Diagnose en classificatie van myelodysplastische syndromen ......(CMML) Elke bovenstaande met >...
Transcript of Diagnose en classificatie van myelodysplastische syndromen ......(CMML) Elke bovenstaande met >...
Jan Rega
24/05/2011
Diagnose en classificatie van
myelodysplastische syndromen volgens
FAB- en WHO-classificatie in het UZ Leuven
Inhoud
1. Definitie
2. Epidemiologie en etiologie
3. Kliniek
4. Diagnostiek
5. Classificatie
6. Retrospectieve analyse
7. Besluit
8. To do’s
1.Definitie
• Heterogene groep van clonale haematopoïetische
stamcelziekten
• Ineffectieve haematopoiese vaak gepaard gaand
met toegenomen apoptose
• Perifere cytopenie(ën) (RBC>BLP>WBC igv.
unicytopenie)
• Dysplasie in 1 of (vaak) meerdere
haematopoïetische cellijnen in bloed en/of beenmerg
• Verhoogd risico op AML (‘preleukemie’) (+/- 30%)
Inhoud
1. Definitie
2. Epidemiologie en etiologie
3. Kliniek
4. Diagnostiek
5. Classificatie
6. Retrospectieve analyse
7. Besluit
8. To do’s
2. Epidemiologie en etiologie
• Vooral oudere leeftijd:– Mediane leeftijd 70j
– Incidentie 3-5/100.000/jaar →>20/100.000/jaar(>70j)
– Man > vrouw
• Etiologie:– De novo of primair (benzeen, rokers,
pesticiden,…)
– Secundair (chemotherapie, radiotherapie)
Inhoud
1. Definitie
2. Epidemiologie en etiologie
3. Kliniek
4. Diagnostiek
5. Classificatie
6. Retrospectieve analyse
7. Besluit
8. To do’s
3. Kliniek
• Vaak toevallige vondst
• Symptomen bij uitgesproken cytopenie(ën):– anemie (kortademigheid, vermoeidheid,…)
– trombopenie (bloedingen,…)
– neutropenie (recurrente infecties, orale ulcera,…)
– hepato-splenomegalie weinig frequent
– …
• Transfusienood – ijzerstapeling
• Multi-orgaanfalen
• Auto-immuunfenomenen: gewrichtslijden, cutanevasculitis, Sweet syndroom,…
• Prognose en overleving ~ type MDS, IPSS, WPSS,..
Inhoud
1. Definitie
2. Epidemiologie en etiologie
3. Kliniek
4. Diagnostiek
5. Classificatie
6. Retrospectieve analyse
7. Besluit
8. To do’s
4.Diagnostiek
• Kliniek
• PB
• BM
• Botbiopt:
• Cytogenetica
• (Moleculaire genetica, IF,…)
NCCN-richtlijn ,2010
Richtlijn ELN,2009
Cytologie PB/BM
• Persisterende perifere cytopenie(ën)
• Dysplasie: ≥10% dysplastische cellen
in één of meerdere cellijnen:
– erytroïde reeks (dysertropoïese)
– myeloïde reeks (dysgranulopoïese)
– megakaryocytaire reeks
(dysmegakaryopoïese)
Dysplastische afwijkingenPerifeer Centraal
Dyserytropoïese Macrocytose
Aniso-/poikilocytose
Dimorf
Basofiele stippeling
Fragmentocyten
Afwijkende normoblasten
Megaloblastoïd
Kernafwijkingen
Cytoplasma-afwijkingen
(basofilie, Howell-jolly
lichaampjes, “ghosted
cytoplasma),
ringsideroblasten
Dysgranulopoïese Hypo-/hypergranulatie
Hyposegmentatie (pseudo-
Pelger, ringvormen),
hypersegmentatie, Döhle
bodies, clumping
chromatine
Hypo-hypergranulatie
Atypische korreling
(vacuolisatie, basofiele-
eosinofiele korreling),
myelocyten & staven met
monocytaire kenmerken
Dysmegakaryopoïese Megatrombocyten, hypo-
/hypergranulatie
Micro-megakaryocyten
Grote mononucleaire
megakaryocyten, grote
megakaryocyten…
Andere oorzaken dysplasie
• Vitamine B12- en foliumzuurdeficiëntie
• Blootstelling zware metalen
• Direct voorafgaandelijke chemotherapie
• Onstekingsreacties (oa. HIV) en kanker
• Chronische leverziekte en alcohol
Histologie
Cytogenetica
Moleculaire genetica
• Mutaties in individuele genen
geïdentificeerd die gelinked zijn met oa.
MDS (FLT3, RAS, MLL, RAS,…)
• Meer inzicht nodig in moleculaire
pathogenese MDS
• Contributie in diagnostiek MDS thans
onvoldoende uitgeklaard
Minimaal diagnostische criteria en
ICUS
• NCCN
• IWG
• ELN
– > 2007; valent et al.: consensus rapport
MDC
• 2005, Mufti et al.: ‘ICUS’
Inhoud
1. Definitie
2. Epidemiologie en etiologie
3. Kliniek
4. Diagnostiek
5. Classificatie
6. Retrospectieve analyse
7. Besluit
8. To do’s
5.Classificatie
Doel:
• Prognose
• Therapeutische beslissingen
Voorwaarden:
• Reproduceerbaar
• Biologisch relevant ~ prognose
• Eenvoudig
• Algemeen aanvaard en gebruikt
• Weinig veranderingen in de tijd
Steensma, D. P. Hematology 2009;2009:645-655
French-American-British (FAB)-
classificatie
• 1982
• Gebaseerd op:
– % blasten in PB/BM
– ringsideroblasten
– # monocyten in PB
– Auerstaven
PB BM
Refractaire anemie (RA) BL < 1% BL < 5%
RA met ringsideroblasten
(RARS)
BL < 1% BL < 5%
Ringsideroblasten
> 15% van de erytroblasten
RA met excess van blasten
(RAEB)
BL < 5% BL 5 – 20%
RAEB in transformatie
(RAEB-t)
BL > 5% BL 20 – 30% of
aanwezigheid van
Auerstaven
Chronische
myelomonocytaire leukemie
(CMML)
Elke bovenstaande met
> 10*9/L monocyten
Elke bovenstaande met
promonocyten
Kritiek op FAB
• Heterogene subgroepen
– variabel aantal cellijnen
– variabele outcome
– variabele cytogenetica (oa. 5q- syndroom)
– CMML eerder myeloproliferatieve
aandoening?
WHO 2001
WHO 2001 vs FAB
• 20% blasten ipv. 30% blasten voor AL
(zeer ongunstige prognose en 50 à 60%
evolutie naar AML bij 20-30% blasten)
• sommige patiënten RAEB-t zonder
kenmerken van dysplasie
• # aangetaste cellijnen invloed op de
prognose
WHO 2001
RA(RS) (FAB)
RA(RS) (WHO): enkel RR aangetast (>15% RS)
Refractaire cytopenie met multilijnen dysplasie (RCMD)(RS)
MDS niet classifieerbaar (MDS-U): enkel MR of MK reeks aangetast
MDS geassocieerd met geïsoleerde del(5q)
WHO 2001
RAEB
RAEB-1:
5-9% blasten in BM
Uni-of multilineaire dysplasie
RAEB-2:
10-19% blasten in BM evt. Auerstaven
Uni-of multilineaire dysplasie
WHO type Median survival
Cumulative risk of AML
evolution after 2 years
(%)
RA 67 4
RARS 68 2
RCMD 33 12
RSCMD 31 12
5q-Syndrome 96 9
RAEBI 18 25
RAEBII 12 50
WHO 2001
MAAR:
• Voorwaarde: eenvoudig?
• Unilineaire (niet-erytroïde) dysplasie?
• Cytopenie met cytogenetische
afwijkingen zonder dysplasie?
• Pediatrische MDS, MDS met fibrose,
hypoplastische MDS?
WHO 2008 vs WHO 2001
• RCUD: RA + RT + RN
• Childhood MDS (inclusief RCC)
• RCMD en RCMD-RS: 1 categorie
• t-MDS: geen onderscheid tussen
topomerase-inhibitoren en alkylerende
agentia
• MDS-U: verfijnd
MDS-RARefractory anemia without ringed sideroblasts
MDS-RARSRefractory anemia with ringed sideroblasts
MDS-RCMDRefractory cytopenia with multi-lineage dysplasia
MDS-RAEBRefractory anemia with excess blasts
RAEB I (5-9% blasts) – RAEB II (10-19% blasts)
Blastenexces
MDS associated with isolated del (5q)5q- syndrome
Prognostische factoren in MDS
Clinical parameters
Age
Previous exposure to radiation of chemotherapy
Laboratory findings
Number and degree of cytopenias in blood
LDH activity
Thymidinkinase activity
ß2-microglobulin
Presence of peripheral blasts
Bone marrow morphology
Blast cell count
WHO type
Degree of dysplasia
Number of dysplastic cell lines
Myelofibrosis
Abnormal localization of immature precursors (ALIP)
Cytogenetic findings
Numerical aberrations
Structural aberrations
Karyotypic evolution
Clonal status
Hypo- of hyperploidity
Molecular findings
P53 mutations
Immunophenotyping
CD13, CD33, CD34 expression
Lymphoid markers
P170 glycoprotein expression
Bone marrow culturing
Abortive myeloid cluster formation
Presence of clonogenic leukaemic cells
International Prognostic Scoring
(IPSS) System (IPSS)
Inhoud
1. Definitie
2. Epidemiologie en etiologie
3. Kliniek
4. Diagnostiek
5. Classificatie
6. Retrospectieve analyse
7. Besluit
8. To do’s
6.Retrospectieve analyse
Patiënten en methoden:
• 2006-2009: alle patiënten met vermoeden van MDS (n=214), nazicht KWS, cytologie, APO, KT
• Nieuwe diagnoses MDS weerhouden (n=98)
• Cytologisch onderzoek: 100 cellen PB/300 BM, verslag volgens FAB en WHO 2001 of 2008
• Histologisch botbooronderzoek met kleuringen
• Cytogenetica: minimaal 20 metafasen, soms aangevuld met FISH-onderzoek
A) Verdeling volgens FAB-WHO
2001/2008
• 24 RA (25%)
• 21 RARS (22%)
• 35 RAEB (36%)
• 7 RAEBt (7%)
• 9 CMML (9%)
A) Verdeling volgens FAB-WHO
2001/20085 RA(5%)
15 RCMD (17%)
2 Del(5q) (2%)
2 t-MDS (2%)
7 RARS (7%)
12 RCMD-RS (13%)
2 MDS/MPD-U-RARS (2%)
16 RAEB-1 (17%)
21 RAEB-2 (22%)
4 AML (4%)
6 CMML-1 (6%)
3 CMML-2 (3%)
A) Verdeling volgens FAB-WHO
2001/2008
• 5 RA (5%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001
• 27 RCMD (30%): RCMD en RCMD-RS
• 2 Del(5q) (2%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001
• 2 t-MDS (2%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001
• 7 RARS (7%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001
• 2 MDS/MPN-U-RARS (2%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001
• 16 RAEB-1 (17%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001
• 21 RAEB-2 (22%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001
• 4 AML (4%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001
• 6 CMML-1 (6%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001
• 3 CMML-2 (3%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001
FAB WHO 2001 WHO 2008
15
2
RCMD
15(17)
RA
24(25)
Del(5q)
2(2)
RA
5(5)
t-MDS
2(2)
RA
5(5)
RCMD
27(30)
Del(5q)
2(2)
t-MDS
2(2)
RCMD
-RS
12(13)
RARS
21(22)
RARS
7(7)
RARS
7(7)
MDS/M
YP-U-
RS 2(2)
MDS/M
YP-U-
RS 2(2)
15
3
2
2
15
2
2
5
7
12
12 2
7
2
12
FAB WHO 2001 WHO 2008
AML
MDS/ MPD
RAEB
1
16(17)
RAEB
2
21(22)
CMML
2
3(3)
RAEB
35(36)
AML
4(4)
CMML
1
6(6)
CMML
1
6(6)
CMML
2
3(3)
RAEB
1
16(17)
RAEB
2
21(22)
RAEBt
7(7)
CMML
9(9)
AML
4(4)
t-MDS
2(2)
t-MDS
2(2)
2
16
18
3
4
6
3
6
3
4
21
16
2
B) Aanvraagpatroon
• Frequentie histologisch onderzoek BM niet aangevraagd?– 57 van de 214 gevallen (27%)
• Frequentie cytogenetisch onderzoek BM niet aangevraagd?– 25 van de 214 gevallen (12%)
• Frequentie histologisch en cytogenetischonderzoek BM niet aangevraagd?– 13 van de 214 gevallen (6%)
C) Diagnostische aspecten
• ‘Sensitiviteit’ en ‘specificiteit’
cytologisch en histologisch beenmerg
onderzoek?Sensitiviteit Specificiteit
Cytologie 90% 92%
Histologie 74% 92%
Concordantie
• Gevallen van MDS waarvan
cytologische, histologische en
cytogenetische resultaten beschikbaar
(n=79)
• Resultaten gecodeerd naargelang
waarschijnlijkheid voor diagnose MDS:
0,1,2,3: geen MDS/DD/waarschijnlijk
MDS/zeer waarschijnlijk MDS
-> vereenvoudigd: geen MDS/DD: ‘-’ en
waarschijnlijk MDS/zeer waarschijnlijk MDS:
‘+’
Concordantie
• Cytogenetica: aanwezigheid van
cytogenetische afwijkingen gecodeerd
als 1, 2,3 naargelang aard afwijking of
vereenvoudigd als ‘+’
• KWS: weinig waarschijnlijk MDS/DD:0,
vermoeden, zeer waarschijnlijk,
MDS:1,2,3 of vereenvoudigd 0,1: ‘-’,
2,3,4: ‘+’
Cytologie Cytologie (vereenvoudigd)
0: weinig waarschijnlijk/geen MDS -
1: DD -
2: vermoeden +
3: MDS zeer waarschijnlijk +
Histologie BM Histologie BM
(vereenvoudigd)
0: weinig waarschijnlijk/geen MDS -
1: DD -
2: vermoeden/andere hematologische maligniteit +
3: MDS zeer waarschijnlijk +
Cytogenetica Cytogenetica
(vereenvoudigd)
0: normaal KT -
1: lijst WHO: alleen 8, -Y, del (20q) of andere of MOL+ of FISH + +
2: lijst WHO+ (exclusief 3 afwijkingen zie 2) +
3: Complexe/-7 +
KWS KWS (vereenvoudigd)
0: weinig waarschijnlijk/geen MDS -
1: DD -
2: vermoeden +
3: MDS zeer waarschijnlijk +
4: MDS +
Concordantie bij aanwezigheid MDS
Concordantie bij afwezigheid MDS
Frequentie voorkomen cytogenetische
afwijkingenCytogenetische-afwijking Aantal % Totaal (n=47)
C 21 43
-Y 7 15
+8 4 9
del(5q) 4 9
-7 3 6
del(20q) 2 4
-7, +14 1 2
+8, +19 1 2
del(11q) 1 2
Del (5q), del (20q) 1 2
del(20q)v 1 2
del(1p) 1 2
Frequentie cytogenetische afwijkingen
per WHO (2008)-categorie
WHO-categorie
Cytogenetische afwijking
-7, + 14
+8 +8, +19
C del 11q Del 5q/20q
del(20q)v del5q -Y Eindtotaal
5Q- 2 2
RAEB1 2 2 3 1 1 1 10
RAEB2 1 10 1 1 13
RARS 1 1 1 1 4
RCMD 1 4 1 1 2 9
t-MDS 2 2
Eindtotaal 3 1 3 1 20 1 1 1 4 5 40
Inhoud
1. Definitie
2. Epidemiologie en etiologie
3. Kliniek
4. Diagnostiek
5. Classificatie
6. Retrospectieve analyse
7. Besluit
8. To do’s
7.Besluit(1)
• Moeilijk diagnose gezien ook discordanties
• Verdeling MDS gevallen volgens FAB en WHO 2001/2008 ~ Europese studies
• MDS-U, RT/RN niet aangetroffen
• Overeenstemming tussen ondersteunend resultaat cytologie, histologie en cytogenetica in circa 1/3 bij MDS-gevallen
• 2/3 gevallen cytologie en histologie beide ondersteunend voor diagnose bij MDS-gevallen
7.Besluit(2)
• Cytogenetische afwijkingen in circa
50% van de gevallen
• Diagnose soms gesteld enkel obv.
aanwezigheid cytogenetische afwijking
• Verbetering mogelijk van klinische
zorgpad
Inhoud
1. Definitie
2. Epidemiologie en etiologie
3. Kliniek
4. Diagnostiek
5. Classificatie
6. Retrospectieve analyse
7. Besluit
8. To do’s
8.To do’s
• Cytologisch onderzoek: meer
systematische classificatie volgens
(FAB), WHO 2008
• Nood aan systematische codering en
registratie van hematologische
maligniteiten (kankerregistratie, studies,
publicaties)
• Nood aan multidisciplinair overleg.
Werkvoorstel geformuleerd,
implementatie lopende.