Diferenciación Sexual 2013 OK

8/18/2019 Diferenciación Sexual 2013 OK

http://slidepdf.com/reader/full/diferenciacion-sexual-2013-ok 1/37

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLOFACULTAD DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE MORFOLOGÍA HUMANA GENÉTICA MÉDICA



ETAPAS

DIFERENCIACIÓNSEXUAL

Anormalidades en cualquier etapa: desordenes del desarrollo sexual



DIFERENCIACIÓNCROMOSÓMICA O GENÉTICA

Inicia con fecundaciónCariotipo : 46 cromosomas

22 pares cromosomas autosómicos 1 par cromosomas sexuales XX o XY

PROGENITORES

MEIOSIS

GAMETOS

50 50



!"##eutran"rotan$emofilia A

%etraso mental & macroorquidia

' "$(! ) *+,A,-%A .A/A

A A ,A A+* IA

#I+,%( IA -+C- A% #*#-C$* *

%*C*",(% #* I3,*% *C-CI3A

Presencia del cromosoma Y normal determina desarrollode testículos (46,XY, 47XXY y 48XXXY)

La diferenciación testicular es complejo, implicaparticipación de enes presente en!"romosoma Y, "romosoma X y "romosomas



CROMOSOMA Y

#$Y %en testículo determinanteLocali&ación !Yp'' '*+, nocontiene intrones

arco de lectura a+ierto de 6'4p+"odi-ca una proteína . % con/40 aa y tres re iones

dominio central de unión al123

$econoce secuencia 33"333%1ianas!

%en .3 ( ormonaantimulleriana)%en aromatasa p450



CRESTAGENITAL

FACTORQUIMIOTACTICO

GONADA

CELULASSERTOLI

#$Y

MIGRACIÓN DECÉLULASMESONEFRICAS

CONVIERTE

" lulas deepitelio

9 iste una estricta correlación

entre:presencia de #$Y,:la mi ración de c lulasmesonefrica y: la formación de cordonestesticulares

:Las c lulas mesonefrica soncriticas para la formación decordones testiculares



Gen Proteína ribosómica S4

Centro inactivación X

Proteína dedos de ZincSíndrome Kallman

Región seudoautosómica

Dosis sexual reversa

Distrofia muscular de Duc ume!i"er"lasia adrenal cong#nita

DAX -1

Gen DAX 1Local !ac "#$ X%&1'(

;+, con / e onesPromotor contiene un lu ar deunión para #<:', =ue enla&a alos <actores de transcripción

Co) *ca +# , ,./o ) la0a, l a ) / c % o/ 23o/,o#al 2 #+cl a/ 2 )456 aa

9 tremo 2./! 1ominio de uniónal 3121ominio de unión al li ando

Acc "#$ a# a7o# 2 a al SR8 Permite el desarrollo del o>arioM+ ac o# 2 $

.ipo onadismo

.ipoplasia renal

CROMOSOMA X



GEN DAX-1

F #o %o 2 9+al / : /2o # 3+,a#o2 c+a#)o 9 2 # )o2 co% a2) DAX1 DAX1 (en el cromosoma X) ? SRY (en el cromosma Y) produce

testiculos DAX1 sin SRY (otro DAX1 est@ inacti>oen el cromosoma X) produces

o>arios 1os copias acti>as de DAX1 (en un cromosma X acti>o) ? SRY (en el

cromosoma Y conduce a la o+re formación de la onada



;T1$ 11%1(%en tumor supresor in>olucrado en desarrollo renal y onadalcodi-ca a una proteína =ue actAa como re ulador transcripcional#e e presa en etapa temprana en la cresta uro enital9n adulto se e presa en c lulas de S / ol < c=l+la2 0ol c+la/ 2

utaciones! Bnsu-ciencia renal, anomalías onadales y enitales

SF-1$ >%(( ? 0ac o/ 2 /o )"7 #o- 1@#e e presa en testículos y o>arios"odi-ca una %/o #a / c % o/a #+cl a/ 2 /o )o7=# ca2Bn>olucrado en desarrollo adrenal y onadal! re ulación de enesin>olucrados en 2 /o )o7 # 2 2 en síntesis de testosterona (enla c lula Leydi )9n c lulas de sertoli R 7+la la 9%/ 2 "# ) HAM1e-ciencia! no desarrollo de onadas,

CROMOSOMASAUTOSÓMICOSnecesarios para el desarrollo del testículosGenes autosómicos


http://slidepdf.com/reader/full/diferenciacion-sexual-2013-ok 11/372i S01 ni Ga a puede funcionar si #o C

SOX ! 1"#$%&$'Codifica prote na seme7antes a +%Y de 50 aa8 con dominio de unión al #3A*xpresión en 9ónada ipotencial: expresión persiste en las c;lulas Se(to)i

utaciones: malformaciones esquel;tica8 <ipo9onadismo

ecanismo:a siner9ia de +ox & +f1

para acti=ar la expresión del9en de la A $ > ?A@ a uniónde +ox al promotor A $inicia la transcripción del9en de la A $ en lasc;lulas de +ertoli>?.@ #espu;s de la unión de+ox 8 la expresión de la A $ es estimulada por launión de + 1 & ,B1> A $se crea las posición de + 1en su sitio de unión del A#38 & ,B1 se une a laprote na +f1>?C@ !ata ?un factor detranscripción comunes amuc<os tipos de c;lulas@re9ula la so reexpresión A $ >



odelo posi+le#$Y compite con 13X' para acti>aro reprimir al en SF1

#i el cromosoma X e Y est@ presente, el #$Yes fa>orecido, y acti>a SF1

#i ay / copias de DAX1 en el cromosoma X (o si est@en el cromosoma Y ), el en SF1 no se acti>aría

La proteína #<' acti>a al en SOX9 , e induce el desarrollo de loscordones se uales en c lulas de #ertoli de los testiculos, y tam+i npuede reprimir a WNT4. D2E4 por lo contrario causa la diferencia=ción de la onada en o>ario

La mayoría de los enes acti>ados por D2E4 y #FXC no an sidoidenti-cados, y los mecanismos por los =ue el #$Y y 13X' funcionan

;# 4$9s un en =ue puede ser critico para ladeterminación del o>ario#e e presa en la cresta enital en etapa +ipotencial#e e presa en onadas XX, y no en onadas XY9n ratones trans nicos sin Dnt4 no se desarrollanlos o>arios



DIFERENCIACION GONADAL" lulas

erminales

primordiales

mi ran

Primordio onadal

Las "%P sonrodeadas por c lulas

de #ertoli" lulas mioides

<oliculo nesis!

<ra mentación decordones epitelialesF>ocito cu+ierto porepitelio y laminadel ada<ormación de tecas'8:// # ma o>ocitos

XX$ndiferenciada

s m%s tiem"o&' ava S(

"o e istencia! cond DolG

condHller



Mo)*cu)as in+o)uc(a,as en )a,ete(minación - ,i.e(enciación

se/ua)



DIFERENCIACIÓN FENOTIPICA MASCULINADOS POBLACIONES CELULARES $FUNCIÓN ENDOCRINA

1 p1 >

12q1recep>

A $

Células soporte que derivanepitelio celómico cresta gonadal

Sertoli ) I

Células productoras esteroides :*e+dig ) I

Células germinales primordiales:no esenciales ,

Células de tejido conjuntivo - mioides +endoteliales→ vasos



REGULACIÓN DE ACTI0IDAD DE C LULAS LE2DIGPARA FORMACIÓN DE TESTOSTERONA

,estosterona



MECANISMO DE ACCION DE TESTOSTERONA

#I *%3CIACID3 YC%*CI I*3,( #* C* - A+

%eceptor andró9eno



*n el cromosoma 2 se localiEa el 9en del receptor de la $8 en e) c(omosoma 1' e) 3en ,e C2P11A?"450scc@8en e) c(omosoma 4 e) 3en ,e StAR 8en el cromosoma 1 el 9en de la B$+# tipo II8 en elcromosoma 10 el 9en CY"1F8 en el cromosoma el 9en de la 1FB$+# tipo III8 en el cromosoma 1 el9en de I 8 en el cromosoma 12 el 9en del receptor de I 8 en el cromosoma 2 el 9en de 5Breductasatipo 2 & en el cromosoma X el 9en del receptor de andró9enos

Cascada de 9enes implicados en la diferenciación 9onadal & 9enital masculinadurante la =ida fetal>



DIFERENCIACIÓN FENOTIPICA FEMENINAC+a /o %o2 c l+la/ 2 %a/ c %a#

# la ) 0 / #c ac "# 7o#a)al

Células soporte que derivan epiteliocelómico cresta gonadal Granulosa ) J

Células productoras esteroides : .eca ) JCélulas de tejido conjuntivo - mioides +

endoteliales→ vasosCélulas germinales primordiales: esenciales / ) ovario



Casca,a 5(inci5a) ,e )a .o(mación ,e).enoti5o se/ua) en mam6.e(os

*xperimentanapoptosis

A $!en en cromosoma 1 p1 >

Codifica prote na de 560 aas cu&o dominiocar oxilo muestra <omolo9 a con factortransformador del crecimiento G

+ecretada por c;lulas de sertoli fetales &posnatales <asta los HB 10 a os de edad

%eceptor de A $ cromosoma 12q1



Ó



47XXYK2on disjunctionBncidencia '!'000 om+res

anifestaciones clínicas! Eestículos pe=ueMos

(N cm y -rmes)Bnfertilidad ( ipo onadismo primario),%inecomastia9unucoidismo1esordenes de personalidad o

di-cultades de aprendi&aje, >enas>aricosas3&oospermiaOL. y <#.

ANOMALIAS DEL SEXO CROMOSÓMICSíndrome de Klinefelter



Síndrome de Turner' ! 5000 mujeres"ariotipo50 45X/5 45XXQ45X/5 anormalidades estructuralesR

isocromosomos, fra mentos del X, anillosCC de fetos 45X no so+re>i>en a partir de /8 semanas,'5 de a+ortos en el primer trimestre tienen 45X

"aracterísticasfenotipo femenino: infantilismo se ualestrías onadales +ilateralesamenorrea primariaestatura +aja

anormalidades con nitas

*xiste una t;cnica que permitedeterminar el sexo cromosómico



Jcómo es posi le que la distinta dosis de los 9enes en el cromosoma X no pro=oquepro lemas en al9uno de los sexosKInacti=ación del cromosoma X

?1 4 @ o ser=ación de los corpLsculos .arr?1 5 @ los corpLsculos .arr corresponden a X inacti=onM de corpLsculos .arr ) Xn B 1

?1 61@ ar& &on: en <em ras <a& una compensación de la dosis por inacti=aciónde 1 cromosoma X al aEar en fases tempranas del desarrollo em rionario> -na =eE

inacti=ado un cromosoma X8 permanece inacti=o en las si9uientes 9eneraciones>

X acti=o

as mu7eres son mosNicospara el cromosoma X

CROMATINA SEXUAL X



CONSECUENCIAS GEN TICAS PRINCIPALES DELA 7IPÓTESIS DE MAR2 L2ON

C( "*3+ACID3 #* #(+I+: "roducción de productos determinados por9ens en cromosoma X i9ual en am os sexos

MOSAICISMOS Aproximadamente el

50 inacti=a: X A

Xa

Aproximadamente el

50 inacti=a: X A Xa

"iel que carece de9lNndulas sudor parasnormales ?inacti=ado elcromosoma X con el9en normal@>

"iel normal ?inacti=ado elcromosoma X que lle=a el9en mutante@

GRAN 0ARIA8ILIDAD FENOTIPICA DE LAS MU9ERES7ETEROCIGOTAS

#isplasia ectod;rmica an<idrótica:#;ficit en el desarrollo de las9lNndulas sudor paras de la piel

*xperimentos con l neas celulares de fi ro lastos de mu7eres <eteroci9otas para la !6"#$

MECANISMO DE LIONI ACIÓN



T/ 2 a%a2 2+c 2 :a2$a@ PRELIONI ACIÓN - D 2) la 0 c+#)ac "# 3a2 a l ) a 14

D & a 4 .la2 ", /a2 lo2 )o2 X 2o# ac :o2'

A %a/ / ) 4 .la2 ", /a2 2 9%/ 2a l 7 # #c/o,o2o,a X% ll 7a co# ,%/o# a 7 #= ca #ac :a lX%'.@ LIONI ACIÓN$ D a 14 - S .o//a la ,%/o# a 7 #= ca # l ,ac !o c l+la/

- Co# #+a la ,%/o# a # l /o0o.la2 o + )a #ac :ol X%

- Co, #!a la L o# !ac "# %o/ la 9%/ 2 "# ) l 7 # XIST R 2+l a)o$ I#3 . c "# ) l 7 #- 0+#c o#a X

E9%/ 2 "# ) l 7 #- lo2 ) , 2 X 2#ac :a# '

MECANISMO DE LIONI:ACIÓN*RESPONSABLE: GEN XIST(XQ 13) X INACTIVO TRANSCRIPTO-

ESPECÍFICO



CTCF

CTCFB

O

transcripción

eucromatina

Mecanismo ,e inacti+ación ,e) c(omosoma X

Xq1

necesario para comenEar el silenciamiento del cromosoma X:se transcri e en un %3A de 1 P que es procesado8 pero 3(traducido

elección del cromosoma Xque se acti=a

%3A

*lementos necesarios pararecuento cromosomas X 9en XIST 8 2 P transcri e

A%3> XIST es necesa(io 5a(a

inicia( e) si)enciamiento

desencadena los cam ios que caracteriEarNn alcromosoma X inacti=o:

CTCF!Im5i,e acción ,e en;ance( XISTEstimu)a t(asc(i5ción TsiX 5a(asi)encia( XIST



>>>pero8 Jporqu; una mu7er X0 no es normalK

la inacti=ación del cromosoma X no es completa: 15 no se inacti=a

los cromosomas X e Y conser=an re9iones de <omolo9 a

re9iones pseudoautosómicas ?"A%@

os próximos QA I!I & +,+X

Y

.raEo cortoR X & -.*I

*n ciertas situaciones la inacti=ación noes al aEar8 sino selecti=a: alteraciones del

X se inacti=a el cromosoma alterado



RELACIÓN ENTRE CROMATINASEXUAL< N=MERO DE X 2 SEXO

*n 3S de cromatina sexual es 3SXB1+i9nifica que: 1 cuerpo de .arr menos que el nLmero de cromosomas X

*studio de cromatina X amplia aplicación m;dica8 ofrece posi ilidad relacionar ciertasenfermedades#ia9nóstico de estados intersexuales

Te>i,os ,on,e se 5ue,e estu,ia( c(omatina XC;lulas ner=iosas

eucocitos polimorfonucleares B5quido amniótico

,e7ido epitelial mas adecuado 40B60



ANOMAL?AS DEL SEXO GONADALDISGENESIA

GONADAL

4 X8

SINDROMEDE

AUSENCIAGONADAL

DISGENESIAGONADAL 4

XX

SINDROME DEVARON XX

9stríasonadales

+ilaterales ,fenotipofemenino, noesti ma de

Eurner,infantilismose ual,estaturanormal o altaeunucoidismoCa+2a$,+ ac "#) l SR8

"ariotipo46,XYausencia detejidotesticular"ausa!<actoresmec@nicos,inmunoló icos, >asculares

<enotipofemenino,Bnfantilismose ual, estrías

onadales+ilaterales,

enitalesinternosfemeninos"ausa!mutación en/p/' en delreceptor de<#.,

etero eneidaden tica

<enotipo masculino,enitales e ternos

normalesPro+lemas! testículospe=ueMos3&oospermia,ausencia de deri>adosmullerianos, inecomoastia1esarrollo se ualsecundario de-ciente,infertilidad"ausa! C0 cromosoma Xpresenta #$Y'0 no presenta #$Y,puede de+erse amutaciones en enes



R 7 o# 2 ) /, #a# 2 ) l 0 #o %o ,a2c+l #o SR8 #c/o,o2o,a 8

TRANSLOCACION DE SR8

Sarones XXT Producto de error en meiosis padre en mayor Ftro >arones XX en U in i+idor de #$Y mutado

ujeres XYT "aracterísticas T turner, mayor mortalidad



HERMAFRODITOS VERDADEROS(tienen tejido o>@rico y testicular:o>otestis)

"oe istencia de tejido testicular y o>@rico en

un mismo indi>iduo9 iste am+i Hedad en enitales e ternos%inecomastia en la pu+ertad

"ausa!60 cariotipo XX40 =uimeras 46,XYQ46,XX

osaico del Y normal o anormal o 46,XY



Pseu,o;e(ma.(o,itismo%@<X2

Pseu,o;e(ma.(o,itismo%@<XX

Indi=iduo con cariotipo 468XY pero conmasculiniEación incompleta de

estructuras 9enitales externas o internasAlteración en testosterona#efecto receptor

#efecto s ntesis de testosterona Alteraciones de respuestaandro9;nica#;ficit en 5 α Breductasa+ ndrome de inesta ilidad de

andró9enos

Indi=iduo con cariotipo 468XX &9enitales externos =iriliEados

*xceso andró9enos fetales$iperplasia suprarenal con9;nita#;ficit aromatasa )

andró9enos → estró9enos

ANOMALIAS DEL SEXOFENOTIPICO



PSEUDO7ERMAFRODISMO MASCULINO

H %o%la2 a

a7 # 2 a ) la2c=l+la2 L <) 7

A#o,al a2 ) la2

3o/,o#a2#3 . )o/a2 )2 /+c +/a2

,+ll / a#a2

D 2o/) # 2 ) 2 # 2 2

) 2 o2 /o#a

utación en elreceptor de L.2o respuesta a

"% y L.:de-ciencia en laproducción detestosterona y1.E: no>irili&ación de los

enitales internosy e ternos<enotipo típico :

enitales e ternosfemeninos ?

Presencia de trompas, Atero, terciosuperior de la >a ina

"ausa! mutaciónpuntual del en .B'Cp'1eleción parcial del

en .Butación en el

receptor de .Bsituado en '/='

3lteraciones simples astaam+i Hedad enital"onductos de VolG

ipopl@sicos1efectos de las en&imasafectando síntesis decorticoesteroides ?testosterona ( iperplasiaadrenal con nita)

utaciones!1e-ciente #t3$ 8p'' /

:+eta idro isteroidede idro enasa '=' ''7:+eta idro isteroide

CAUSAS



PSEUDO7ERMAFRODISMO MASCULINOD 2o/) # 2 ) l acc "# ) lo2a#)/"7 #o2

S #)/o, ) / 2 2 #c a aa#)/"7 #o2$ F , # !ac "#

2 c+la/#índrome de resistencia a losandró enos (completo oincompleto)

1efectos ene l meta+olismo detestosterona en el tejido(5:alfareductasa 1.E)%enitales e ternos am+i uos(>a ina corta,microp allusQ ipospadias)

diferenciación de enitalesinternos normales, testículosu+icados en la+io o canalin uinal 1urante pu+ertad, ay>irili&ación de om+res1 OO EQ1.E

46XY Eestículos +ilaterales (canalin uinal)

3usencia de conductos DolWanos%enitales e ternos am+i uos:apariencia femenino ? >a inacorta1urante pu+ertad desarrollancaracterísticas se uales

secundarias femeninas: nomenarcautación en el receptor de

andró enos resulta en resistenciaa los andró enos



M+ ac o# 2 # / c % o/ 2a#)/o7=# co2



PSEUDOHERMAFRODISMO FEMENINO

"3 #3#.iperplasia adrenal con nita >irili&ante

"ausa! mutaciones en/' idro ilasa'':+eta idro ilasa3romatasa P450'7 +: idro ilasa

#tar

Diferenciación Sexual 2013 OK

Documents

Transcript of Diferenciación Sexual 2013 OK