enzimática

producida entre azúcares reductores como la glucosa y ribosa con grupos aminoácidos de una proteína)

en las células endoteliales conducen a la apoptosis. Ambos se pueden prevenir aplicando hidrógeno

molecular o solución salina enriquecida con H2 en ratas [165] - [167]. Por tanto, el uso de hidrógeno y H2-

agua enriquecida debería ser muy útil para prevenir o retrasar la aparición de MetSyn y enfermedades

asociadas.

8. Hidrógeno y enfermedades cardiovasculares

El sistema vascular, incluidas las células endoteliales, la matriz circundante y el músculo liso y otras células,

el corazón y los tejidos pulmonares y el conjunto circulatorio sanguíneo, constituyen el sistema

cardiovascular. Como se menciona en la sección 7, el sistema vascular puede estar involucrado en cambios

patogénicos, incluyendo dislipidemia, cambios de proteínas, hipertensión y otros determinantes de

enfermedades cardiovasculares (ECV). La mayoría de las ECV, incluyendo apoplejía, infarto de miocardio,

enfermedad arterial periférica, entre otras, involucran la formación de placa circulatoria o aterosclerosis

causada potencialmente por hipertensión, obesidad, dieta, dislipidemia, tabaquismo, consumo de

alcohol, síndrome metabólico, diabetes y otros factores [168]. Se han establecido modelos animales para

estudiar los efectos de diversos procedimientos y agentes terapéuticos en se han utilizado modelos de

ECV e hipotermia para evaluar los efectos de la temperatura sobre los efectos fisiológicos que ocurren

después de un paro cardíaco. Estos modelos imitan las secuelas de los efectos (a menudo llamado

Síndrome post paro cardíaco) que ocurren tales como, disfunción neurológica, daño cardíaco, inflamación

sistémica, entre otros problemas [169] - [171]. Por ejemplo, la hipotermia se ha utilizado para proteger

neuronas, células cardíacas y para reducir inflamación sistémica en animales [169] [171] [172]. Utilizando

un modelo de tratamiento de hipotermia, Hayashida et al. [40] comparó los efectos del gas H2, con o sin

hipotermia o con hipertermia solamente, sobre la cardioprotección en corazones de rata aislados y

perfundidos. Encontraron que el gas H2 mejoraba la recuperación de la función ventricular izquierda

después de la anoxia-reoxigenación y redujo el tamaño del infarto sin alterar los parámetros

hemodinámicos. El gas hidrógeno también previno la remodelación del ventrículo izquierdo [40].

Posteriormente, el grupo comparó el gas H2 con hipotermia terapéutica en ratas mediante el examen del

resultado funcional de la parada cardíaca, seguido de ventilación mecánica (VM) y tratamiento en cuatro

grupos de ratas (grupo 1, control; grupo 2, MV con 2%O2 y 98%H2 a temperatura normal; grupo 3, VM

con 2%N2 y 98%O2 en temperatura de hipotermia; grupo 4, VM con 2%H2 y 98% O2 a temperatura de

hipotermia). Después del retorno de la circulación espontánea, los animales del grupo 4 mostraron

mejoras en las puntuaciones de supervivencia y déficit neurológico. También demostraron aumentos en

las presiones telediastólicas del ventrículo izquierdo medidas por un catéter transductor y aumentos en

niveles séricos de interleucina-6 en los animales tratados con H2 [39]. Un día después, los corazones

fueron extraídos, arreglados y preparados para examen histológico. De acuerdo con las presiones

telediastólicas, el contenido de agua en el pulmón, un indicador de edema, fue similar en el control y en

los tratados con H2, pero no en los otros grupos. Un estudio histología revelada fibrosis perivascular e

intersticial menos grave, menor infiltración de células inflamatorias y otros cambios en el lado

endocárdico del miocardio en los grupos tratados con H2. Usando anticuerpos monoclonales contra 4-

hidroxi-2-nonenal para evaluar la peroxidación de lípidos y anticuerpos contra la 8-hidroxi-

desoxiguanosina para evaluar la oxidación del ácido nucleico, Hayashida et al. [39] encontró que había

menos células positivas en ratas a las que se les administró gas hidrógeno, sugiriendo que la inhalación

de gas H2 redujo la lesión miocárdica oxidativa.

El modelo de paro cardíaco en ratas también se ha utilizado para demostrar que la inhalación de gas H2

mejora la función cerebral y el resultado neurológico [173]. Después de un paro cardíaco y reanimación

durante 2 horas y después del retorno de la circulación espontánea, las ratas ventiladas se distribuyeron

aleatoriamente en cuatro grupos: grupo 1, O2 al 26% a temperatura normal (grupo de control); grupo 2,

1,3% H2-26% O2 a temperatura normal; grupo 3, 26% de O2 e hipotermia; y grupo 4, 1,3% H2-26% O2 e

hipotermia. Las tasas de supervivencia fueron las siguientes: grupo 1, 38,4%; grupo 2, 71,4%; grupo 3,

71,4%; y grupo 4, 85,7% (grupo 1 frente a grupo 4, p <0,05). Puntuaciones de déficit neurológico basadas

en valoración de la conciencia, la respiración, los reflejos de los nervios craneales, la función motora, la

función sensorial y la coordinación, 24, 48, 72 horas y 7 días después de la detención y reanimación [174].

Las puntuaciones neurológicas fueron significativamente mejores en el grupo 2 H2 (p <0.05) e incluso

mejoraron más en el grupo 4 H2 + hipotermia (p <0.01). Las puntuaciones neurológicas también fueron

mejores en el grupo 4 H2 + hipotermia en comparación con la hipotermia sola grupo 3 (p <0,05). A La

prueba del laberinto en Y se utilizó para evaluar la actividad motora y la memoria espacial a los 7 días. La

actividad motora fue significativamente menor en el grupo de control 1 (p <0.01) y en el grupo de

hipotermia 3 (p <0.05) en comparación con los grupos de hidrógeno, mientras que las diferencias en la

memoria de trabajo espacial a los 7 días no fueron significativamente diferentes [174]. En otros modelos

de aterogénesis, como el ratón knockout para la apolipoproteína E (apoE [- / -]), la alimentación de H2 en

el agua saturada ad libitum previno el desarrollo de aterosclerosis. Las lesiones teñidas con Oil-red-O en

las secciones histológicas se redujeron significativamente (p <0,0069) en el grupo de ratones con agua H2

a los 6 meses, y hubo también una reducción de los macrófagos en las lesiones en los ratones alimentados

con H2 [175].

Se han estudiado también los efectos del hidrógeno sobre la hipertensión utilizando modelos animales.

Por ejemplo, usando un modelo rata basado en hipertensión inducida por monocrotalina He et al.

estudiaron los efectos del agua hidrogenada sobre la presión sanguínea arterial pulmonar, el peso y la

hipertrofia del ventrículo derecho y la inflamación pulmonar [176]. Ellos encontraron que todos estos

parámetros aumentaron en los grupos tratados con monocrotalina, pero se determinó que los tratados

con H2 oral o inyectado prevenían el desarrollo de la hipertensión y la hipertrofia. También utilizaron

inmunohistoquímica para evaluar si el hidrógeno prevenía la monocrotalina inducida, aumentando en 3-

nitritirosina y en adhesión intercelular de molécula tintadas, en los animales tratados con H2. El

tratamiento con hidrógeno redujo la inflamación crónica en los animales tratados con monocrotalina

[176].

En estudios clínicos, se ha propuesto que el agua enriquecida con H2, mejora la salud vascular [177]. Para

evaluar la función vascular y la salud se desarrolló una prueba de dilatación mediante flujo por ultrasonido

en un manguito de presión en la arteria braquial que se infló hasta 50 mm de mercurio por encima de la

presión arterial sistólica durante 5 minutos y luego se liberó [178]. Después se midió el diámetro de la

arteria braquial y la dilatación mediante flujo, en los sujetos que bebieron agua enriquecida con H2 o agua

placebo, y las mediciones se tomaron inmediatamente o después de un intervalo de 30 minutos y se

determinó la dilatación por flujo. En el grupo de agua enriquecida con H2 de 8 machos adultos y 8 hembras

adultas, la dilatación obtenida por flujo aumentó de 6,80% ± 1,96% a 7,64% ± 1,68%, mientras que en el

grupo de placebo 8 + 8 la dilatación obtenida por flujo disminuyó de 8.07% ± 2.41% a 6.87% ± 2.94%, lo

que indica una mejora significativa. (p <0,05) [177]. Los estudios anteriores indican que el agua H2 podría

ser muy útil para mejorar la salud vascular. Aunque todavía no se han realizado estudios a largo plazo con

agua hidrogenada en seres humanos y la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, esto sigue

siendo un área viable para futuras investigaciones clínicas.

9. Hidrógeno y enfermedades neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas son causadas por la pérdida progresiva de la red neuronal o

función nerviosa, por muerte celular o por disfunción [179]. Las enfermedades neurodegenerativas

incluyen: esclerosis lateral amiotrófica o ELA, enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la

enfermedad de Huntington entre otras, y estas enfermedades tienen algunas similitudes, ya sea por

razones genéticas, neurotransmisores, plegamiento incorrecto de proteínas, acumulación de proteínas

tóxicas, las vías de degradación, daño en la membrana y disfunción mitocondrial que conducen a la

disfunción y muerte de las células nerviosas [180] - [182]. Entre estos parámetros, los importantes son la

disfunción de las mitocondrias y el exceso estrés oxidativo y que puede dar lugar a la muerte celular

programada [180] [181]. El tratamiento de enfermedades neurodegenerativas en general, no ha tenido

éxito, pero un enfoque apunta al potencial que tienen los agentes antioxidantes para el tratamiento de

trastornos neurodegenerativos [182] - [184]. Se ha propuesto que el estrés oxidativo crónico es

importante en la enfermedad de Parkinson (EP) [185] [186]. Modelos de la EP muestran muchas de las

características neuropatológicas de la enfermedad, como la degeneración del circuito neural

dopaminérgico nigroestriatal que controla la función motora, la presencia de anomalías estructurales del

citoplasma en las células nerviosas y otras características [186] - [188]. Alternativamente, se han utilizado

modelos animales de EP basados en el estrés de restricción física crónico que muestran el estrés oxidativo

cerebral y el aprendizaje. y deterioro de la memoria [46] [187]. También muestran la supresión de la

proliferación neural en la circunvolución dentada de el hipocampo [189]. Nagata y col. [46] utilizaron

ratones alimentados con agua hidrogenada para suprimir el estrés oxidativo asociado con el estrés de

restricción física crónico y mostraron que el hidrógeno previene el deterioro cognitivo. La proliferación de

nervios en la circunvolución dentada también se restauró con tratamiento [46].

En la EP, el rasgo más característico es la pérdida crónica de células dopaminérgicas en la sustancia negra

que se asocia con disfunción mitocondrial y exceso de estrés oxidativo [190]. Usando un modelo de rata

de EP que se basa en Degeneración nigroestriatal inducida por 6-hidroxidopamina Fu et al. [191] colocó

H2 en el agua potable de ratas antes y después de la cirugía esterotáctica y descubrió que el hidrógeno

impedía el desarrollo y una mayor degeneración de sustancia negra en el sistema nervioso central. En

otro modelo para la EP, los ratones pueden recibir tratamiento agudo o crónico. 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-

tetrahidropiridina para estimular el estrés oxidativo y la pérdida de células dopaminérgicas [192].

Alimentar a los ratones con agua H2 (0,08 - 1,5 ppm [p / p] H2) redujo significativamente la pérdida de

neuronas dopaminérgicas en este modelo de ratón inducido químicamente de la EP. El hidrógeno en el

agua potable también redujo la acumulación celular. de 8-oxoguanina, un marcador de daño oxidativo del

ADN, y 4-hidroxinonenal, un marcador de peroxidación de lípidos, en la vía dopaminérgica nigro-estriatal

[193].

Recientemente, se inició con pacientes japoneses un ensayo clínico piloto para estudiar los efectos del

agua hidrogenada en la progresión de la EP [194]. El ensayo fue aleatorio, controlado con placebo, doble

ciego y grupos paralelos y se estudiaron los efectos del agua H2 en la EP medicada con levodopa DP. Los

participantes bebieron un litro por día de agua hidrogenada o placebo durante 48 semanas. Se evaluaron

según las puntuaciones de la Escala de Calificación Unificadas de la enfermedad de Parkinson en el grupo

placebo (n = 8) y mostrando que la DP empeoró (puntuación media = 4,1 ± 9,2; mediana 4,5), mientras

que las puntuaciones en el grupo de agua H2 mejoraron (media -5,7 ± 8,4; mediana -1,0) durante el

transcurso del ensayo. A pesar del hecho de que el número de pacientes fue pequeño y la corta duración

del ensayo, la diferencia entre el grupo de agua H2 y el grupo de placebo fue significativa (p <0.05). Los

resultados indicaron que el agua hidrogenada era segura y bien tolerada. El tratamiento arrojó resultados

significativos en este ensayo a corto plazo [194]. Será necesario un seguimiento para ver si los resultados

se mantienen durante períodos de tiempo más largos, pero los resultados preliminares en esta prueba

piloto fueron alentadores.

10. Hidrógeno y enfermedades neuromusculares.

Las enfermedades neuromusculares están representadas por un grupo heterogéneo de trastornos de la

unión muscular, nerviosa o neuromuscular. Comúnmente conducen a un desgaste muscular progresivo y

en última instancia, a una muerte prematura [195]. Las enfermedades neuromusculares más comunes

son la distrofia muscular de Duchenne (DMD), la atrofia muscular espinal, y trastornos musculares

congénitos, que comprenden un gran grupo de distrofias o miopatías musculares congénitas [196].

Aunque existen modelos animales para enfermedades neuromusculares y han sido muy útiles para

estudiar la genética y otros aspectos de las enfermedades neuromusculares [197] - [199], no se han

utilizado para estudiar los efectos del hidrógeno en estos trastornos. En cambio, se han intentado ensayos

clínicos piloto sobre el uso de agua enriquecida con H2 en enfermedades neuromusculares. Primero, se

realizó un ensayo clínico preliminar de etiqueta abierta en 15 pacientes (5 con DMD, 4 con polimiositis /

dermatomiositis [PM / DM] y 5 con miopatías mitocondriales [MM]) [200]. Cada paciente recibió un litro

de agua enriquecida con hidrógeno por día en 10-12 dosis divididas durante 4 semanas, se examinaron

durante 4 semanas los signos clínicos, los síntomas, así como los 18 parámetros séricos y el 8-isoprostano

urinario. Aunque los signos y síntomas clínicos objetivos permanecieron iguales y no mejoraron (la

mayoría de los síntomas) o mejoraron algo (fatiga y mialgia), otros síntomas empeoraron (sensación de

flotación, diarrea) en algunos pacientes. También hubo algunos cambios significativos en los parámetros

de laboratorio. Por ejemplo, hubo una significativa disminución de la relación lactato / piruvato en

pacientes con MM y DMD (p <0,05), una disminución de la glucosa en ayunas en DMD pacientes (p <0,01),

y una disminución no significativa de los triglicéridos séricos en pacientes con PM / DM [200].

A continuación, se llevó a cabo un ensayo clínico cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con

placebo, con 22 pacientes. (10 pacientes con DMD, 12 MM) que consumieron 0,5 litros por día de agua

enriquecida con H2 o agua de placebo al día divididos en 2-5 dosis durante 8 semanas [200]. Durante el

ensayo se observaron cada 4 semanas, signos y síntomas, así como 18 mediciones de suero de laboratorio.

A lo largo del estudio hubo mejoras objetivas no significativas o algún empeoramiento de los signos

clínicos y síntomas. Un paciente con DMD informó mejoras subjetivas en la fatiga y reducciones en la

diarrea en Agua H2, un paciente con MM se quejó de un aumento de la diarrea, pero solo inicialmente

con agua H2, mientras que otro El paciente con DMD informó mejoras en la mialgia con agua H2. Un

paciente con MM tuvo solo episodios de hipoglucemia en agua H2, pero los episodios remitieron después

de que se redujo la dosis de insulina. Solo los niveles de lactosa sérica disminuyeron significativamente en

pacientes con MM y DMD (p <0,05) en el grupo de agua enriquecida con H2. También hubo algunas

disminuciones no significativas en pacientes con MM en el grupo de agua enriquecida con H2, como las

proporciones de lactato / piruvato sérico, metaloproteinasa-3 de la matriz y niveles de glucosa en ayunas

[200]. Aunque los ensayos clínicos sobre el uso de agua enriquecida con H2 en pacientes neuromusculares

fueron mixtos en términos de resultados, parece justificarse la realización de ensayos más extensos y

sólidos con un número adicional de pacientes.

11. Hidrógeno en infecciones y sepsis

La falta de una respuesta adecuada a las infecciones puede eventualmente acabar en un daño infeccioso

sistémico generalizado de tejidos y órganos o septicemia que puede llevar a un fatal desenlace. La sepsis

sigue siendo una de las causas más comunes de muerte en pacientes críticamente enfermos en entornos

hospitalarios [201]. Es un continuo complejo de insuficiencia inmunitaria sistémica contra Infecciones

probadas o probables de origen bacteriano, viral o fúngico [201] - [203]. Un factor importante en el

complejo proceso del desarrollo de la sepsis es el estrés oxidativo y la falla de los sistemas antioxidantes,

lo que finaliza en una falla mitocondrial, apoptosis y activación de los mecanismos inflamatorios,

inmunitarios, hormonales, metabólicos y bioenergéticos [204] [205]. También es importante la pérdida

de la barrera intestinal y la translocación de bacterias y endotoxinas en el sistema circulatorio [205]. Las

estrategias de tratamiento incluyen la administración de líquidos antimicrobianos (antibióticos,

antivirales, antifúngicos), normalización neuroendocrina, de la coagulación y de citocinas y

mantenimiento o restauración de la función de los órganos [201] - [204]. Recientemente, Xie et al. [42]

[205] [206] han examinado la posibilidad de que el hidrógeno se pueda utilizar en el tratamiento de la

sepsis. Para abordar la posibilidad del tratamiento con H2 para la sepsis, se desarrolló el tratamiento con

hidrógeno en modelos animales de sepsis [42] [130] [205] - [207]. Usando un modelo de ratón iniciado

por ligadura cecal e inicio de punción con la inhalación de gas de 2% H2, 1 o 6 horas después de la punción

mejoró significativamente la tasa de supervivencia de los ratones sépticos [42]. La combinación de la

terapia con H2 con hiperoxia mejoró aún más la tasa de supervivencia y redujo los marcadores de sepsis,

como citocinas proinflamatorias y disminución del daño histológico en los órganos [206]. En una serie más

elaborada de experimentos, se descubrió que la inhalación de gas hidrógeno reduce la neuroinflamación,

el estrés oxidativo y apoptosis causada por sepsis.

Se redujeron cambios histopatológicos en el hipocampo cerebral, junto con disminución en el contenido

de agua del cerebro, citocinas inflamatorias y aumento de las actividades antioxidantes del cerebro [130].

Se propuso que los efectos protectores del gas hidrógeno sobre la sepsis en ratones se debían, en parte,

a la activación de hemo oxigenasa-1 (HO-1) y su factor nuclear regulador anterior-factor 2 relacionado

con p45 eritroide 2 (Nrf2) [207]. Para demostrar esto, los ratones fueron sometidos a sepsis mediante

ligadura y punción cecal y se les administró H2 como el anterior y, además, una hora antes, algunos

ratones recibieron un inhibidor de protoporfirina HO-1 de zinc. El suero y los órganos se homogeneizaron

y los niveles de proteína y ARNm de Nrf2, HO-1 y HMGB1 se midieron a las 6, 12 y 24 horas. El gas

hidrógeno redujo el nivel de citocina inflamatoria HMGB1 y aumentó HO-1 y el nivel de Nrf2 en ratones

sépticos. El inhibidor de la protoporfirina eliminó el efecto protector del H2 en el pulmón séptico dañado,

lo que indica que la protección del hidrógeno está parcialmente mediatizada por la activación de HO-1

[207].

En un modelo de rata, se indujo sepsis mediante ligadura y punción cecal, y se introdujo hidrógeno en

solución salina intraperitonealmente [208]. Los investigadores midieron la supervivencia, la función

cognitiva, los niveles de ROS, malondialdehído, las actividades de superóxido dismutasa en el hipocampo,

para determinar el grado de estrés oxidativo y la apoptosis. El daño orgánico se evaluó mediante

histología. La ligadura y punción cecal dieron como resultado tasas de supervivencia deficientes,

alteraciones en la histología del cerebro y disfunción cognitiva. Sin embargo, la administración de H2

enriquecido las soluciones salinas revirtieron estos cambios de una manera dependiente de la dosis [208].

La solución salina enriquecida con hidrógeno también redujo la lesión pulmonar según lo indicado por el

aumento del intercambio de gases, la reducción de la retención de agua en el pulmón, la reducción del

contenido de nitrotirosina, el mantenimiento de las actividades de superóxido dismutasa y la reducción

de los cambios histológicos en el tejido del pulmón de rata causado por sepsis [209]. La solución salina

enriquecida con H2 también inhibió significativamente la activación de p38 y NF-κB y la supresión de

producción de varias citocinas proinflamatorias. Los autores concluyeron que los efectos del hidrógeno

probablemente se debían a las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias del hidrógeno [205] [210].

En el momento de esta revisión, aún no se han informado estudios clínicos sobre los efectos del hidrógeno

en la sepsis [205]. Sin embargo, las propiedades del hidrógeno, incluida su rápida penetración en tejidos

y células y su capacidad para modular efectos oxidativos sin interferir con los sistemas metabólicos y de

señalización hacen del hidrógeno un tratamiento potencialmente útil para la sepsis [205]

En cuanto al uso de hidrógeno en el tratamiento de infecciones, existe un informe clínico sobre los efectos

del hidrógeno agua sobre la carga viral, el estrés oxidativo y la función hepática en pacientes con

infecciones crónicas por hepatitis B [210]. Sesenta pacientes fueron asignados al azar a dos grupos de

tratamiento con o sin agua H2. El grupo de agua H2 consumido 1,2 - 1,8 litros por día durante 6 semanas

consecutivas y se determinaron, el suero del estrés oxidativo, funciones vitales hepáticas y niveles víricos

de la hepatitis antes y después del tratamiento de rutina para la hepatitis. Aunque no hubo diferencias en

los niveles de alanina aminotransferasa y carga viral en ambos grupos, se encontraron diferencias

significativas en la actividad de superóxido dismutasa, glutatión S transferasa y xantina oxidasa y niveles

de malondialdehído que indicaron un exceso de estrés oxidativo en el grupo de control que no recibió

agua hidrogenada (p <0,01) [210]. Fueron notables los aumentos de superóxido dismutasa y glutatión S

transferasa en el grupo de agua H2 por encima de los controles, indicando las propiedades antioxidantes

del agua hidrogenada (p <0.01). Cuando los pacientes recibieron tratamiento para sus infecciones por

hepatitis B, función hepática, monitorizada por los niveles de alanina aminotransferasa y ácido biliar total,

permaneció sin cambios en el grupo de agua H2, pero aumentó en el grupo de control (p <0.01 yp <0.05),

lo que indica que el hidrógeno protegió al hígado del daño del tratamiento [210]. Dado que las actividades

de la superóxido dismutasa y la glutatión S transferasa en el grupo H2-agua permanecieron más altas que

en los controles después del tratamiento, indica que hidrógeno aumentó el estado antioxidante de los

pacientes con hepatitis. Estudios anteriores demostraron que los pacientes con hepatitis muestran un

mayor estrés oxidativo y una capacidad antioxidante reducida [211]. Así enriquecido con hidrógeno el

agua pudo mejorar el estado de estrés oxidativo en los pacientes con infección crónica y reducir algunos

de los efectos adversos del tratamiento de la hepatitis.

12. Efectos del hidrógeno en la radiación y el tratamiento del cáncer.

El hidrógeno presenta efectos beneficiosos sobre los tejidos en el trasplante de órganos y en el

tratamiento de cánceres y enfermedades de la piel, entre otros usos [111] [212]. Por ejemplo, durante la

radioterapia del cáncer, la radiación ionizante provoca daño en tejidos normales, especialmente pulmón,

corazón y otros órganos [91] [111]. Estos efectos radiotóxicos son principalmente debido a la producción

de hidróxido (• OH) y en menor grado a otros radicales [213] que dañan el ADN, proteínas, lípidos y

carbohidratos [213] - [215]. Dado que el hidrógeno puede neutralizar los radicales libres, como • OH y

otros ROS / RNS, esto sugirió que el hidrógeno podría ser útil como un nuevo agente de protección para

tejidos irradiados [212] [216] - [218]. Experimentalmente, el hidrógeno se ha utilizado para proteger

contra varios tipos de daños por radiación en una variedad de tejidos animales [212]. Algunos ejemplos

son: piel [219] - [221], intestino [216], pulmón [111] [212], corazón [91] [216], cerebro [212] [222], médula

ósea [216] [223] [224], testículos [218] [247] y otros tejidos [212]. De especial importancia clínica es la

radioprotección de los tejidos sensibles a la radiación, como la médula ósea, porque son los más es

probable que resulte dañado por la radiación [212]. Estos efectos radioprotectores del hidrógeno también

se encontraron cuando se examinaron células y tejidos humanos [212].

Por ejemplo, el tratamiento de las células de las criptas intestinales humanas, con o sin solución salina

tamponada con fosfato rica en hidrógeno antes de la exposición a la radiación gamma (hasta 8 Gy), dio

como resultado una reducción significativa de la apoptosis inducida por radiación y un aumento de la

viabilidad en las células tratadas con solución salina tamponada con fosfato enriquecida con H2 [224]. Por

el contrario, si las células se trataron con solución salina tamponada con H2-fosfato después de la

exposición a la radiación, entonces no se vieron los efectos protectores de hidrógeno [224]

El hidrógeno también se ha utilizado en la terapia del cáncer. El tratamiento directo de los cánceres de

piel con hidrógeno fue propuesto por primera vez por Dole et al. [225]. Utilizaron hidrógeno hiperbárico

para tratar ratones albinos sin pelo con carcinomas cutáneos de células escamosas. Los ratones se

expusieron a una mezcla de gas de 97,5% de hidrógeno y 2,5% de oxígeno a presiones de 8 atmósferas

por períodos de hasta dos semanas para ver si la mezcla de gases podría causar la regresión de los tumores

de piel. Descubrieron que los tumores de piel retrocedían y propusieron que el hidrógeno podría ser útil

para el tratamiento de otras tipos de tumores mediante la supresión de la producción de radicales libres

[225]. Posteriormente, Roberts et al. [226] examinó las respuestas de cinco tumores de ratón establecidos

y una leucemia de ratón, trasplantables a cámara de hidrógeno hiperbárico y encontró que el gas H2

podría suprimir el crecimiento de células tumorales. Las acciones del hidrógeno molecular se

establecieron como antioxidante y por lo tanto antiestrés oxidativo, antiinflamatorio y antiapoptótico en

sistemas animales [1] [2] [40] [56] [82] [91] [111] [212] - [216]

En estudios clínicos sobre el tratamiento con radiación de tumores hepáticos, Kang et al. [227] se

evaluaron los efectos del agua rica en hidrógeno sobre los parámetros de calidad de vida (QOL). Los

efectos secundarios agudos inducidos por la radiación a menudo incluyen fatiga, náuseas, diarrea,

sequedad de boca, caída del cabello, llagas en la piel, pérdida del apetito, cambios en el gusto y depresión

[228]. Para probar si el agua enriquecida con H2 reducía los efectos adversos de la radioterapia y

mejoraba las puntuaciones de calidad de vida, estos investigadores inscribieron a 49 pacientes (33

hombres y 16 mujeres) con carcinomas hepatocelulares en un estudio clínico. Los participantes fueron

asignados al azar en grupos de agua H2 y agua placebo, y cada paciente recibió 5040 - 6500 cGy de

radioterapia durante un período de 7 a 8 semanas. Durante el curso de la terapia, cada paciente consumió

1,5 - 2,0 litros de agua H2 o agua de control con placebo todos los días. Al final del período de tratamiento,

todos los pacientes fueron evaluados para determinar la respuesta clínica de sus carcinomas a la

radioterapia y se realizaron determinaciones de calidad de vida. Aunque las respuestas a la radioterapia

no cambiaron por la ingesta de agua H2, las puntuaciones generales de calidad de vida mejoraron

significativamente en el grupo de agua H2. Por ejemplo, hubo reducciones significativas en la pérdida del

apetito y los trastornos del gusto, pero no hubo diferencias en los parámetros del sueño, diarrea y vómitos

[228]. Durante el transcurso del ensayo, la radioterapia dio como resultado aumentos significativos en el

hidroperóxido sérico en el grupo de control que no se observaron en el grupo de control. Grupo H2-agua,

que indica reducciones en el estrés oxidativo en los pacientes que beben H2-agua. No se encontraron

diferencias en las pruebas de función hepática o los análisis de sangre, lo que indica que el agua H2 era

un medio seguro y eficaz. de mejorar la calidad de vida en pacientes que reciben radioterapia [228].

Con el fin de prevenir o retrasar el daño en la piel humana después de la exposición a los rayos UV, se ha

aplicado directamente sobre la dermis agua enriquecida con hidrógeno [229]. La aplicación de agua H2

previno ROS / RNS inducidos por UV y la inducción de ARNm asociados al daño para MMP-1 y COX-2, así

como ARNm de citocinas proinflamatorias para tejido de interleu kin-6 e interleucina-1β. La aplicación de

agua H2 también aumentó la expresión de genes de colágeno. [231]. Cuando se examinaron sujetos

humanos de edad avanzada, sus niveles constitutivos de expresión de MMP-1, interleu kin-6 e

interleucina-1β fueron más altos, pero podrían reducirse significativamente (p <0.01) con la aplicación de

agua enriquecida con hidrógeno. La aplicación local de H2-agua también aumentó la expresión de ARNm

de procolágeno [229]. Estos estudios indicaron que el agua H2 tiene un efecto radioprotector en la piel, y

el agua H2 también puede reducir la expresión aumentada de citocinas inflamatorias de la piel. Un uso

potencial interesante del hidrógeno es su capacidad para proteger contra la enfermedad de injerto contra

huésped (EICH) [230]. El trasplante de células madre hematopoyéticas se ha utilizado con éxito para el

tratamiento de determinadas leucemias. y otras enfermedades hematológicas malignas y no malignas

[231]. Sin embargo, la GvHD es una complicación grave que puede limitar su aplicación. Qian y Shen [230]

han propuesto que se utilice la terapia de hidrógeno para reducir ROS / RNS en el desarrollo de la GvHD y

reducir los niveles de citocinas inflamatorias que desempeñan un papel en el desarrollo de la GvHD.

13. Hidrógeno en la piel y envejecimiento.

Uno de los signos más visibles del envejecimiento es un cambio en el aspecto de la piel. Algunas de las

características del envejecimiento de la piel. incluyen aumento de la fragilidad y disminución de la

producción de colágeno, lo que resulta en pérdida de elasticidad y arrugas. Estas Las características

negativas se deben principalmente a la exposición a ROS / RNS que dañan las proteínas celulares, las

membranas y el ADN [224] [232].

Las concentraciones de ROS en la piel se encuentran entre las más altas de cualquier otro órgano, debido

a la exposición a factores ambientales, como luz ultravioleta, radiaciones ionizantes y contaminantes. Las

intervenciones cosméticas para mejorar la apariencia de la piel, incluidos los enfoques farmacéuticos,

quirúrgicos y tópicos, se consideran soluciones temporales, a menos que proporcionen antioxidantes al

tejido de la piel y eviten el daño de ROS / RNS. Se ha propuesto que es prometedor la aplicación de

antioxidantes eficaces en la reducción de ROS / RNS en la mejora de la estructura y apariencia de la piel

[224] [233].

Los antioxidantes se han administrado a la piel en lociones, cremas y aceites, y al bañarse [232] [234]. Por

ejemplo, El hidrógeno molecular se considera un antioxidante novedoso para combatir el daño oxidativo

en la piel y proporcionar una apariencia juvenil, y se ha utilizado en el agua para bañarse. Al bañarse

diariamente durante 3 meses en agua H2 (0,2 - 0.4 ppm H2), los sujetos japoneses mostraron mejoras

significativas en las arrugas del cuello al final de sesiones de baño de 90 días [235]. Esta misma publicación

examinó la capacidad del agua enriquecida con H2 para estimular la producción de colágeno tipo 1 en

fibroblastos y queratinocitos de la piel después de la exposición a los rayos UVA. Encontraron que el

colágeno tipo 1. La síntesis aumentó más del doble después de 3-5 días en las muestras de agua

enriquecidas con H2 en comparación con los controles. [235].

Otro enfoque ha sido el de beber agua H2. Se han examinado los efectos del agua H2 en el envejecimiento

de los tejidos periodontales [236] utilizando ratas sanas de cuatro meses alimentadas con agua H2 o agua

de control. Se examinaron los animales alimentados con agua H2 y el agua de control al cabo de 16 meses.

En este momento, los animales fueron examinados para determinar la expresión de genes asociados a la

inflamación. Aunque la expresión de interleucina-1β no fue diferente entre los dos grupos de animales,

se descubrió que el grupo alimentado con agua H2 tenía activados los receptores tipo NOD e

inflamaciones en el tejido periodontal. Además, se determinó daño oxidativo en el tejido periodontal

midiendo los niveles de 8-hidroxidesoxiguanosina (8-OHdG) como marcador de daño al ADN. Con el

tiempo, los niveles de 8-OHdG aumentaron en el grupo de control (p <0.05), pero en el grupo alimentado

con agua H2 los niveles de 8-OHdG fueron significativamente menores que en los animales de control (p

<0.05). Además, se examinaron los niveles séricos de 8-OHdG. En el grupo control, los niveles séricos de

8-OHdG aumentaron de manera dependiente de la edad, mientras que en el grupo alimentado con agua

H2 los niveles séricos de 8-OHdG no cambiaron durante el envejecimiento [236].

Cuando se examinaron histológicamente los tejidos periodontales en los animales de agua H2 y de agua

de control, la separación entre la unión cemento-esmalte y la cresta ósea alveolar fue significativamente

menor en el Grupo alimentado con agua H2 que en el grupo de agua de control (p <0.05). Estos autores

también examinaron pérdida ósea a nivel alveolar para la región radicular medial del primer molar, pero

no encontraron diferencias significativas. Además, el número de osteoclastos positivos para TRAP fue

menor en el grupo experimental de agua H2 que en el grupo de control. (p <0.05), pero no hubo

diferencias significativas en las proporciones de células positivas a interleucina-1β a células totales entre

los dos grupos [236]. Curiosamente, el examen de la expresión génica en agua H2 y en animales de control

revelaron que la manifestación de caspasa-1, ASC e interleucina-1β asociada al inflamasoma NLRP3 en los

tejidos periodontales fue mayor en el grupo H2-agua (p <0.05), mientras que la expresión de NF-κB fue

significativamente menor en el grupo H2-agua (p <0.05). Por lo tanto, aunque beber agua con H2

disminuyó el daño oxidativo al ADN, no suprimió las reacciones inflamatorias en el tejido periodontal

envejecido [236].

También se han examinado los efectos protectores del hidrógeno en animales expuestos a quemaduras

cutáneas [237]. Las ratas se dividieron en grupos, los quemados más solución salina y los quemados más

solución salina enriquecida con H2 y se analizaron en varios veces (6, 24 y 48 horas) después de quemar

por contacto con un peine de metal caliente durante 20 segundos. Se midieron los índices de estrés

oxidativo en cada grupo se midieron la apoptosis y la autofagia, y se evaluó la zona de stasis (ulceración)

mediante tinción de inmunofluorescencia, ELISA y análisis de transferencia Western. La solución salina

enriquecida con H2, pero no la solución salina de control, atenuó los aumentos en la apoptosis y la

autofagia observados en las quemaduras, medida por la manifestación de TUNEL y la manifestación de

proteínas Bax, Bcl-2, caspasa-3, Beclin-1 y Atg-5. Además, el tratamiento con solución salina H2 redujo el

nivel de mieloperoxidasa y la expresión de los marcadores de inflamación, factor de necrosis tumoral α,

en la terleucina-1β y -6 en la zona de stasis mientras aumentaba la interleucina-10. Los niveles elevados

de fosforilación de Akt y expresión de NF-κB p65 después de la quemadura también fueron valorados

negativamente por el tratamiento con solución salina H2 [237]. Los resultados indicaron que el

tratamiento con solución salina enriquecida con H2 reduce la inflamación asociada con las quemaduras

cutáneas.

Cuando se quema la piel, generalmente hay cambios en el tejido de la epidermis y la dermis. Se

examinaron secciones de la piel de los animales tratados con solución salina H2 y solución salina de

control. Los espacios entre dos quemaduras en solución salina de los animales de control se redujeron

gradualmente y tenían una tendencia a fusionarse después de la quemadura, mientras que permaneció

relativamente estable en varios puntos de tiempo la piel tratada con solución salina H2. Se observaron

ciertas características en los animales tratados con solución salina normal, como el adelgazamiento grave

de la capa de la epidermis, el alargamiento de los núcleos del epitelio y la hinchazón de la capa de la

dermis con alteraciones del colágeno, mientras que en los animales tratados con solución salina

enriquecida con H2 estos cambios se aliviaron con el tiempo [237].

También se examinó la peroxidación lipídica en los animales después de quemar la piel [237]. Tejido

homogéneo cutáneo de las heridas por quemadura se hizo reaccionar con especies reactivas al ácido

tiobarbitúrico (TBARS), un método que se ha utilizado para determinar los niveles de malondialdehído

(MDA). También se evaluó el superóxido dismutasa tisular (SOD), glutatión peroxidasa (GSH-Px) y las

actividades de catalasa (CAT) para determinar el estado del estrés oxidativo en la piel de tejidos de heridas

por quemaduras. Los aumentos de MDA inducidos por quemaduras se redujeron en los animales tratados

con solución salina H2, mientras que las actividades de las enzimas antioxidantes endógenas aumentaron

significativamente. Los resultados indicaron que el tratamiento con solución salina enriquecida con H2

atenúa el daño oxidativo inducido por quemaduras en el tejido de ratas heridas por quemaduras

inhibiendo el estrés oxidativo y aumentando las actividades de las enzimas antioxidantes endógenas

[237]. Las úlceras por presión son un problema de rutina en la hospitalización a largo plazo de pacientes

ancianos. Li y col. [238] Examinado los efectos del agua H2 en 22 pacientes japoneses de edad avanzada

(media = 86,7 ± 8,2 años) con úlceras por presión. El propósito de este estudio fue aclarar la efectividad

clínica del agua H2 administrada por sonda. Todos los pacientes recibieron tratamientos de rutina para

las úlceras por presión en combinación con agua H2 (600 ml por día) para reposición de humedad. El

cuidado de rutina incluyó: ungüento, apósito de gasa, envoltura y uso de almohadillas para la cama

después lavado por la desinfección del agua ácida. También se emplearon modalidades de alivio de la

presión y soporte nutricional. Los 22 pacientes se dividieron en dos grupos: un grupo de atención eficaz

(EG, n = 12) y un grupo menos eficaz (LG, n = 10) de acuerdo con los resultados de la evaluación del punto

final y los criterios de curación. Los días de hospitalización por úlcera por presión en los pacientes con EG

fueron significativamente más cortos que en los LG (113,3 días versus 155,4 días, p <0,05), y la tasa

reducida fue aproximadamente un 28,1% menor. Tanto en el grupo EG como en el LG, las reducciones del

tamaño de la herida (91,4% y 48,6%, respectivamente) fueron estadísticamente significativas con la

ingesta de agua H2 (p <0,05). Los resultados demostraron que la ingesta de agua H2 a través de la

alimentación por sonda redujo el tamaño de la herida en pacientes ancianos hospitalizados con úlceras

de presión. [238].

14. Hidrógeno en los tejidos reproductivos, embarazo, desarrollo neonatal y Recién nacidos.

Para una reproducción exitosa son necesarios gametos sanos (células haploides). El proceso de formación

de gametos. tiene lugar en las gónadas masculinas y femeninas siguiendo divisiones de células meióticas

en los testículos y los ovarios. El estrés oxidativo durante la formación de gametos es un riesgo potencial

y puede provocar problemas de fertilidad [239] - [243]. Teniendo esto en mente, el tratamiento con

hidrógeno se ha utilizado experimentalmente para reducir el estrés oxidativo en ambos sexos.

Los experimentos realizados en modelos animales han demostrado que la solución salina enriquecida con

H2 puede proteger los testículos de ratas y ratones. contra el estrés oxidativo que se produce durante la

lesión por isquemia / reperfusión o el estrés oxidativo inducido por la nicotina [244]. La lesión por

isquemia / reperfusión en los testículos también puede producirse por movimientos de torsión-distorsión,

lo que provoca una disminución en la irrigación de los testículos. Con la administración de solución salina

enriquecida con H2 (5 ml / kg) por inyección intraperitoneal Inmediatamente después de la lesión, se

redujeron los niveles de varios marcadores oxidativos en los testículos, como la superóxido dismutasa. y

MDA, en comparación con aquellos animales en los que no se administró tratamiento [244].

El tabaquismo y la exposición a la nicotina, es un problema común en todo el mundo, que aumenta el

estrés oxidativo. Por mecanismos que aún no están claros, se ha demostrado que la exposición prolongada

a la nicotina relacionada con el fumar cigarrillos, aumenta el estrés oxidativo en los testículos [245].

Aquellos ratones con daño oxidativo inducido por la nicotina en los testículos tratados con solución salina

enriquecida con H2, a largo plazo (6 ml / kg) mostraron un menor daño en sus gónadas [244].

Otros de los factores que también pueden dañar los espermatozoides de las gónadas y a lo que son

especialmente susceptibles es a la radiación. Uno de los mecanismos implicados en el daño por radiación

a los testículos es la producción de radicales hidroxilo. [246]. El uso de pretratamiento con solución salina

H2 en ratones expuestos a radiación ionizante dio como resultado una disminución de daño de la

radiación, como reducciones en la peroxidación de lípidos, oxidación de proteínas y daño del ADN, en el

tejido testicular. También se mejoró el número y la calidad de los espermatozoides después del

tratamiento con hidrógeno, y esto se ha relacionado con la reducción del daño oxidativo [247]. Por

ejemplo, la producción de • OH en los espermatozoides, según lo monitoreado por métodos spin-

trapping, se redujo hasta un 80% suspendiéndolos en medios que contenían H2 0,8 mM. Además, las

modificaciones morfológicas, así como los cambios químicos característicos de la apoptosis (medidos por

el marcaje del extremo de muesca de dUTP producido por desoxi-nucleotidiltransferasa terminal TUNEL)

se redujeron en un 40% después del tratamiento con H2. Además, la producción diaria de

espermatozoides y su calidad pueden evaluarse mediante tinción con WR-2721 [ácido S-2- (3-ami

nopropilamino) etil fosforotioico], y los espermatozoides de alta calidad podrían aumentarse hasta un

30% después de la exposición y a la radiación ionizante con el tratamiento con hidrógeno en comparación

con solo la radiación [247].

Un factor esencial en la fertilidad masculina es la motilidad de los espermatozoides. La motilidad de los

espermatozoides, se puede evaluar por un programa informático de análisis de esperma. El análisis de

esperma asistido se puede utilizar para predecir la fertilidad masculina [248] [249]. El estrés oxidativo

puede disminuir tanto la motilidad como la fertilidad de los espermatozoides [250] [251]. Sin embargo,

después de la exposición al hidrógeno, se encontró que la motilidad de los espermatozoides aumentaron

del 17,5% al 40% después del tratamiento con hidrógeno durante 30 minutos. Este aumento en la

motilidad de los espermatozoides tratados con hidrógeno también se conservó en los espermatozoides

tratados y congelados, en comparación con los controles tratados con nitrógeno. De acuerdo con este

hallazgo, la exposición al hidrógeno también restauró y mejoró el potencial mitocondrial, según lo

evaluado por colorantes redox fluorescentes, lo que indica que el hidrógeno podría ser una nueva y

prometedora terapia para la infertilidad masculina [252].

Durante el embarazo y el desarrollo del embrión, el estrés oxidativo puede conducir a diferentes

alteraciones tisulares y enfermedades del recién nacido [253] [254]. El uso del hidrógeno como posible

abordaje terapéutico de las enfermedades durante el embarazo, se ha probado in vitro con líneas

celulares de trofoblasto (JAR, JEG-3) [255]. Esto es importante, ya que se ha demostrado que los

tratamientos con vitaminas antioxidantes (C y E) son perjudiciales para la función placentaria,

determinada por la disminución de la viabilidad celular, la disminución de la secreción de hormonas y el

aumento de la producción de factor de necrosis tumoral α. A diferencia de las vitaminas, el hidrógeno no

produce efectos perjudiciales. Además, el hidrógeno molecular promovió la secreción de gonadotropina

coriónica humana (hCG) por estas células, lo que sugiere que el hidrógeno podría ser un antioxidante

adecuado para el tratamiento de enfermedades, como la preclampsia durante el embarazo [255]. Se ha

informado que la administración de hidrógeno a ratas preñadas es beneficiosa para la lesión por isquemia

/ reperfusión y la lesión del hipocampo en ratas fetales [256]. En estos animales, la lesión por isquemia /

reperfusión se realizó por oclusión transitoria de las arterias utero-ováricas bilaterales. Dos días antes de

la operación para evaluar el daño fetal y el estado placentario, las ratas bebieron agua enriquecida con

H2. Cuando se administró agua enriquecida con H2 a las ratas, su placenta mostró menos evidencia de

daño oxidativo, y en los tejidos fetales se encontró menor daño neuronal en CA1 y en regiones del

hipocampo CA3. Los marcadores de estrés oxidativo también mejoraron cuando se administró agua

enriquecida con H2 a las ratas. Estos estudios sugieren que la ingesta de hidrógeno por parte de las madres

embarazadas puede prevenir el daño del hipocampo producido por lesión de isquemia / reperfusión en

la descendencia [256].

Los recién nacidos tienen un alto riesgo de exceso de estrés oxidativo durante el parto, en los meses

previos y en los meses posparto, debido a un aumento de la tasa de hipoxia o isquemia [257]. Con ese

razonamiento en mente, varios experimentos en modelos animales se han realizado en neonatos. La

primera serie de experimentos realizados en 2009 mostró que el gas hidrógeno no es eficaz cuando hay

hipoxia e isquemia moderadas o graves en ratas recién nacidas [258]. Si hay alguna asfixia durante el

parto, la disfunción neurovascular se observa poco después en un evento conocido como disfunción

neurovascular retardada [259]. Los cerdos recién nacidos tratados con hidrógeno mostraron menos

reactividad cerebrovascular de arteriolas piales en comparación con las que no recibieron tratamiento

después de la asfixia. Así, el hidrógeno tuvo un efecto neuroprotector durante estos accidentes del

nacimiento [259].

La hemorragia de la matriz germinal (GMH) es una enfermedad neurológica asociada con prematuros de

bajo peso nacimiento que conduce a hidrocefalia, parálisis cerebral y retraso mental [260] [261]. La

aparición de la enfermedad. está relacionado con el estrés oxidativo [262]. La inhalación de hidrógeno

gaseoso poco después de la GMH neonatal redujo la incidencia de parálisis cerebral y retraso mental en

ratas tratadas [263]. Esto fue evaluado en estadios juveniles. La atrofia del cerebro, la esplenomegalia y

la hipertrofia cardíaca también se normalizaron un mes después de la lesión. Estos resultados sugieren

que la inhalación de gas hidrógeno en recién nacidos prematuros de bajo peso podría ser un método

importante para reducir la GMH y sus consecuencias [263].

Finalmente, también se puede observar enterocolitis necrotizante (ECN, inflamación y muerte del tejido

intestinal) después de nacimiento prematuro, que conduce a un aumento de la mortalidad [264]. En

modelos de rata de esta enfermedad se ha demostrado que la administración de solución salina rica en

hidrógeno a los recién nacidos es una forma eficaz de proteger a los recién nacidos prematuros de la ECN.

que suele tener lugar dos semanas después del parto prematuro [265]. La ECN se puede inducir en ratas

recién nacidas mediante la fórmula alimentación más asfixia y estrés por frío. En este experimento con

animales, a los recién nacidos se les administró hidrógeno intraperitonealmente con solución salina

enriquecida con H2 (10 ml / kg) o solución salina normal antes de inducir la asfixia dos veces al día en

periodos de 10 min. El seguimiento de los recién nacidos de ratas continuó hasta 96 horas después del

nacimiento y luego varios indicadores evaluaron la lesión por ECN, como el peso corporal, la puntuación

histológica de ECN, el tiempo de supervivencia, la capacidad anitoxidante del malondialdehído, los

mediadores inflamatorios y la integridad de las mucosas. En promedio, el pretratamiento con solución

salina enriquecida con H2 redujo las puntuaciones de daño en un promedio del 40%. Con el

pretratamiento con hidrógeno, la tasa de supervivencia fue aumentó en un 172% (del 25% al 68%) [265].

15. Hidrógeno en enfermedades inflamatorias

La inflamación es una respuesta celular y humoral innata que tiene lugar en un organismo multicelular

después de una lesión en un intento de restaurar al organismo a su estado anterior a la lesión eliminando

uno o más agentes nocivos, reparando el tejido lesionado o ambos [266]. Más que el momento de la

respuesta, es la naturaleza de la inflamación. células las que están inmediatamente involucradas en la

respuesta inflamatoria y su resolución después de una lesión en el tejido que clasifica la inflamación como

aguda o crónica. Un marcador temprano de una respuesta inflamatoria aguda es la adhesión de

neutrófilos al endotelio vascular o los vasos sanguíneos, un fenómeno conocido como "marginación". La

inflamación aguda se resuelve casi por completo mediante la respuesta del tejido al agente lesivo. Por el

contrario, la inflamación crónica se caracteriza por su persistencia o falta de resolución cuando la

respuesta es incapaz de superar los efectos del agente lesivo [266]. Ambos procesos inflamatorios son

importantes mecanismos de defensa contra lesiones, y se asocian con niveles aumentados de ROS y RNS

generados por las ráfagas respiratorias de células inmunes relacionadas con la respuesta inflamatoria. El

aumento de especies ROS / RNS tiene dos consecuencias: 1) modificaciones oxidativas / nitrosativas de

biomoléculas, y 2) la activación reversible de cascadas de señalización ROS / RNS que modulan

fuertemente la respuesta inflamatoria [267] [268]. La inflamación también se puede clasificar con

respecto a la naturaleza del agente lesivo. Por ejemplo, puede ser el resultado de un evento biológico o

no biológico, como una inflamación infecciosa o una inflamación estéril (traumatismo, productos

químicos, isquemia / reperfusión) [267].

El hidrógeno se ha utilizado para tratar la inflamación tanto biológica como no biológica. Por ejemplo,

estudios con el tratamiento con zimosán o el uso de la sepsis como modelo han utilizado el tratamiento

con hidrógeno. El Zymosan es un glucano polisacárido que se encuentra generalmente en hongos y se ha

utilizado para promover la inflamación generalizada en modelos animales. La inhalación de gas H2 al 2%

en ratones durante 1 a 6 horas después de la inyección de zimosán mejoró la tasa de supervivencia el día

14 después de la inyección del 10% al 70% [43]. El daño orgánico, monitoreado por múltiples

biomarcadores, como aminotransferasas, urea y creatinina, así como los estudios histopatológicos de

órganos, se redujo significativamente en todos los casos después de la inhalación de gas H2. Además, se

encontró que la inhalación de gas H2 disminuía los productos oxidativos y las citocinas proinflamatorias,

mientras que aumentaba los niveles de antioxidantes [43]. Otra forma de respuesta inflamatoria aguda,

la sepsis, se ha discutido en otra sección de esta revisión. Es interesante que enriquecido con H2, la

solución salina, estimula la recuperación de la función orgánica generalizada en modelos de rata de sepsis

polimicrobiana, lo que resulta en una disminución de las respuestas proinflamatorias, estrés oxidativo y

apoptosis [269].

Se puede observar inflamación generalizada durante el trasplante alogénico de células madre

hematopoyéticas en enfermedades hematológicas que sufren la enfermedad de injerto contra huésped

aguda (aGvHD). Esta complicación suele ser letal y disminuye la eficacia de la terapia y empeora el

pronóstico en estos pacientes. Los agentes inflamatorios, como las citocinas, incluidas la interleucina-6 y

las ROS (como los radicaleshidroxilo), desempeñan funciones fundamentales en la EICH. Como

anteriormente se ha discutido en esta revisión, el hidrógeno reduce la expresión de agentes

proinflamatorios y actúa como un poderoso eliminador de radicales hidroxilo. Los experimentos

realizados con trasplante de médula ósea en ratones con la complicación de la EICH mostraron que la

exposición a soluciones salinas ricas en hidrógeno después del trasplante da como resultado un aumento

de la tasa de supervivencia y mejoras en todos los marcadores de biomarcadores utilizados para

monitorizar la EICH [270].

Los trastornos autoinmunitarios ocurren cuando el sistema inmunológico de un organismo ataca y

destruye el tejido corporal sano por error. Se han descrito más de 80 tipos de trastornos autoinmunitarios

[271]. Los pacientes pueden tener varios trastornos autoinmunitarios al mismo tiempo. Aunque las causas

últimas de los trastornos autoinmunes siguen sin conocerse, se cree que este trastorno está relacionado

con ciertos individuos, así como con antígenos únicos de bacterias, virus y hongos que pueden confundir

las respuestas normales del sistema inmunológico y resultar en el reconocimiento de uno mismo como

extraño. El resultado de esto puede ser un ataque inmunológico a los autoantígenos y la promoción de

reacciones inflamatorias, lo que lleva a la destrucción del tejido corporal, cambios en la función de los

órganos o crecimiento anormal de los tejidos [272].

Entre las afecciones autoinmunes más comunes, la artritis reumatoide (AR) es una enfermedad

autoinmune sistémica caracterizada por disfunción articular. Las articulaciones afectadas suelen ser

simétricas, involucrando manos, rodillas y otras articulaciones, y los síntomas suelen ser más severos por

la mañana. La AR causa dolor, hinchazón y rigidez en las articulaciones, y con el tiempo esto puede causar

daño articular severo, pérdida de función y eventual discapacidad. La enfermedad puede durar desde

meses hasta toda la vida, y los síntomas pueden mejorar y luego empeorar con el tiempo. Reñido con la

osteoartritis, que se limita a las articulaciones, la AR es una enfermedad sistémica que afecta a otros

sistemas del cuerpo. Con el tiempo, ambas formas de artritis pueden coexistir en el mismo paciente [273].

Como ejemplo de una manifestación sistémica, la AR también se asocia con un mayor riesgo de

aterosclerosis y enfermedad cardiovascular [274].

Se ha propuesto para explicar la destrucción de hueso y cartílago, Inflamación crónica y el aumento de la

producción de ROS / RNS un papel central del radical hidroxilo en la AR, en los dos sitios de daño más

comunes en la mayoría de los tipos de AR. Los grupos clínicos de Japón han sido pioneros en el estudio

del posible uso terapéutico del hidrógeno en pacientes con AR. Por ejemplo, un estudio piloto realizado

en Japón con 20 pacientes con AR mostró que beber 530 ml diarios de agua enriquecida con H2 (5 ppm)

durante un total de 8 semanas dieron como resultado la reducción de biomarcadores de daño en la AR,

como la 8-hidroxidesoxiguanina (8-OHdG) urinaria y DAS28 (proteína C reactiva), de 14.3 % y 21,1%,

respectivamente, después de un mes (p <0,05). Después de dos meses de consumir agua enriquecida con

hidrógeno, el 8-OHdG urinario se mantuvo estable y el DAS28 mostró una disminución adicional del

20,41% (p <0,05). Curiosamente, después del tratamiento con hidrógeno en 5 de los pacientes con

manifestaciones tempranas de AR, 4 de ellos mostraron remisión completa de la enfermedad AR,

quedando libre de síntomas sin más evidencia de elevaciones en los biomarcadores de la enfermedad

[274] [275]. El tratamiento con hidrógeno también resultó útil para prevenir la aterosclerosis relacionada

con la AR [274].

Los ensayos clínicos adicionales con pacientes con AR, también fueron significativos. Un ensayo doble

ciego controlado con placebo en 24 pacientes que recibieron 500 ml / día de infusiones intravenosas de

solución salina enriquecida con H2 (1 ppm) durante 5 días durante 4 semanas. Este período mostró el

impacto en los biomarcadores de la AR, como el 8-OHdG urinario, DAS28, el factor de necrosis tumoral α,

la terleucina 6 y la metaloproteinasa 3 de la matriz. Hubo una reducción del 30% en DAS28 en el grupo

con tratamiento con hidrógeno comparado con el grupo placebo, después de un período de tratamiento

de 4 semanas (p <0,05). Los pacientes controlados con placebo no mostraron cambios en los niveles de

DAS28. Además, interleucina-6, metaloproteinasa-3 de matriz y urinaria La 8-OHdG también se redujeron

en un 37,3%, 19,2% y 4,7%, respectivamente, en el grupo de tratamiento con hidrógeno (p <0,05). Por el

contrario, los niveles de interleucina-6 y metaloproteinasa de matriz-3 aumentaron en el grupo placebo

en un 33,6%. y 16,9%, respectivamente (p <0,05). Los niveles de factor de necrosis tumoral-α no

cambiaron significativamente en la solución salina H2 o grupos de placebo [276].

También existen otras condiciones asociadas con la AR. Por ejemplo, a menudo se observan en pacientes

con AR, lesiones cutáneas como la psoriasis. La administración de solución salina enriquecida con H2 (1

ppm) por infusión intravenosa, bebiendo H2- agua enriquecida (5 ppm), o el uso de inhalación de gas H2

al 3% durante un período de 4 semanas mejoró todos los síntomas de psoriasis (índice de gravedad del

área de psoriasis, PASI o biomarcadores DAS28 e interleucina-6) en una media del 20% en tres pacientes

(p <0,05). Las lesiones psoriásicas casi desaparecieron en todos los pacientes tratados con hidrógeno.

[277].

El tratamiento con hidrógeno también se ha probado en modelos moleculares y generales de inflamación

en animales. Se ha demostrado que el hidrógeno interfiere con las vías del óxido nítrico (NO) que han sido

implicadas en la generación de peroxinitritos. En particular, la producción de NO inducida por

lipopolisacárido / interferón-γ en las células macrófogas RAW264 se redujo tras la exposición al hidrógeno.

Este resultado, a su vez, se asoció con una reducción de la isoforma inducible de óxido nítrico sintasa

(iNOS). Tratamiento con lipopolisacárido inhibido por H2 / fosforilación inducida por interferón-γ de la

quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1) y sus moléculas de señalización, como p38 MAP

quinasa, JNK e IκBα. Beber agua H2 también mejoró los niveles de artritis inducida por anticuerpos anti-

colágeno tipo II en ratones (un modelo animal para la AR humana) [278].

La inyección de polisacáridos en las patas de los ratones puede generar inflamación aguda con edema,

presencia de macrófagos como lipopolisacáridos activados, secreción y necrosis tumoral factor α por

macrófagos e infiltración de neutrófilos [279]. Todos estos parámetros se mitigaron en una media del 40%

después de 4 horas de inyección de solución salina enriquecida con H2 (2,5 a 10 ml / kg) (p <0,05) [279].

El consumo de agua H2 por parte de los ratones también mejoró la neuroinflamación inducida por

lipopolisacáridos [280]. El hidrógeno molecular redujo los síntomas promovidos por inyección de

lipopolisacárido. También se asoció con la aparición de genes antiinflamatorios, con la regulación a la baja

del factor de necrosis tumoral-α, regulación al alza de la interleucina-10 y regulación general de la

expresión de citocinas hacia perfiles antiinflamatorios. Los resultados mostraron que además de su papel

en la reducción el estrés oxidativo durante la inflamación, el hidrógeno también es beneficioso para

promover cambios en la aparición de los agentes moduladores de la inflamación [280]. En cultivo celular,

el H2 también puede promover la aparición del gen hemo-oxigenasa-1 (HO-1). Este resultado demostró

que el H2 contribuye al efecto antiinflamatorio en macrófagos estimulados por lipopolisacáridos (RAW

264.7) al inducir la aparición de moléculas antiinflamatorias [281].

Durante la inflamación, los endotelios de los vasos sanguíneos sufren cambios drásticos, como la

conglutinación de leucocitos y la permeabilidad del endotelio. En células endoteliales de venas tratadas

con lipopolisacáridos se observó que los medios ricos en H2 promovieron reducciones en los niveles de

proteína de adhesión de células vasculares (VCAM-1), la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y

la E-selectina, así como una resistencia eléctrica transendotelial. Esto indicó que el hidrógeno puede

reducir el aumento de la permeabilidad de las células endoteliales que se encuentra durante la

inflamación inducida por lipopolisacáridos. Además, la cantidad de VE-cadherina, que disminuye la

permeabilidad del endotelio, también se incrementó [282]. De acuerdo con estos resultados,

recientemente se demostró que el H2 es capaz de inhibir la adhesión de monocitos y neutrófilos

polimorfonucleares a endotelios, mientras que los niveles de presencia del marcador proinflamatorio

cinasa en espiral asociada a Rho (ROCK) disminuyeron por el medio enriquecido con hidrógeno [283].

También se ha estudiado en detalle el papel del hidrógeno en la reducción de la inflamación en órganos

específicos en varios modelos animales. A nivel gastrointestinal, se ha informado que la solución salina

rica en hidrógeno tiene un efecto protector, por ejemplo, en la colitis ulcerosa en ratas inducida por ácido

acético [284]. Administración intraperitoneal de hidrógeno en 10 - 20 ml / kg de soluciones salinas

enriquecidas con H2 durante un período de 2 semanas disminuyeron varios indicadores macroscópicos y

microscópicos del daño de la mucosa colónica. Un aspecto interesante de este trabajo es que también

demostró que, además de su función antioxidante, el hidrógeno inhibe la expresión del factor de

crecimiento endotelial vascular [284]. En modelos de ratas neonatales, se ha demostrado que la solución

salina rica en hidrógeno redujo la incidencia de enterocolitis necrocítica (ECN) del 85% al 54,5%, mientras

que aumentó la tasa de supervivencia del 25% al 68,2% (p <0,05). [265]. La solución salina rica en

hidrógeno también inhibió la expresión de mediadores proinflamatorios, como iNOS, tumor factor de

necrosis-α, interleucina-6 y peroxidación lipídica, al tiempo que mejoraba la capacidad antioxidante total

[265]. La solución salina rica en hidrógeno y el agua también fueron eficaces para reducir la inflamación

gástrica inducida por la aspirina o la aspirina. peritonitis en ratas [285] [286].

También se ha observado inflamación de glándulas críticas para la digestión y el metabolismo, como el

hígado y el páncreas reportando que es tratable con hidrógeno. En cuanto al hígado, está bien establecido

que reducir el estrés oxidativo mejora el pronóstico en la hepatitis aguda y crónica [287]. También se han

realizado estudios con hidrógeno en humanos infectados con hepatitis B [288]. En un estudio, 30

pacientes bebieron agua enriquecida con H2 (1200 - 1800 ml / día, dos veces al día), durante 6 semanas.

Después de ese período de tiempo se midieron los marcadores de estrés oxidativo y los valores fueron en

comparación con los que se encontraban antes del tratamiento y con los pacientes que bebían agua

normal. Todo el estrés oxidativo los marcadores se redujeron significativamente en todos los pacientes

que bebieron agua enriquecida con H2 (p <0,01). Sin embargo, los autores informaron que los resultados

relacionados con la función hepática y los niveles de ADN del virus de la hepatitis B eran inconsistentes,

especialmente después de tratamientos a largo plazo [288]. Los biomarcadores de inflamación aguda del

páncreas en ratas, inducida por colato de tauro, mejoraron significativamente mediante la inyección

intravenosa de solución salina rica en hidrógeno (p <0,05). Algunos de los marcadores explorados fueron

el factor de necrosis tumoral en suero-α, la interleucina-6 y la interleucina-18 [289]. En el páncreas la

solución salina enriquecida con H2 redujo la puntuación histopatológica, así como los niveles de

malondialdehído (MDA), el contenido de mieloperoxidasa (MPO) y la expresión del factor de necrosis

tumoral-α y la molécula de adhesión intercelular-1. ARNm [289]. También se ha informado en ratones

que la solución salina rica en hidrógeno inhibe la activación del NLRP3 inflamasoma, mientras mejora la

pancreatitis aguda [290].

A nivel cardiorrespiratorio, el hidrógeno se ha utilizado para tratar la inflamación específica del corazón y

los pulmones. La inflamación en el corazón, como resultado de una lesión por isquemia / reperfusión, se

ha discutido en la correspondiente sección en esta revisión. También se ha probado en modelos de rata

de lesión por reperfusión isquémica del miocardio regional. Las soluciones salinas enriquecidas con

hidrógeno disminuyeron los niveles de biomarcadores de inflamación, como neutrófilos en filtración, 3-

nitrotirosina, actividad mieloperoxidasa, factor de necrosis tumoral-α, interleucina-1β y la expresión de

ICAM-1. De acuerdo con esto, los parámetros de la función cardíaca también mejoraron en ratas tratadas

con solución salina [82]. Recientemente, se ha informado de que la solución salina rica en hidrógeno alivia

los síntomas en ratas con quemaduras graves e inflamación con reanimación tardía [291]. La tasa de

mortalidad, los niveles de citocinas y los biomarcadores de estrés oxidativo. todos mejoraron después del

tratamiento con solución salina enriquecida con H2. Una probable señal intermedia en este proceso fue

la inhibición del factor nuclear NF-κB [291]

El estrés oxidativo también juega un papel clave en las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas

(EPOC). Se ha hipotetizado que la inhalación de hidrógeno puede mejorar la función pulmonar en la EPOC

[292]. Se ha demostrado en modelos de asma que la solución salina enriquecida con H2 reduce la

remodelación y la inflamación de las vías respiratorias mediante la inhibición de las vías respiratorias. Vía

del factor de transcripción NF-κB [293]. En cuanto a la inflamación del tracto urinario, se han utilizado

soluciones de hidrógeno en pacientes con cistitis intersticial. y síndrome de vejiga dolorosa (IC / PBS). En

este estudio de 30 pacientes en su mayoría eran mujeres, con una edad promedio de 64 años, con

puntuaciones clínicas estables para IC / PBS que duran más de 12 semanas. Fueron tratados con agua

enriquecida con H2 o placebo durante 8 semanas. Aunque la ingesta de hidrógeno no cambió

significativamente las puntuaciones clínicas de IC / PBS durante en el estudio, hubo mejoras en la

percepción del dolor en el 11% de los pacientes [294]. La inflamación materna es un determinante crítico

en los partos prematuros, que produce disfunción respiratoria en los bebés prematuros. Esto se ha

estudiado en ratas preñadas en las que la inflamación materna fue inducida por vía intraperitoneal.

inyección de lipopolisacárido. El agua enriquecida con hidrógeno administrada 24 horas antes de la

inyección de lipopolisacárido disminuyó los biomarcadores relacionados con la inflamación, el daño

oxidativo y la apoptosis, en comparación con las ratas que tenían inflamación inducida por liposacáridos

sin tratamiento con hidrógeno [112].

También se ha informado que el uso de solución salina enriquecida con H2 en ratones, protege la función

del sistema inmunológico y la inflamación del bazo inducida por radiación. Los biomarcadores de estrés

oxidativo, inflamación, apoptosis y capacidad de respuesta inmune mejoraron después de la

administración de solución salina enriquecida con hidrógeno [295].

16. Hidrógeno en lesiones.

Las lesiones pueden causar daños al cuerpo, órganos, tejidos o células, y pueden ser producidas por

efectos físicos, químicos o medios biológicos. Una causa importante de lesiones en todo el mundo son los

traumatismos corporales, que provocan discapacidad o la muerte [296]. El hidrógeno se ha utilizado

experimentalmente como adyuvante para tratar lesiones en varios órganos del cuerpo, particularmente

en el cerebro, pulmones, riñones, retina y glándulas, como el hígado y el páncreas. La lesión cerebral

traumática (LCT) es una de las principales causas de mortalidad y discapacidad entre los jóvenes y un

problema importante para la sociedad moderna. En la LCT se pueden observar edema cerebral, ruptura

de la barrera hematoencefálica y disfunción neurológica. Además, el TCE agudo puede transformarse en

una lesión crónica, y este es un factor de riesgo de enfermedades neurogenerativas, como las

enfermedades de Parkinson y Alzheimer [296]. Exposición experimental de ratas con TBI a la inhalación

de gas H2 al 2% de 5 min a 5 horas después de la lesión (o cirugía para tratar el daño) resultó en

reducciones significativas en los biomarcadores de estrés oxidativo y edema cerebral, ruptura de la

barrera hematoencefálica y disfunción neurológica [126] [127]. También se administraron ratones con TBI

inducido por impacto cortical controlado. Agua enriquecida con H2. El agua rica en hidrógeno revirtió el

edema cerebral en aproximadamente la mitad, bloqueó la expresión de tau, atenuó la expresión de

citocinas inflamatorias y restauró la expresión y actividad de la metaloproteinasa 2 de la matriz y la

metaloproteinasa 9 de la matriz. Además, se restauraron los niveles de ATP, lo que sugiere que el agua

enriquecida con hidrógeno podría ser beneficiosa como agente preventivo para evitar cambios

neurodegenerativos asociados con LCT agudo [297].

La lesión cerebral también se puede observar después de hemorragias, como hemorragia subaracnoidea

(HSA). Esta condición está asociada con la apoptosis neuronal desencadenada por el factor de

transcripción nuclear NF-κB. En tales casos de la lesión cerebral la rápida actuación juega un papel

patogénico clave para el desarrollo de HSA. Inyecciones intraperitoneales de hidrógeno rico en la solución

salina en conejos, redujo significativamente la apoptosis post-SAH, disminuyendo la actividad de NF-κB y

otros marcadores biológicos de apoptosis, como Bcl-xL y caspasa-3 [298]. Los resultados obtenidos en

ratas tratadas con solución salina rica en hidrógeno sugieren un papel protector del hidrógeno en la

apoptosis de SAH que podría explicarse utilizando la vía Akt / GSK3β [299]. Un informe reciente enfatiza

el papel crítico en la apoptosis de SAH debido a la supresión de respuestas inflamatorias a través de

inflamasomas NF-κB y NLRP3 [300]. También se han obtenido beneficios adicionales del tratamiento con

hidrógeno. comunicados en modelos animales, para otros tipos de lesiones cerebrales, como las

provocadas por un paro cardíaco y la reanimación cardiopulmonar [128], la supervivencia de las neuronas

ganglionares de la retina después de un choque del nervio óptico [301] y la inflamación de las neuronas

por sepsis [130].

Los pulmones pueden lesionarse por diversos mecanismos. Se ha demostrado que la solución salina rica

en hidrógeno reduce lesión promovida por isquemia / reperfusión intestinal en ratas. Tratamiento con

solución salina rica en hidrógeno da, disminución de infiltración de neutrófilos, peroxidación de la

membrana lipídica, activación de NF-κB y aumento de citocinas proinflamatorias (interleucina-1β y factor

de necrosis tumoral-α) en los tejidos pulmonares, en comparación con los controles sin tratamiento con

hidrógeno [103]. Las lesiones pulmonares producidas por quemaduras extensas [109], irradiación [111] o

tratamiento con lipopolisacáridos [113] también mejoradan por tratamiento con hidrógeno en modelos

animales (ratas y ratones). La lesión pulmonar aguda (LPA) también se puede observar durante la sepsis.

La ligadura y punción cecal es un modelo para producir LPA. El tratamiento con solución salina rica en

hidrógeno en este modelo para LPA mejoró significativamente la función pulmonar y el intercambio de

gases, y disminuyó el estrés oxidativo y biomarcadores de inflamación [302]. Con reanimación temprana

de líquidos e inhalación de hidrógeno en ratas lesionadas por sepsis también se ha demostrado que tienen

menos lesiones pulmonares e intestinales [303]. Curiosamente, la inhalación de óxido nítrico ha sido

utilizado para tratar la LPA con un éxito moderado. Sin embargo, los efectos adversos de la producción de

algunos radicales libres tóxicos (ROS y RNS) permanecen. Dado que el hidrógeno es un eliminador de

especies ROS / RNS, la terapia de combinación con NO más H2 en ratones con LPA se ha utilizado para

mejorar los resultados de la inhalación de NO solo [114].

El tabaquismo es la principal causa de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y una de las

principales causas de lesiones pulmonares en todo el mundo. El estrés oxidativo es un factor clave que

determina la producción anormal de moco en el pulmón. enfermedades promovidas por el tabaquismo.

El pretratamiento de ratas con solución salina enriquecida con hidrógeno mediante inyección

intraperitoneal antes de la exposición al humo del cigarrillo disminuyó el estrés oxidativo y los

biomarcadores proinflamatorios a nivel del epitelio pulmonar y los pulmones [112]. Las mediciones

histopatológicas también indicaron que el pretratamiento con solución salina enriquecida con hidrógeno

inhibe el daño del humo del cigarrillo que induce la producción anormal de moco y lesión del epitelio

pulmonar. Este efecto se explica en parte por las propiedades antioxidantes del hidrógeno y su capacidad

para inhibir la expresión de agentes proinflamatorios [304]. La LPA producida por fumar cigarrillos

también se atenúa mediante la inyección intraperitoneal de solución salina hidrogenada en ratas,

inhibiendo también las vías proapoptóticas [305]. Finalmente, las emisiones gaseosas de las impresoras

láser y fotocopiadoras se han asociado con enfermedades pulmonares. problemas de salud en pacientes

con síndrome de fatiga crónica debido a una lesión pulmonar. Se cree que la causa es una serie de metales

y compuestos orgánicos volátiles en los tóners. Se ha planteado la hipótesis de que el tratamiento con

hidrógeno podría ser beneficioso en esta exposición ocupacional [306].

La lesión renal es un hecho bastante común y puede producirse por una gran variedad de mecanismos,

como quimioterapia asociada con el cáncer, obstrucción ureteral, hipertensión, rabdomiólisis,

quemaduras graves, líquidos de contraste. por técnicas de imagen, pancreatitis, entre otros muchos. En

quimioterapia, el cisplatino es un fármaco ampliamente utilizado, pero su aplicación está limitada por la

nefrotoxicidad. Se ha demostrado que el agua enriquecida con hidrógeno y la inhalación de hidrógeno en

ratones para reducir el daño renal por cisplatino, sin alterar las propiedades antitumorales del cisplatino

[47]. Los carcinógenos como el nitrilotriacetato férrico promueven la aparición de tumores en el riñón

después de una lesión renal. El consumo de agua enriquecida con hidrógeno por ratas después de la

inyección intraperitoneal de nitrilotriacetato férrico alivió el riñón de lesión y la promoción temprana de

tumores en el riñón. Este efecto se evaluó con biomarcadores histológicos y funcionales para el riñón, así

como con biomarcadores de estrés oxidativo e inflamación. Los marcadores de estrés oxidativo

disminuyeron todos por el consumo de hidrógeno [336]. Solución salina rica en hidrógeno (5 ml / kg

durante diez días) también redujo las puntuaciones de la lesión renal promovida por la obstrucción

ureteral unilateral en ratas [307].

La hipertensión es una de las principales causas de lesión renal en todo el mundo. El estrés oxidativo es

un factor importante en la hipertensión y en la enfermedad renal. En ratas espontáneamente hipertensas,

beber agua enriquecida con H2 durante 3 meses alivió la lesión renal al disminuir el estrés oxidativo,

medido por la reducción de los biomarcadores del estrés oxidativo. Además, los biomarcadores

proinflamatorios también se redujeron por la ingestión de hidrógeno. Los resultados de este informe

sugieren que la ingestión de agua enriquecida con hidrógeno es una estrategia prometedora para reducir

la lesión renal en pacientes hipertensos [308] [309]. Otra causa importante de lesión renal aguda (IRA) es

la rabdomiólisis, que ocurre con un aumento del estrés oxidativo renal y la inflamación [310]. La

rabdomiólisis puede inducirse en ratas por inyecciones intramusculares de glicerol, y los efectos del

hidrógeno pueden evaluarse midiendo los niveles de creatina quinasa. En este modelo de rata, la función

renal y la histología se controlaron mediante creatinina sérica, urea y análisis histológico. También se

midieron en el riñón los biomarcadores del estrés oxidativo y las respuestas proinflamatorias. El

pretratamiento de ratas con dosis altas o bajas de solución salina rica en hidrógeno mejoró la salud renal

y redujo los biomarcadores sistémicos para el estrés oxidativo y la inflamación, lo que sugiere un papel

protector del hidrógeno en las lesiones producida por rabdomiólisis [310].

La LRA (lesión renal aguda) también se puede encontrar en pacientes o animales con quemaduras graves.

Reducción del tratamiento con solución salina enriquecida con hidrógeno la aparición de LRA en ratas con

quemaduras graves a través de la reducción combinada del estrés oxidativo, las citocinas proinflamatorias

y los agentes apoptóticos, medida por una reducción de varios biomarcadores después de la

administración de una línea enriquecida con H2 [311]. La LRA se puede observar mediante el uso de

medios de contraste y análisis de imágenes. En ratas inyectadas con loversol e inhibidores de la síntesis

de prostaglandinas y óxido nítrico, la LRA puede inducirse y controlarse utilizando los métodos anteriores.

En este modelo de rata, la inhalación de hidrógeno redujo los biomarcadores de apoptosis y estrés

oxidativo y redujo la inducción de LRA [312]. La LRA también se encuentra durante la pancreatitis. Un

modelo de rata para pancreatitis aguda se desarrolló mediante la inyección de taurocolato. Utilizando el

modelo de pancreatitis, se inyectaron ratas con solución salina rica en hidrógeno, y se encontró que esto

disminuía el estrés oxidativo y los biomarcadores proinflamatorios en el riñón en comparación con los

animales no tratados [313].

En pacientes diabéticos, la retina puede lesionarse provocando retinopatía diabética. La retinopatía

diabética es una de las principales causas de ceguera en los países desarrollados [314]. Usando ratas se

puede obtener una enfermedad similar a la diabetes tipo I por inyección de estreptozotocina. Se inyectó

intraperitonealmente una solución salina rica en hidrógeno (5 ml / kg, 4 semanas) en ratas diabéticas y

otro de control inducidas por estreptozotocina. Los biomarcadores de apoptosis retiniana y permeabilidad

vascular fueron evaluados después del tratamiento con hidrógeno y fueron reducidos por el gas. Los

resultados sugirieron un uso potencial del hidrógeno para el tratamiento de la retinopatía diabética [315].

La inflamación de la retina también produce una lesión tisular. Se exploró la activación de la microglía

retiniana inducida por lipopolisacáridos, con y sin tratamiento con gas hidrógeno en ratas. Los

biomarcadores proinflamatorios fueron marcadamente reducidos en la retina lesionada por el

tratamiento de las ratas con gas hidrógeno, lo que sugiere un papel para el gas en el control de la

expresión de agentes proinflamatorios y proapoptóticos [121]. La luz también puede promover la

degeneración y lesiones de la retina a través de la promoción del estrés oxidativo, y este daño puede

monitorizarse mediante electrorretinogramas y puntuaciones histológicas [316]. La inyección

intraperitoneal de solución salina enriquecida con H2 en ratas mejoró la función de la retina y su

morfología después del daño retiniano inducido por la luz [63]. La neurodegeneración glaucomatosa es

otra causa principal de lesión retiniana. Los procesos oxidativos y nitrativos juegan un papel clave en la

patogenia de este daño. Usando células de retina de rata adultas cultivadas que fueron expuestas a un

mayor estrés oxidativo al introducir el S-nitroso-N-acetilpenicilamina, la respuesta de las células retinianas

podría examinarse en presencia o ausencia de hidrógeno. En este experimento, el hidrógeno disminuyó

el daño por estrés oxidativo en la retina cultivada en células y disminuyó la pérdida del potencial de la

membrana interna mitocondrial y reduciendo la apoptosis, presumiblemente a través de un papel

eliminador del peroxinitrito. Este experimento in vitro sugirió que el hidrógeno podría ser útil en

tratamiento y prevención de la lesión retiniana inducida por glaucoma [122].

Finalmente, se ha utilizado el hidrógeno para tratar lesiones del hígado, páncreas y corazón, o daño

moderado en las células de estos órganos en cultivo de tejidos. La lesión hepática a menudo se observa

después del uso de medicamentos comunes como el acetaminofén. La solución salina intraperitoneal

enriquecida con H2 (5 ml / kg), administrada a ratones, disminuyó las lesiones hepáticas inducidas por

acetaminofén; Los biomarcadores hepáticos oxidativos y proinflamatorios también se redujeron en la

inyección de acetaminofén a animales. Esto sugirió un papel protector del hígado para el hidrógeno y

protección contra la hepatotoxicidad inducida por fármacos. [317]. La pancreatitis también puede ser

inducida por un traumatismo. Se ha utilizado solución salina de hidrógeno para reducir los biomarcadores

de estrés oxidativo y reducir la gravedad de la pancreatitis inducida por traumatismos en ratas [318]. En

líneas celulares de corazón cultivadas (H9c2), Se ha informado que el hidrógeno reduce la lesión inducida

por la privación de glucosa y suero mediada por la vía de señalización del factor 2 (Nrf2) / hemo oxigenasa

1 relacionada con NF-E2 [319].

17. Hidrógeno en la medicina del ejercicio y el deporte

El esfuerzo intenso durante el ejercicio físico agudo da como resultado una mayor concentración de ROS

/ RNS en el esqueleto músculo. Tal estrés oxidativo en los músculos esqueléticos puede provocar debilidad

y fatiga muscular, microlesiones e inflamación. Los cambios patogénicos inducidos por estrés oxidativo en

el músculo esquelético pueden incluir mutaciones en el ADN, lípidos peroxidación, disfunción

mitocondrial y apoptosis / necrosis [320] [321].

La mayoría de los estudios sobre los efectos del hidrógeno referidas al estrés físico y el ejercicio relacionan

el uso de hidrógeno enriquecido solución salina o agua [322] - [324]. Los beneficios de la solución salina

rica en hidrógeno en la isquemia-reperfusión del músculo esquelético se han examinado en un modelo

de rata. Se indujo isquemia en ratas mediante la aplicación de un torniquete en las patas traseras durante

3 horas, seguido de 4 horas de reperfusión. Se utilizaron tres grupos experimentales de ratas macho

Sprague-Dawley: simulación control (grupo 1); I / R tratado con solución salina normal (grupo 2); e I / R

tratados con solución salina enriquecida con H2 (grupo 3) [322]. Se administró solución salina normal o

solución salina enriquecida con H2 (1,0 ml / 100 g) por vía intraperitoneal 10 min antes de la reperfusión,

y se analizaron muestras de músculo y suero para determinar los niveles de mieloperoxidasa (MPO),

superóxido dismutasa (SOD), malondialdehído (MDA) y radical hidroxilo (• OH) a diferentes tiempos [322].

En el modelo de isquemia / reperfusión de músculo de rata, la relación húmedo/seco aumentó

significativamente en el grupo I / R en comparación con la del grupo simulado (p <0,01) y disminuyó

significativamente en el grupo de solución salina rica en hidrógeno (p < 0,01). Los tejidos musculares y el

suero del grupo I / R mostraron niveles significativamente mayores de MPO, MDA y • OH en contenido y

disminución de las actividades de SOD, en comparación con el grupo de control simulado. La actividad de

SOD en el I / R el grupo tratado con solución salina enriquecida con H2 fue muy elevado en comparación

con el grupo I / R (p <0.01), mientras que los niveles de MPO, MDA y • contenido de OH se redujeron

claramente en los tejidos musculares y el suero. La óptica integrada la densidad de tinción de amatista

positiva aumentó significativamente en el grupo I / R, en comparación con el grupo control simulado, y

esta disminución fue significativa en el grupo 3 (I / R con solución salina enriquecida con H2) en

comparación con el grupo 2 (I / R sin solución salina enriquecida con H2). Los tejidos musculares de las

ratas del grupo 2 (grupo I / R) tenían niveles significativamente aumentados de siguiente: proteína X

asociada a BCL2 (BAX); citocromo c, un componente de la cadena de transporte de electrones en

mitocondrias; y contenido de anticuerpos LC3B. También hubo niveles reducidos de actividades de BCL2

en comparación con los de los animales del grupo 1 (control simulado). La actividad de BCL2 en el grupo

3 (I / R con solución salina enriquecida con H2) las ratas estaban significativamente elevadas, en

comparación con I / R sin solución salina enriquecida con H2, mientras que los niveles de BAX, citocromo

c y LC3B se redujeron (p <0.01). Los autores concluyeron que la solución salina enriquecida con H2 era un

agente eficaz para atenuar la lesión por I / R en el músculo esquelético de rata "a través de sus efectos

antioxidantes, anti-apoptosis y antiautofágicos" [322].

Otro estudio en animales fue diseñado para identificar cambios en el estrés oxidativo y los niveles de

antioxidantes en cinco caballos pura sangre ejercitados en cinta rodante (de 3 a 7 años) [323]. Se empleó

el test de PAB (potencial antioxidante biológico) para estimar los marcadores antioxidantes en sangre y

los metabolitos de oxígeno reactivos con diacrón (d-ROM) se utilizaron para determinar la cantidad total

de radicales libres en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo. Ambos son indicadores de estrés oxidativo.

Para estudiar los efectos del agua enriquecida con H2, a los animales se les administró por vía nasogástrica

agua rica en hidrógeno o agua de placebo antes del ejercicio en cinta. Cada caballo fue sometido a un

agotamiento de máximo nivel de ejercicio en cinta rodante y se tomaron muestras de sangre en varios

momentos. En todos los caballos, los d-ROM tendieron a elevarse, comenzando inmediatamente después

del ejercicio en cinta; sin embargo, hubo diferencias significativas entre los caballos que recibieron agua

enriquecida con H2 en comparación con el placebo. Los valores de PAB aumentaron en todos los caballos

después del ejercicio, y hubo diferencias significativas entre los ensayos con placebo y agua enriquecida

con H2.

Los resultados revelaron que se produjeron elevaciones significativas tanto del estrés oxidativo como de

las funciones antioxidantes simultáneamente en todos los caballos sometidos a ejercicio intensivo, pero

el aumento fue menor en los caballos que recibieron agua enriquecida con H2, lo que sugiere que el agua

H2 tiene efectos útiles mediados por antioxidantes durante el ejercicio [323]. En sujetos atléticos

lesionados que recibieron intervenciones de hidrógeno, para aumentar la eficacia se ha examinado la

recuperación de la lesión del músculo esquelético. El primer estudio implicó una investigación piloto de

dos semanas de los efectos del hidrógeno sobre la inflamación y la recuperación de una lesión aguda de

tejidos blandos en atletas profesionales masculinos. Treinta y seis atletas profesionales fueron

examinados por un especialista certificado en medicina deportiva dentro de las primeras 24 horas

después de sufrir una lesión, y luego se asignaron a 3 grupos asignados al azar en un estudio clínico simple

ensayo ciego [324]. El grupo de control recibió un tratamiento tradicional para lesiones de tejidos blandos

durante todo el estudio, que consistió en un protocolo (RICE) durante las primeras 48 horas (reposo,

compresas de hielo durante 20 minutos cada 2 horas, compresión con venda elástica, elevación de la zona

lesionada por encima del nivel del corazón en todos los momentos posibles) y protocolo subagudo a partir

de entonces (estiramiento pasivo 3 veces al día durante 90 segundos, ejercicio de fuerza isométrica con 3

series de 15 repeticiones y 30 min de ejercicio con pesas sin dolor).

Los sujetos lesionados en el primer grupo experimental siguieron el mismo protocolo que el grupo de

control, pero además con el del consumo oral de 2 g de comprimidos productores de hidrógeno al día. El

grupo de sujetos en el segundo experimental también recibió los procedimientos del grupo de control y

se les administraron tanto comprimidos orales productores de H2 (2 g por día) más paquetes tópicos ricos

en hidrógeno (6 veces al día durante 20 minutos cada uno). Los participantes fueron evaluados en el

momento de la lesión y a los 7 y 14 días después de la prueba inicial. El grupo de tratamiento oral-tópico

con hidrógeno mostró una disminución de la viscosidad del plasma, en comparación con el grupo de

control, y este grupo también mostró un retorno más rápido al rango normal de movimiento de la

articulación tanto para la flexión como para la extensión de la extremidad lesionada, en comparación con

el grupo de control [324].

En el siguiente estudio clínico, diez jugadores de fútbol masculinos (de 20,9 ± 1,3 años de edad) fueron

examinados dos veces para determinar el pico torsión y actividad muscular en un ensayo cruzado doble

ciego [325]. A los sujetos se les dio ya sea agua rica en hidrógeno (HW) o agua placebo (PW) durante

intervalos de una semana. Los sujetos recibieron tres botellas de 500 ml de beber agua y se les indicó que

colocaran dos barras de magnesio en cada botella 24 horas antes de beber, y se pidió a los participantes

que bebieran una botella a las 10:00 p.m. del día anterior a la prueba, una a las 5:00 a.m. y otra a las 6:20

AM del día del examen. Los sujetos recibieron comidas entre las 9:00 p.m. y las 10:00 p.m. el día anterior

a los experimentos, y ayunaron durante la noche. Primero se pidió a los sujetos que descansaran en una

posición sentada durante 30 minutos antes de la prueba de ejercicio. La prueba de esfuerzo consistió en

lo siguiente: 1) Ejercicio progresivo máximo para definir absorción máxima de oxígeno (VO2 máx.); 2)

montar en bicicleta un ergómetro durante 30 minutos a aproximadamente el 75% del VO2 máx. (Ejercicio

1); y 3) realizar 100 extensiones de rodilla isocinéticas máximas a 90˚ por segundo (ejercicio 2). Las

muestras de sangre se recogieron justo antes y después del Ejercicio-1, inmediatamente después del

Ejercicio-2, y a los 30 y 60 minutos después del Ejercicio-2. Los marcadores de estrés oxidativo y la creatina

quinasa en la sangre periférica fueron monitoreados durante el ensayo [325].

Aunque el ejercicio agudo dio como resultado un aumento de los niveles de lactato en sangre en los

sujetos que recibieron agua de placebo, la ingesta oral de agua enriquecida con H2 evitó una elevación

del lactato en sangre durante el ejercicio intenso. Niveles de lactato en sangre en los atletas que recibieron

agua de placebo aumentaron significativamente inmediatamente después del ejercicio, en comparación

con los niveles en antes del ejercicio, pero el agua H2 redujo significativamente los niveles de lactato en

sangre después del ejercicio, utilizando un ergómetro de bicicleta (p. <0,05). El par máximo de los sujetos

tratados con placebo pero no con agua enriquecida con H2 también disminuyó significativamente durante

las 40 - 60 contracciones iniciales en aproximadamente un 20% - 25% de los valores iniciales, seguido de

una fase con pocos cambios [325]. Este estudio reveló que una hidratación adecuada con agua

enriquecida con hidrógeno antes del ejercicio disminuyó los niveles de lactato en sangre. La intervención

con agua enriquecida con H2 también mejoró función muscular. Dado que se ha demostrado que la

terapia con hidrógeno es muy beneficiosa para el tratamiento de la inflamación, la lesión por isquemia-

reperfusión y el estrés oxidativo en el tejido muscular, el agua H2 puede ser beneficiosa para mejorar el

rendimiento, así como reducir los tiempos de lesión para Atletas.

18. Usos diversos del hidrógeno

Hay una variedad de usos diversos del hidrógeno. Por ejemplo, se ha utilizado solución salina rica en

hidrógeno para atenuar el dolor neuropático. Se ha desarrollado un modelo útil de rata de dolor

neuropático inducido por ligadura de nervios. Ge et al. [326] introdujo solución salina normal rica en H2

en la cavidad espinal de ratas con ligadura del nervio espinal y descubrió que el hidrógeno aliviaba la

alodinia mecánica y la hiperalgesia térmica. También encontraron que el tratamiento preventivo con

solución salina rica en hidrógeno prevenía el desarrollo del comportamiento de dolor neuropático, y el

análisis de cortes de cerebro reveló que el tratamiento con solución salina rica en H2 atenuaba

significativamente el aumento de células inmunorreactivas de 8-hidroxi guanosina en el asta dorsal

espinal ipsilateral inducida por ligadura del nervio espinal. Aislamiento, fraccionamiento y análisis de

transferencia Western de proteínas espinales nitradas en tirosina indicaron que el tratamiento con

hidrógeno daba como resultado un aumento de la cantidad, pero no una sobrecantidad, de superóxido

dismutasa (MnSOD) que contiene Mn tirosina nitrada en la médula espinal. La infusión de solución salina

normal enriquecida con H2 también tuvo un efecto analgésico que se asoció con una menor activación de

astrocitos y microglia, junto con una menor expresión de interleucina-1β y factor de necrosis tumoral-α

dentro de la médula espinal [326].

Al introducir hidrógeno en su agua potable, Kawaguchi et al. [327] pudieron reducir el dolor neuropático

en ratones causado por la ligadura parcial del nervio ciático. Demostraron que, si bien se repite

intraperitoneal o intratecal las inyecciones de antioxidantes fuertes fueron ineficaces para reducir el dolor

neuropático, la introducción de hidrógeno en el agua potable redujo el dolor neuropático, evaluado por

alodinia mecánica e hiperlgesia térmica. Cuando a los ratones se les permitió beber continuamente agua

enriquecida con H2 ad libitum después de la ligadura espinal, y la alodinia, se aliviaron la hiperalgesia. Los

síntomas de dolor también se redujeron cuando solo se administró agua enriquecida con H2 durante la

fase de inducción del día 0 al 4, pero solo se redujo la hiperalgesia cuando se administró agua enriquecida

con H2 administrada durante la fase de mantenimiento del día 4 al 21 [327]. Usando tinción de

inmunoquímica para marcadores oxidativos de estrés 4-hidroxi-2 nonenal y 8-hidroxidesoxiguanosina,

Kawaguchi et al. [327] demostró que el estrés oxidativo inducido por la ligadura de la columna vertebral

podría reducirse bebiendo agua rica en hidrógeno.

Se ha inducido la hiperalgesia experimentalmente mediante la administración de remifentanilo en

animales y seres humanos [328]. Dado que la nitración e inactivación de MnSOD es causada por ROS y la

activación de N-metil-D-aspartato (NMDA), se sabe que los receptores intervienen en la inducción y el

mantenimiento del dolor neuropático central, el hidrógeno se ha utilizado para reducir selectivamente

ROS, eliminar superóxido y reducir el dolor neuropático. Por tanto, Zhang et al. [328] utilizaron solución

salina enriquecida con H2 intraperitoneal en un modelo de rata con hiperalgesia posquirúrgica inducida

por remifentanilo de dolor neuropático para demostrar que el hidrógeno puede atenuar

significativamente la hiperalgesia mecánica y térmica. En este modelo de rata, el remifentanilo causa

hiperalgesia a largo plazo dependiente de la dosis asociada con un aumento de la expresión. de moléculas

NR2B y el tráfico desde el citoplasma a la superficie celular, así como la nitración de MnSOD. Por separado,

utilizaron cortes de tejido de la médula espinal y un sistema de pinza in vitro para confirmar el papel del

tráfico de membranas de las subunidades NR1 y NR2B en el control de la amplitud y frecuencia de la

corriente inducida por el receptor NMDA. [329]. El pretratamiento de ratas con solución salina

enriquecida con H2 intraperitoneal redujo los efectos del remifentanilo y atenuó la hiperalgesia mecánica

y térmica. Los autores concluyeron que la solución salina enriquecida con H2 podría revertir la hiperalgesia

inducida por remifentanilo al regular el tráfico del receptor de NMDA que contiene NR2B y al controlar

Nitración y actividad de MnSOD [329].

El hidrógeno también ha sido propuesto como tratamiento para la intoxicación aguda por monóxido de

carbono [5]. El hidrógeno se cree que ejerce sus efectos sobre la intoxicación por CO al reducir el estrés

oxidativo, los radicales libres, el óxido nítrico neuronal. síntesis e inflamación [330] - [332]. Estos efectos

ocurren lentamente después de la intoxicación por CO. Ratas expuestas a 1000 - 3000 ppm de CO en el

aire, eventualmente pierden el conocimiento y después de la reanimación, pueden inyectarse por vía

intraperitoneal. con solución salina enriquecida con H2 repetidamente durante 3 días para reducir los

efectos retardados del CO, incluida la inflamación tisular, la disfunción cognitiva y la muerte celular [330].

Dentro de una semana después de la intoxicación por CO, las ratas muestran niveles aumentados de

proteína básica de mielina degradada, molécula adaptadora de unión a calcio ionizada uno (iba1),

oxidación del ADN, y aumentos de proteínas inflamatorias en la corteza y los tejidos del hipocampo, en

comparación con los controles normales. Sin embargo, las inyecciones de solución salina rica en hidrógeno

mejoraron la apariencia histológica del tejido cerebral y redujeron los marcadores de envenenamiento

por CO enumerados anteriormente. Es importante destacar que los animales envenenados con CO,

inyectados con solución salina enriquecida con H2, mostraron mejora de la memoria y la cognición en la

prueba de maíz de agua de Morris en comparación con los controles no tratados envenenados con CO

[332]. Examinando el daño cerebral en el modelo de rata envenenada con CO, Shen et al. [333] encontró

que la inyección de H2 con solución salina reducían los productos de peroxidación lipídica y el número de

células apoptóticas encontradas después de la intoxicación por CO, mientras aumentan los niveles de

antioxidantes celulares endógenos en la corteza cerebral y el hipocampo.

Otro uso de la solución salina enriquecida con hidrógeno es para reducir los efectos del shock

hemorrágico, que causa baja perfusión de órganos viscerales, isquemia e hipoxemia tisular, junto con la

generación de ROS y múltiples disfunción en órganos [334]. Usando un modelo de rata para el shock

hemorrágico incontrolado causado por hemorragia arterial y cola amputación, Du et al. [334] estudiaron

los efectos de la inyección intraperitoneal e intravenosa de solución salina enriquecida con H2 sobre la

supervivencia y la producción de interleucina-6 plasmática, factor de necrosis tumoral α, superóxido

dismutasa y malon dialdehído. Aunque las tasas de supervivencia fueron similares entre los grupos de

animales, hubo diferencias significativas en los niveles de marcadores sanguíneos oxidativos e

inflamatorios. Inyección intravenosa de solución salina enriquecida con H2 fue superior en sus efectos

antiinflamatorios y antioxidantes en comparación con la inyección intraperitoneal de H2- solución salina

enriquecida (p <0,01), aunque ambos proporcionaron protección contra la liberación de mediadores

inflamatorios y un aumento de las enzimas antioxidantes [334]. En un estudio de seguimiento, Du et al.

[335] comparó los efectos protectores de tres Fluidos enriquecidos con H2 (solución de Ringer enriquecida

con H2, hidroxietil almidón enriquecido con H2 e hipertónica enriquecida con H2 hidroxietil almidón) en

choque hemorrágico en su modelo de rata. Descubrieron que todas las soluciones enriquecidas con H2

fueron más efectivas que sus contrapartes sin hidrógeno, para reducir los mediadores inflamatorios y

aumentar enzimas antioxidantes (p <0,01) y reducción de la acumulación de neutrófilos

polimorfonucleares en los alvéolos, capilares y edema (p <0,01) [335].

El hidrógeno también se ha utilizado para proteger los nervios de los efectos del trauma mecánico y los

daños inducidos por la luz. Por ejemplo, la neuropatía óptica traumática es una de las causas más comunes

de pérdida visual y ceguera. [336]. Usando un modelo de rata para trauma del nervio óptico,

aplastamiento del nervio óptico, Sun et al. [301] examinó los efectos protectores del uso de tratamientos

diarios de solución salina enriquecida con H2 sobre la función nerviosa y los marcadores de daño tisular

óptico La función nerviosa se midió mediante potenciales visuales y reflejos pupilares a la luz. El daño

tisular se evaluó examinando secciones de tejido para detectar la presencia de toxinas y gamma

sinucleína. Para medir la apoptosis de las células nerviosas se utilizaron tinciones de marcaje y muesca de

dUTP mediadas por desoxinucleotidil transferasa (TUNEL). Se demostró que los animales que recibieron

diariamente solución salina enriquecida con H2 tenían un daño del nervio óptico significativamente menor

en términos de tinción de gamma sinucleína y apoptosis evaluada mediante tinción TUNEL. También

tenían niveles más bajos de malondialdehído tisular (p <0,01 yp <0,05, respectivamente). Los animales

con solución salina enriquecida con H2 mostraron mejoras significativas en la función del nervio óptico,

en comparación con los controles con solución salina (p <0,05). Los resultados indicaron que la solución

salina enriquecida H2 tuvo un efecto protector significativo sobre los nervios ópticos después de un

traumatismo mecánico [301].

El daño de la retina inducido por la luz también se ha mejorado con el uso de solución salina enriquecida

con H2 [316]. En tensión, la luz puede dañar los fotorreceptores de la retina, y esto se asocia con un daño

oxidativo excesivo [337]. Para examinar los efectos de la solución salina enriquecida con H2 sobre el daño

retiniano inducido por la luz, Tian et al. [316] usó luz intensa para exponer el ojo derecho de una rata,

mientras que el ojo izquierdo se utilizó como control. Los animales fueron tratados o no tratados con

inyecciones intraperitoneales de solución salina enriquecida con H2 antes (grupo de prevención) o

diariamente después de la exposición a la luz durante cinco días (grupo de tratamiento), y luego se

obtuvieron registros de electrorretinografía (ERG) y los ojos de los animales preparado para

seccionamiento y examen microscópico óptico se podría evaluar los daños leves, y ambos grupos de

animales con solución salina enriquecida con H2 resultaron significativamente menos dañados, según lo

evaluado por una reducción menor en el ERG. Por ejemplo, el daño por luz resultó una reducción del 70%

en la amplitud del ERG, mientras que el grupo de prevención mostró una reducción del 50% en la amplitud

(p <0,001) y el grupo de tratamiento mostró solo una pérdida del 30% (p < 0,001). La histología indicó que

los animales dañados por la luz tenían pérdidas significativas en el pigmento epitelial de la retina, pero el

epitelio de la retina, en el grupo de tratamiento con solución salina enriquecida con H2 fue casi normal, y

el grupo pretratado con H2 estaba entre el no tratado y el grupo con solución salina enriquecida con H2.

Las pérdidas en el pigmento epitelial de la retina se debieron casi en su totalidad al daño de la luz a los

fotorreceptores de la retina [337].

El uso de hidrógeno en la medicina de emergencia ha sido revisado por Shen et al. [80]. Informan que la

administración de hidrógeno tiene varios usos en traumatismos de emergencia y otras situaciones críticas.

Después de discutir los diferentes modos de suministro de hidrógeno, concluyen que beber agua

enriquecida con H2 puede ser la forma más práctica de consumir hidrógeno en la vida diaria. Finalmente,

se ha propuesto que las enfermedades mentales, como los trastornos bipolares y la esquizofrenia, sean

tratadas con hidrógeno. Ghanizadeh y Berk propusieron recientemente el uso de hidrógeno para tratar

los trastornos mentales [338]. Dado que enfermedades como los trastornos bipolares y la esquizofrenia

se asocian con un mayor estrés oxidativo e inflamatorio, la terapia con hidrógeno podría ser útil como un

nuevo enfoque terapéutico [338]. Aunque los ensayos clínicos aún no se han realizado en esta área, es

solo cuestión de tiempo antes de que se investigue como un posible uso clínico de la terapia de hidrógeno.

19. Estudios futuros y conclusiones.

Esta revisión y otras [1] [2] [29] [55] [56] [73] [77] [79] [212] han documentado que el uso clínico de

hidrógeno es bastante prometedor para el tratamiento de muchas enfermedades agudas y enfermedades

y afecciones crónicas, así como sus utilidad en apoyo del mantenimiento de la buena salud. Lo que

comenzó en Japón y el Lejano Oriente como resultados preliminares sobre el uso clínico del hidrógeno

ahora ha continuado allí y en otros lugares, hasta el punto en que ahora hay un número crítico de estudios

científicos y clínicos que apoyan el uso de hidrógeno como principal componente o de apoyo en la

atención clínica. Con sus potentes y únicas propiedades antioxidantes, capacidades reguladoras de genes

y rápidas tasas de difusión a través de barreras tisulares y celulares, así como su excelente historial de

seguridad, el hidrógeno tiene muchas características únicas que lo hacen muy valioso para su uso en

medicina y salud. Sus propiedades sistémicas y excelentes habilidades de penetración permiten que el

hidrógeno sea eficaz en condiciones de flujo sanguíneo deficiente y otras situaciones que limitan muchos

otros tipos de tratamientos sistémicos.

La justificación clínica para el uso de hidrógeno está creciendo porque:

1) El desequilibrio redox y la producción excesiva de ROS y RNS (aumento del estrés oxidativo)

se han visto que aparecen en muchos, si no en todos, los mecanismos fisiopatológicos que

conducen a una amplia variedad de afecciones y enfermedades médicas. El hidrógeno es útil

debido a sus potentes propiedades de eliminación de radicales libres que reducen

significativamente los oxidantes celulares fuertes, pero no afecta las vías de señalización

importantes que dependen de oxidantes celulares leves.

2) El hidrógeno es eficaz para reducir los signos y síntomas y mejorar la calidad de vida en una

amplia variedad de condiciones clínicas. Debido a que la mayoría de sus efectos son a

menudo indirectos, como la reducción del exceso de estrés oxidativo, el hidrógeno es útil

para muchas afecciones clínicas aparentemente no relacionadas pero en realidad están

relacionadas con los desequilibrios redox. A menudo estas condiciones no tienen

tratamientos definitivos que eliminen la enfermedad. En tales casos, se puede utilizar

hidrógeno junto con terapias menos que efectivas para mejorar los resultados clínicos.

3) Quizás su propiedad más útil es que el hidrógeno no interfiere con los mecanismos

subyacentes de la mayoría de los tratamientos clínicos. Por lo tanto, su valor real puede estar

en la terapia adyuvante, junto con los tratamientos estándar para muchas condiciones

clínicas.

4) Un factor importante es la seguridad del hidrógeno y que no se han descrito efectos adversos

del mismo. Esto también es muy relevante, ya que muchos fármacos tienen un uso limitado

debido a su toxicidad, reacciones adversas y características de dosis-respuesta

desfavorables. El hidrógeno no tiene estos problemas.

5) La facilidad de administración de hidrógeno es una característica útil. Aquí es donde el agua

enriquecida con H2 tiene una ventaja sobre otros métodos de suministro de hidrógeno.

Beber agua enriquecida con H2 se puede hacer a largo plazo sin requisitos especiales de

administración.

La investigación básica y clínica sobre el uso de hidrógeno para enfermedades agudas y crónicas

continuará mejorando nuestra comprensión del mecanismo de acción de la terapia con hidrógeno.

1) El hidrógeno es capaz de provocar cambios en la cantidad y los niveles de proteínas

particulares mediante la regulación de expresión génica. Es de particular importancia que el

hidrógeno puede inhibir o cambiar los patrones de expresión de proteínas proinflamatorias,

proalérgicas, proapoptóticas y prooxidativas. Muchas, si no la mayoría, de estas proteínas

están sobremanifestadas en una variedad de enfermedades crónicas y agudas. De la forma

que el hidrógeno cambia la expresión de una proteína en particular sigue siendo una

cuestión importante que actualmente es un tema de investigación en varios laboratorios.

2) Deberán investigarse los receptores celulares de hidrógeno y los mecanismos de acción del

hidrógeno a nivel de las membranas celulares, las enzimas, la síntesis de proteínas y la

regulación de genes. Poco se sabe en realidad sobre estas interacciones moleculares que

involucran al hidrógeno dentro de las células y tejidos. Esto también tendrá que ser

investigado primero en modelos simples in vitro con el fin de comprender eventualmente

entornos in vivo más complejos.

3) El hidrógeno puede penetrar rápidamente en tejidos y células. Se necesita más investigación

para monitorear los niveles reales de hidrógeno en la microcirculación y los tejidos diana,

especialmente cuando se administra hidrógeno durante largos períodos de tiempo. Aún no

conocemos los niveles de administración de hidrógeno que proporcionan un estado

estacionario. y concentraciones efectivas de hidrógeno en diversos tejidos y células.

4) Los usos clínicos del hidrógeno deben investigarse más a fondo. La mayor parte de las

investigaciones publicadas sobre el hidrógeno utilizan modelos animales. Aunque esto ha

sido extremadamente útil, ahora es el momento de cambiar el enfoque de la investigación a

pacientes con condiciones clínicas agudas y crónicas.

5) Existen algunas ventajas y desventajas en las diversas formas en que se administra el

hidrógeno, y esto debe investigarse más a fondo. Aunque la inhalación de gas H2 tiene la

ventaja de que es fácil de administrar; eso También tiene algunas desventajas, como la

reproducibilidad de administrar la misma dosis de H2 en diferentes pacientes debido a

variaciones en las cantidades que alcanzan efectivamente la microcirculación y los tejidos.

También requiere recipientes de alta presión y reguladores de presión para suministrar las

cantidades requeridas de gas hidrógeno, y el paciente debe usar una mascarilla o un inserto

nasal. Por otro lado, el agua enriquecida con H2 se puede administrar de manera fácil y

precisa sin ningún aparato especial. Con cualquier método de administración existe el

problema de conocer las concentraciones efectivas de hidrógeno que llegan a los tejidos

diana, y este seguirá siendo un tema de investigación importante.

6) El mayor uso de ensayos clínicos controlados y aleatorizados mejorará nuestro conocimiento

de los beneficios de hidrógeno para diversas afecciones agudas y crónicas. Hasta hace poco,

pocos ensayos clínicos han utilizado criterios rigurosos para la evaluación de los efectos

clínicos. Muchos ensayos han tenido un diseño de etiqueta abierta, y esto se espera para las

investigaciones clínicas iniciales. En el futuro, se espera que sean necesarios ensayos clínicos

aleatorios, ciegos y controlados con placebo más cuidadosamente diseñados (¡y más

costosos!) Para confirmar los beneficios clínicos del hidrógeno. Finalmente, el uso de

hidrógeno para afecciones médicas agudas y crónicas está siendo eclipsada rápidamente por

el uso de hidrógeno para el mantenimiento de la salud, el ejercicio y el rendimiento físico,

así como para el envejecimiento. Estas áreas de hidrógeno el uso seguirá creciendo y, en

última instancia, eclipsará los usos clínicos actuales del hidrógeno en nuestra sociedad.

Agradecimientos

Este trabajo ha sido parcialmente financiado por subvenciones y donaciones al Instituto de Medicina

Molecular (a G.L.N.), becas de los Programas de Cooperación Internacional ANII-PEDECIBA-CSIC Udelar (a

G.L.N. y G.F.), CSIC I + D 146 (a G.F.) y una subvención de Naturally-Plus USA (a R.S. y G.L.N.)