CROSS-GENERATIONAL EFFECTS OF THC EXPOSURE

Laura Izquierdo Barraso

Master Psicofarmacología y Drogas de Abuso

Parental THC Exposure Leads to Compulsive Heroin-Seeking and Altered Striatal Synaptic Plasticity in the Subsequent Generation.

LOS ESTUDIOS HAN DEMOSTRADO QUE LA EXPOSICIÓN A CANNABIS DURANTE LA ETAPA DE LA ADOLESCENCIA TIENE

EFECTOS CONDUCTUALES Y NEUROBIOLÓGICOS A LARGO PLAZO

EFECTOS DEL THC ETAPAS DE DESARROLLO (ADOLESCENCIA) Y SU RELACIÓN CON EL AUMENTO DE ALTERACIONES PSIQUIÁTRICAS: DEPRESIÓN, ANSIEDAD, PSICOSIS Y ADICCIÓN

Developmental cannabis increases vulnerability to psychiatric disease and overlaps with ontogenic changes in the endocannabinoid system. Adolescence is associated with an increased incidence of psychiatric illness, and exposure to cannabis (arrow head) during this developmental window strongly predicts subsequent development of mood disorders, addictive disorders, and schizophrenia (A). Components of the endocannabinoid system appear as early as embryonic life, but maximal CNR1mRNA expression occurs during adolescence (B). (Green line = cannabis-exposed and gray line = unexposed individuals.) Cannabis Use during Adolescent Development: Susceptibility to Psychiatric Illness.

TEORÍA DE LA PUERTA DE ENTRADA (GATEAWAY) CONSUMO DE CANNABIS ASOCIADO AL PROGRESIVO ABUSO DE OTRAS SUSTANCIAS ILEGALES

(Teoría inicialmente propuesta por Kandel)

Cannabis consumption is widespread in adolescents. Prevalence of this drug’s intake exceeds other illicit drug’s in eighth through twelfth graders in the USA (A), and it recently surpassed cigarette use (B). Graphs based on data adapted from Johnston et al. (A,B).

Cannabis use is associated with progression to use other illicit substances in humans. Twin-studies illustrate that cannabis users have an increased risk of developing substance abuse disorder compared to their discordant twin. Graph based on data adapted from Lynskey et al. . Cross-sectional studies reveal that earlier and more frequent cannabis use further increases this risk. Graph based on data adapted from Fergusson et al..

-FACTORES: Genéticos, predisposición, ambientales, presión grupal, conducta de riesgo adolescente … -CORRELATO BIOLÓGICO que puede alterar el FENOTIPO, llevando a mayor vulnerabilidad en los efectos reforzantes de otras sustancias.

• Cannabis Use during Adolescent Development: Susceptibility to Psychiatric Illness.

EPIGENETICA

LA EXPOSICIÓN AL THC PUEDE PROVOCAR CAMBIOS A LARGO PLAZO EN TODOS ESTOS PROCESOS.ESTOS CAMBIOS PUEDEN SER HEREDADOS POR LAS SIGUIENTES GENERACIONES.

MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS SON MECANISMOS QUE PUEDEN MODULAR LA EXPRESIÓN DE GENES

- CAMBIOS EN mRNA- METILACIÓN DNA- MODIFICACIÓN DE LAS HÍSTONAS, COMO ACETILACIÓN, METILACIÓN Y FOSFORILACIÓN

¿CUAL SERÍA EL IMPACTO EN LAS SIGUIENTES GENERACIONES?

• HALLAZGOS DE EFECTOS TANTO A NIVEL CONDUCTUAL COMO NEUROBIOLÓGICO EN LA DESCENDENCIA, PRODUCIDOS POR EL CONSUMO DE CANNABIS DURANTE EL PERIODO DE GESTACIÓN.

Molecular mechanisms of maternal cannabis and cigarette use on human neurodevelopment

MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS MECANISMOS QUE MODULAN LA EXPRESIÓN DE GENES SIN ALTERACIÓN DEL CÓDIGO GENÉTICO.

Prenatal cannabis affects dopamine D2R gene expression in the nucleus accumbens of the human midgestational fetus exposed to cannabis in utero. The effects are mimicked in the prenatal THC animal model studied at postnatal day 2 (PND2; comparable to the midgestation human fetal period) and the early developmental disturbances on the Drd2 mRNA expression persist into adulthood (PND62) and are mediated by epigenetic modifications at the Drd2 promoter

A few possible epigenetic regulatory mechanisms that can be disrupted by maternal cannabis and nicotine u se, leading to persistent abnormal gene expression levels Changes in DNA methylation at CpG islands, along with post-translational modification of histones, can create ‘repressive’ (transcriptionally silent) and ‘permissive’ (transcriptionally active) chromatin states. These states are dynamically regulated by the activities of DNA or histone modifying and chromatin remodeling enzymes and exposure to drugs during prenatal development is likely to disrupt the balance of repressive and permissive mechanisms. MicroRNAs can regulate mRNA levels post-transciptionally and changes in the neuronal microRNA populations due to developmental drug exposure may lead to disturbances in protein function. TSS, transcription start site.

INVESTIGACIONES HAN MOSTRADO QUE LAS ALTERACIONES EPIGENÉTICAS PUEDEN SER

HEREDADAS EN LAS SIGUIENTES GENERACIONES

PROVOCANDO CAMBIOS “PERMANENTES” EN EL FENOTIPO, QUE EXPLICARÍAN LA MAYOR

VULNERABILIDAD A PROCESOS ADICTIVOS

Molecular mechanisms of maternal cannabis and cigarette use on human neurodevelopment

NOVEDADES DE LA INVESTIGACIÓN

EFECTOS CONDUCTUALES Y NEUROBIOLÓGICOS EN LAS SIGUIENTES GENERACIONES COMO

CONSECUENCIA DEL CONSUMO DE THC DURANTE LA ADOLESCENCIA EN LA 1ª

GENERACION.

RESUMEN DE LA INVESTIGACIÓN

- DURANTE LA GESTACIÓN NO SE DIO EXPOSICIÓN AL THC- NO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS EN EL PERIODO DE EMBARAZO, GANANCIA DE PESO, TIEMPO DE GESTACIÓN, NÚMERO DE CRÍAS …

DESARROLLO PASO A PASO

RESULTADOSHEROIN SELF-ADMINISTRATION

NO DIFERENCIAS SIGNIFICATICAS EN FR1

DIFERENCIAS SIGNIFICATICAS EN FR5

LA ACTIVIDAD LOCOMOTORA DURANTE EL PERIODO DE AUTOADMINISTRACIÓN ES SIMILAR EN AMBOS GRUPOS.Esto sugiere que el aumento en FR5 refleja una respuesta específica de búsqueda de droga

OPEN-FIELD LOCOMOTOR BEHAVIOR TESTING

RESULTADOS

- MODERADO INCREMENTO EN ACTIVIDAD MOTORA EN F1-THC

- AUMENTO SIGNIFICATIVO DE MOVIMIENTOS REPETITIVOS ESTEREOTIPADOS (solo en el periodo agudo de abstinencia) CARACTERÍSTICOS DE ESTADOS DE ANSIEDAD/ESTRÉS, ASOCIADOS A LA ABSTINENCIA EN F1-THC

PCR ANALYSES

RESULTADOS

ADOLESCENTES – AUMENTO NIVELES mRNA EN EL ESTRIADO VENTRAL.

ADULTOS – DISMINUCIÓN NIVELES mRNA EN EL ESTRIADO DORSAL

ESTOS DATOS PUEDEN SER UN REFLEJO DE LA TEORÍA DE LA TRANSICIÓN A LA ADICCIÓN

TRANSICIÓN A LA ADICCION

• Summary of the phases and processes of transition to addiction.(1) Recreational, sporadic (ReS) drug usel. (2) Intensified, sustained, escalated (ISuE) drug use, in which drug intake intensifies and is now sustained and frequent and becomes the principal recreational activity of the individual; although some decreased societal and personal functioning start appearing, behavior is still largely organized. (3) Loss of control (LoC) of drug use and full addiction that results in disorganization of the addict’s behavior; drug-devoted activities are now the principal occupations of the individual. The three phases are consecutive but independent. The first phase (ReS) occurs in most individuals (use prone); drugs overactivate the same substrates of natural rewards and therefore are perceived as extremely salient and likable stimuli. The second phase (ISuE) occurs in a vulnerable subset of individuals (escalation prone) because of quantitative differences in the activity of the brain reward-related system, which increases the motivational effects of the drug.. The last phase (LoC) leads to full addiction and is due to a second vulnerable phenotype that we term loss of control prone. This phenotype is characterized by a persistent loss of long-term depression of synaptic transmission (LTD) in reward-related brain areas, which can induce a crystallization of behavior around drug-taking, resulting in losing control of drug intake.

• A multistep general theory of transition to addiction

RELACION ESTRIADO – FENÓNEMOS DE PLASTICIDAD CEREBRAL (LTD)

LA ACTIVIDAD DE LAS NEURONAS ESPINALES DEL ESTRIADO, REGULADA POR ENTRADAS GLUTAMATÉRGICAS, CONTRIBUYEN A FENÓMENOS DE PLASTICIDAD SINÁPTICA COMO LTD

CIRCUITO ESTRIADO- PROCESAMIENTO RECOMPENSA- MOTIVACIÓN, EMOCIÓN - ACTIVIDAD MOTORA- APRENDIZAJE DE HÁBITOS

FUNCIONES VENTRAL/DORSAL ESTRIADO

Fases BINGE VTA/Ventral estriado WITHDRAWAL/NEGATIVE AFFECT Amígdala Extendida CRAVING CxPF/Dorsal estriado/Hipocampo/ínsula….

ESTRIADO DORSAL-LTD Asociado con hábitos conductuales LTD-Fenómeno que implica disminución de la efectividad sináptica necesario para

el desarrollo de nuevos aprendizajes

“Neurocircuitry of addiction”.

CONCLUSIONES Y FUTURAS LINEAS DE INVESTIGACIÓN

EFECTOS NEUROBIOLÓGICOS Y CONDUCTUALES PRODUCIDOS POR CONSUMO THC DURANTE LA ADOLESCENCIA Y QUE ADEMÁS PUEDEN SER TRANSMITIDOS A LAS SIGUIENTES GENERACIONES (Sin que éstas hayan sido expuestas a THC)

IMPORTANCIA DEL SEC EN LAS ETAPAS DE DESARROLLO Y SU RELACIÓN CON LOS FENÓMENOS DE PLASTICIDAD CEREBRAL

CONFIRMACIÓN DEL CANNABIS COMO “PUERTA DE ENTRADA” AL ABUSO DE OTRAS DROGAS. MAYOR SENSIBILIDAD AL CONSUMO TAMBIÉN EN LAS SIGUIENTES GENERACIONES (“Cross-generational Gateway”)

ASOCIACIÓN DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE Y EL SISTEMA OPIOIDE CORRELATOS NERUROBILÓGICOS DE LA TEORÍA DE TRANSICIÓN A LA ADICCIÓN. CONDUCTA

ORIENTADA A LA RECOMPENSA (N.Accumbens)-CRAVING-COMPULSIÓN (Dorsal estriado) FACTORES EPIGENÉTICOS: ALTERACIONES NIVELES m RNA QUE SON HEREDADOS EN SIGUIENTES

GENERACIONES SIN QUE SE HAYA DADO EXPOSICIÓN DIRECTA. Futuras investigaciones en las subsiguientes generaciones para conocer el patrón de heredabilidad.

BIBLIOGRAFIA• Parental THC Exposure Leads to Compulsive Heroin-Seeking and Altered Striatal Synaptic Plasticity in the

Subsequent Generation. Szutorisz H1, Dinieri JA1, Sweet E2, Egervari G1, Michaelides M1, Carter JM1, Ren Y1, Miller ML1, Blitzer RD3, Hurd YL4. Neuropsychopharmacology. 2014 Jan 2.

• Molecular mechanisms of maternal cannabis and cigarette use on human neurodevelopment. Morris CV, DiNieri JA, Szutorisz H, Hurd YL. Eur J Neurosci. 2011 Nov;34(10):1574-83.. Review.

• Neurocircuitry of addiction.Koob GF1, Volkow ND. Neuropsychopharmacology. 2010 Jan;35(1):217-38.

• A multistep general theory of transition to addiction. Piazza PV1, Deroche-Gamonet V. Psychopharmacology (Berl). 2013 Oct;229(3):387-413

• Adolescent exposure to cannabis as a risk factor for psychiatric disorders.Rubino T1, Zamberletti E, Parolaro D.Psychopharmacol. 2012 Jan;26(1):177-88.

• Cannabis Use during Adolescent Development: Susceptibility to Psychiatric Illness. Chadwick B1, Miller ML, Hurd YL. Psychiatry. 2013 Oct 14;4:129. eCollection 2013

• Adolescent cannabis exposure alters opiate intake and opioid limbic neuronal populations in adult rats. Ellgren M1, Spano SM, Hurd YL. Neuropsychopharmacology. 2007 Mar;32(3):607-15

• Neurotransmitter roles in synaptic modulation, plasticity and learning in the dorsal striatum. Lovinger DM. Neuropharmacology.2010 Jun;58(7):951-61.

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN