Clinical significance of the uterine artery Doppler flowmetry : state of the art
DOPPLER DELLE Aa UTERINE NEL PRIMO E NEL ......Antonio Farina, MD, PhD DIMEC –Division of Prenatal...
Transcript of DOPPLER DELLE Aa UTERINE NEL PRIMO E NEL ......Antonio Farina, MD, PhD DIMEC –Division of Prenatal...
Antonio Farina, MD, PhD
DIMEC – Division of Prenatal Medicine
University of Bologna
Italy
DOPPLER DELLE Aa UTERINE NEL
PRIMO E NEL SECONDO TRIMESTRE:
SCREENING COMBINATO
DELLA PREECLAMPSIA
Early vs Late PE
a) Early-onset PE (<34 settimane) è comunemente associata con doppleralterato delle arterie uterina, restrizione di crescita intrauterina (IUGR),evidenza di lesioni ischemiche all’esame placentare e outcome materni eneonatali avversi. Legata soprattutto a un fallimento del rimodellamentovascolare placentare.
a) Late-onset PE (≥34 settimane) è comunemente associata a normale olieve incremento dell’indice di resistenza delle arterie uterine, una bassaincidenza di coinvolgimento fetale e ad outcome perinatali più favorevoli(assenza di IUGR). Legata soprattutto a fattori costituzionali materni.
L’emodinamica materna (resistenza vascolare totale) può essere differente
Perché screenare la preeclampsia?
Treatment Source Population
Aspirin Lancet 1993, 2007
N Engl J Med 1998Obstet Gynecol 2003
High Risk
Ketanserin and Aspirin Lancet 1997 Obstet Gynecol 2004
Hypertension <20 weeks
Vitamin D Epidemiology 2009
J Clin Endocrinol Metab
2007Hypertension 2010
Low risk butvarious ethnicities
Anticoagulants Am J Obstet Gynecol 2000 Antiphospholipidsyndrome
Calcium Supplementation Cochrane Database Syst
Rev. 2006, N Engl J Med 1997;
Insufficient basalCa intake
Antioxidant
Supplementation: Vit A, Vit E, Vit C, Selenium,
Lancet 1999, 2006 Am J Obstet Gynecol 2005
Low riskNulliparae
Fish oil Br J Obstet Gynaecol 1990Am J Obstet Gynecol 1993
High risk
Nitric osside supplementation
Cochrane Database Syst Rev. 2007
Low and High risk
Evidenze di una metanalisiindicano che iniziare unaprofilassi con basse dosi diaspirina prima della 16a
settimana di EG previenel’insorgenza di PE nel 50% dellegravidanze.
1. L’aspirina riduce il rischio di:• Preeclampsia OR 0.86 (0.76-0.96);• Mortalità perinatale OR 0.79 (CI 0.64-0.96);• Parto pretermine OR 0.86 (CI 0.79 - 0.94).
2. Supplementazione giornaliera di Calcio durante lagravidanza:
• Significativa riduzione dell’incidenza di preeclampsia RR0.78 (0.68-0.89)
3. Vitamina C (1000 mg /die) e vitamina E (400 IU/die)• Supplementazione durante il II - III trimestre riduce la
frequenza di preeclampsia (8 vs 17%) in donne ad altorischio
Possibili trattamenti preventivi
5
Deficit Insufficiency Normal
E’ utile la somministrazione di vitamina D nella prevenzione della PE?
(Nassar et al., 2011 AJOG)
BASSO RISCHIO
ALTO RISCHIO
Uterine RI
Uterine RI
74 studi per un totale di 79. 547 donne di cui 17.847 PE
Screening della preeclampsia nel I trimestre : possibili strategie
1) Fattori di rischio multipli (RRs 1.50-9.70)
2) Fattori biofisici
3) Velocimetria Doppler delle arterie uterine
4) Markers biochimici
5) Markers molecolari (mRNA circolanti)
6) Proteomica
7) Metabolomica
8) Micro mRNA
Algoritmo statistico per il calcolo del patient-specific-risk
DR at 10% FPR
Early PE All PE
47.8 (39.0 to 56.8) 26.4
55.974 donne
Quanto serve il Doppler nello screening della PE ?
• Meglio al II trimestre che al I trimestre
• Bassa sensibilità per la PE in generale
• Media-alta sensibilità per la early PE
• Divergenza degli studi: alcuni (più vecchi) severa PEaltri (più recenti) early PE
• PI meglio del RI
• Alto tasso di falsi positivi
• La conversione in MoM del Doppler PI Ua migliora lasensibilità
• Non tutti raccomandano lo screening col Doppler
Rischi di PE significativamente alti solo per valori di PAPP-A molto bassi (0.1-0.2 MoM)
Rischi estremamente diversi fra le donne a basso vs. ad alto rischio (precedenti PE)
Basso Rischio di PE
2
Alto rischio>= 5% 1:20
Rischio intermedio
1.5-5% 1:60-1:40
Rischio basso<=1.5% <=1:60
25.4%delle PE
1.6% della popolazione
18.9%delle PE
3.2% della popolazione
55.7%delle PE
96.2% della popolazione
Modello estrapolato della Fetal Medicine Foundation
0 1 2 3 4 5MoM
0
1
2
3
4
5
Like
liho
od
Rat
io
T-ACTIVINA
P-SELECTINA
Placental Growth Factor (PlGF)
• Prodotto dalla placenta
• Appartiene alla famiglia dei fattori di crescitavascolari (VEGF) e si lega principalmente al VEGFR-1(recettore 1 per VEGF)
• E’ un fattore angiogenico: è un vasodilatatore cheaumenta il diametro di arterie preformate
• Livelli molto bassi di fattori angiogenici libericircolanti possono contribuire alla disfunzionevascolare endoteliale, che è uno dei sintomi dellapreeclampsia.
sENG DR = 20%
PlGF DR = 60%
Mean Arterial Pressure (MAP) al I trimestre
MAP = (Sist + 2xDiast)/3MAP = (P Diast + P Diff )/ 3
P Diff = P Sist – P Diast
Cnossen JS, Vollebregt KC, de Vrieze N, et al. Accuracy of Mean Arterial Pressure and Blood Pressure Measurements in Predicting
Pre-Eclampsia: Systemic Review and Meta-Analysis. BMJ 2008;336:1117–1120.1120.
DR per la Early e Late PE at 10% FPR
Variable Early Late
Maternal Factors 46.4 34.7
PlGF 51.7 32.7
PAPP-A 41.4 18.4
PlGF+PAPP-A ?? ??
Maternal Factors + UtA PI Doppler 66.1 48.9
Maternal Factors + UtA Lower PI Doppler 81.1 45.3
Maternal Factors + PlGF 65 38.7
Maternal Factors + PAPP-A 58.3 37.2
Maternal Factors + PlGF + PAPP-A ?? ??
Maternal Factors +MAP 62.6 44.6
Maternal Factors+ Biophysical Markers 77.8 46.6
Maternal Factors+ Biophysical Markers + PlGF + PAPP-A 86.7 48.5
Dati da studi della FMF
Riflessioni
• Non sembra sia il caso di usare tutti i metodi di screeninginsieme. La scelta deve essere valutata in base alla situazione
• Il Doppler sembra averte un DR del 50-70% in base all’indiceusato e la eventuale conversione in MoM
• Il Biochimico da solo sembra raggiungere il 50% di DR
• La MAP è sostitutiva del Biochimico se aggiunta ai fattorianamnestici (62.5%)
• I fattori anamnestici e biofisici da soli vanno ancora meglio(77.8%)
• L’aggiunta del biochimico migliora la DR del 10% circa ma soloper la Early PE (86.7%)
Lo screening molecolare,
proteomica e metabolomica
• Vantaggio di poter inserire un numero enorme di biomolecole
• Pochi studi da pochi Centri
• Necessità di validare i dati su altre casistiche
• Costosi
• Poco pratici (l’RNA va estratto entro un’ora)
Dalla DR al rischio: La terza e la più importante variabile
I modelli di calcolo del rischio sono in sostanzadue:
1. Regressione Logistica
2. Modello Life Table / Cox (Competing Risks Model)
Comunque si calcoli il rischio esso diventa unafunzione dei fattori predittivi inseriti e diventa lavariabile esplorativa di una curva ROC
ln odds = + 1 + 2 + n
Odds= exp (ln odds) rischio 1/(odds+1)
Rischio <<<
RISCHIO >>>
• Tratta la gravidanza come una variabile continua e nondicotomica
• Identifica una relazione continua tra i livelli dei marker e laseverità
• Permette di aggiornare continuamente il rischio man manoche passa il tempo
Regressione Logistica vs. CompetingRisks Model
• Nella Logistica si calcola il rischio solo per un momento fisso delle gravidanza:pertanto, esistono due diverse equazioni una per la Early e l’altra per la Late onsetPE
• Nel Competing Risks Model la stessa donna può avere la PE o essere unagravidanza fisiologica in un qualsiasi momento del periodo di gravidanzaosservato. “Competing” indica che la comparsa di PE “compete” colproseguimento della gravidanza
• Il Competing Risks Model ha il vantaggio di unificare l’analisi in una sola equazionee fornisce il rischio di PE ad ogni settimana (che diminuisce perché riguarda i“sopravvissuti” che possiedono un rischio più basso di PE). Rimanendo solo i casimeno gravi il valore predittivo dei Marker si abbassa
• Il Competing Risks Model é un metodo difficile. Pochi lavori e non validabili da altriCentri senza un biostatistico con un training specifico
• La Logistica è più intuitiva , più dati più semplice da realizzare
Rischio vs Counseling• Secondo gli ultimi dati si considera ad alto rischio una donna che superi 1:300 circa
• Apparente incongruenza fra alto rischio di 1:300 e rischio in generale di 1:50 o 2%
• Se si utilizza lo screening non si dovrebbe più parlare di rischio generico di PE madi rischio stratificato (come per la S. di Down)
• Essendo il rischio calcolato da una equazione che calcola un rapporto fra presenzae assenza di fattori di rischio si dovrebbe conoscere il rischio di PE in assenza deifattori di rischio che, secondo le equazioni della FMF, è molto basso da 1:300 a1:1500 circa in base alle variabili usate
• Pertanto un counseling completo dovrebbe tener conto del rischio di base primaancora della DR e/o del FPR.
exp(-5.674) =0.0034 o 1:291
Take Home
• Lo screening per la PE è estremamente vario e prevede una serie dicombinazioni a volte fuorvianti
• E’ sicuramente in grado di selezionare alcune donne ad alto rischio ma idati effettivi sulla sua efficacia sono ancora modesti
• Il Doppler da solo identifica circa il 50% dei casi.
• Fattori anamnestici, MAP e Doppler forse bastano nella realtà ospedaliera
• I modelli della FMF sono gli unici disponibili pertanto non verificati
• Il Competing Risks Model sembra in fase sperimentale e utilizza unastatistica complessa. E’ proponibile solo in affiancamento con la FMF
• Fare l’aspirina a tutte le donne ?
• La valutazione per la PE che già si fa negli ospedali italiani è sufficiente ?
Grazie della attenzione
NON SIETE OBBLIGATI A FARE LA STATISTICA MA SE LA FATE …..……FATELA BENE