Clostridium difficile actualizado 2015

Mauricio Alejandro Usme Arango

Residente de 3 año

Programa de Medicina de Urgencias

Universidad de Antioquia

Current Problems in Surgery 50 (2013) 302–337

Historia Primer reporte de colitis

pseudomembranosa John Finney, primer presidente de American College of Surgeons en la autopsia de un paciente del Dr. William Osler en 1893

1950-1960

´´Stafilococcus aureus enterocolitis

S.aureus principalmente

intestino delgado.

C.difficile restringido al Colon

1970 -1980 ´´Colitis asociada a clindamicina ´´


Historia Dr. F. Tedesco en 1960

Gastroenterologist at

Barnes Hospital in St.Louis

Observo diarrea asociada al uso de clindamicina

Investigación prospectiva

200 pacientes uso de clindamicina

40 pacientes con diarrea

20 paciente con colitis pseudomembranosa


Historia 1978 C.difficile identificado

como la causa de diarrea por antibióticos con la ayuda de los criterios de koch en 1978

Bacillus difficile byHalland O’Toole

Descripción de toxina

KOCH


Historia 1978 Paciente tratamiento

cefalosporinas en los Angeles California

1983 elisa TcdB

KOCH


Historia Década de los 80´s

Infección por C.difficile seria complicación del tratamiento antibiótico.

Cefalosporinas de amplio espectro y clindamicina

Elisa TcdB prueba estándar

Vancomicina

Metronidazol

Tratamiento 95% Ptes

95% de los casos nosocomial


Historia

2000-2002

Epidemia

Europa

EEUU

Canadá


Cepa NAP1’’

Ribotype 027 and B-1

• Mortalidad 4 veces mayor

Despertó interés por aprender más sobre fisiopatología , diagnostico, tratamiento y prevención

• Produce mayor cantidad de :

• TcdA y TcdB

• No tiene el gen regulador TcdC

• Responde menos a los antibioticoscomo Fidaxomicina (87% vs 94%)

• Mayor porcentaje de recaidas

• (27% vs 17%)

• Es resistente a la fluoroquinolonas

Nuevos avances La fidaxomicina es un

antibiótico que pertenece al grupo de los antibacterianos macrolidos que no se absorbe en el tracto digestivo.

Solo se usa en las infecciones por Clostridium difficile

La fidaxomicina es bactericida e inhibe la síntesis de ARN interfiendo con la ARN polimerasa C.difficile


Nuevos avances Uso de PCR para

identificar toxina en heces

Limitar el uso de :

Fluoroquinolonas

Cefalosporinas de amplio espectro


Prefacio Clostridium difficile

Mayor causa de diarrea asociada a los cuidados de la salud en países desarrollados

Reaparición de cepas NAP1/BI/027 strain

Diseminado en los continentes

Impacto epidemiológico

EDAD

• Ancianos

• No exclusivamente

IMPACTO

• Morbi -Mortalidad

• Costos en atención

POLITICAS EN SALUD

• Cambio en las políticas en salud

Mark H. Wilcox, MDLeeds Teaching Hospitals & University of LeedsMicrobiologyOld Medical SchoolLeeds General InfirmaryLeeds LS1 3EX, UKE-mail address:[email protected]

Prefacio

CDC Atlanta

Clostridium Una de las 3 principales infecciones

para tratar de manera urgente

en 2013

Infect Dis Clin N Am 29 (2015) xiii–xiv

Asociada la infección

Uso de antibióticos

Alta incidencia en

la atención medica de pacientes

Prefacio


Gran interés en el

entendimiento de la

enfermedad

Disponibilidad de muchos

recursos bibliográficos

Dan cuenta del mejor

conocimiento

Fisiopatología

Tratamiento de la

enfermedad

Prefacio


Entendimiento del patógeno mucho más avanzado en este

tiempo por una mayor vigilancia de la infección

Falta entendimiento de las condiciones del hospedero

con respecto a la enfermedad

Que condicionan

Infección

Recuperación

Prefacio


Leve mejoría en las técnicas

de

Diagnostico de la

enfermedad

Prefacio


La profilaxis de la enfermedad esta

en desarrollo

Incluyendo los estudios sobre

vacunas

Prefacio


Estimulado la investigación

Tratamientos antimicrobianos y

basaos en la manipulación de la

Microbiota intestinal

Impacto de la infección

micro flora es el conjunto de microorganismos

que se localizan de manera normal en distintos sitios del cuerpo humano

Prefacio


La revisión pretende actualizar el actual conocimiento y desconocidito de la enfermedad

De una enfermedad de alto costo económico y gran Morbi-Mortalidad

Con pocas opciones de profilaxis y dificultades en el diagnostico y tratamiento

Epidemiologia


Epidemiologia Responsable del 30% diarreas

Por cuidados de la salud

2000-2008 aumento marcado de la incidencia

Canadá 36:100.000 1991

156:100.0002003

300.000 nuevos casos por año

Quebec 2005 12 hospitales

6:1000 22:1000

Mortalidad 1.5%-6.9%

NAP 1 strain

Desde 2009 leve disminución en el numero de casos y mejoría del curso clínico

Mejor entendimiento de la enfermedad


Epidemiologia


Infecciones adquiridas

en la comunidad

Pueden tener un

curso severo

De estos 20% fue complicada

De estos 4.4% severa

Recurrencia 28%

40% CDI de la comunidad

requirió hospitalización

Epidemiologia

En los hospitales existen fómites

30% de las superficies analizadas de los hospitales tienen esporas de C.difficile.

Hospitalizaciones prolongadas aumentan el riego de CDI desde 2%-5% 30%-50%

Uso de múltiples antibióticos de manera simultanea

Cefalosporinas de amplio espectro

Fluoroquinolonas

Infect Dis Clin N Am 29 (2015) 1–11

Microbiología

Patogeno gastrointestinal

Gram positivo Anaerobio OBLIGADO

Causa mundial de diarrea adquirida intra

hospitalaria

Formador de endosporas

Las esporas sobreviven en el ambiente años

inclusive siglos

Infect Dis Clin N Am 29 (2015) 1–11Current Problems in Surgery 50 (2013) 302–337

FACTORES DE VIRULENCIA

C.difficile

Toxina B

(TcdB)

Citotoxina

Composición de la Microbiota intestinal

Factores inmunes

Edad

Hospedero

Toxina A

(TcdA)

Enterotoxina

Infect Dis Clin N Am 29 (2015) 1–11Current Problems in Surgery 50 (2013) 302–337

Locus –PaLoc (pathogenicity locus)

Clin. Microbiol. Rev. April 2005vol. 18 no. 2 247-263 Current Problems in Surgery 50 (2013) 302–337

TcdR NAP1

Degradación de sustancias xenobioticas

Síntesis de vitaminas

Resistencia a la colonización de microorganismo

Regulación del sistema inmune

Homeostasis intestinal

Micro flora intestinal



Antibióticos Alteran la micro flora intestinal (diversidad)

Metabolismo de la flora

Disminuyen resistencia

colonización por otros

microorganismos

Aumentan riesgo de

infecciones C.difficile

Disminución de la acidificación del medio por perdida de la producción de acido láctico.

Disminución en la producción y metabolismo de ácidos grasos de cadena corta (acetato,betahidroxibutirato,propionato)

Antibióticos producen


Disbiosis

Perdida de toll-like-R

(TLR)

Factor protector intestinal

Aumento de linfocitos T 17

Pro inflamatorios

Aumento de la permeabilidad

celular

Hospedero

Determinante en la infección

Respuesta inmune

Innata

Adaptativa



Aumentan riesgo de CDI en un 80%

Aumenta riesgo por 3 veces

TcdA

Altera la estructura

celular Apoptosis

Producción IL-8

IL-8 factor quimiotactico neutrofilico

IL-8

Proteasas-oxidantes

Daño células epiteliales

Exposición de lamina propia TcdA

Apoptosis macrófagos, Células T , eosinofilos

Desencadena cascada pro inflamatoria

IL-12-IL18

FNT alfa

TcdA

La respuesta inmune

humoral a TcdA-TcdB

Determina el resultado

a la infección

IgG anti TcdA

Curso de la enfermedad

Expresión aumentada de

IgG anti-TdcA

Ptes

único episodio de enfermedad

Potadores asintomáticos

C.difficile


Expresión aumentada de

IgG anti-TdcB

Ancianos menores niveles de IgG anti

TcdB

Menor intensidad de la enfermedad


Estudios de fase II humanos Reducción en :•Ocurrencia • Recurrencia C.difficile Mezcla de IgGAnti TcdA-CTcdB

Cepas sin este gen no producen enfermedad

Spo0A protein

(a transcriptional regulatory

protein essential for the initiation of sporulation

Transmisión

Persistencia

Recurrencia

Esporulación

Esporas son resistentes a los antibióticos Infect Dis Clin N Am 29 (2015) 1–11

Fases 1. Espora ingresa TGI

2. Espora germina en respuesta a estimulo por sales biliares como:

3. Colate, taurocolate, glicocolato, deoxycolato

4.

5. L-glicina actúa como co-germinante


Diagnostico temprano

Mejora los resultados

Morbimortalidad

Ayuda a lograr terapia dirigida

Sospecha diagnostica

Otras patologías producen

diarrea

No tiene signos patognomónicos



CDI(C.difficile infección)

Diarrea inicia

1. Días 0 semanas después del inicio de los antibióticos

2. Tiempo medio de inicio:

3. 9 días desde ABC

4. 13 días desde el ingreso al hospital

5. Diarrea de más de 3 días sin causa aparente

Pacientes tiempos tan largos 21 días

desde ABC CDI

Nauseas Vomito Fiebre DeshidDolor

abdominaltaquicard


ÍleoShock GraveEnfermedad



Paciente sin

Diarrea

• Signo de gravedad y no de mejoría

Íleo

• Avance a enfermedad severa

Colitis fulminante

• 1/3 Ptes

• CDI fulminante

• sin diarrea


Pte

Expuesto Antibióticos

Cuidados de la salud

Exámenes de laboratorio materia fecal

para confirmar/descartar

la enfermedad

CDI sospecha


Mayores 65 años

Hospitalizaciones recientes

Inmunosuprimidos

HIV

Enf. inflamatoria intestinal

Pruebas Dx

Sospecha Bajo

umbral

En muestra de materia fecal

Pruebas para C.difficile

Elisa TcdB

Una sola muestra es suficientemente

sensible

Muestras repetidas riesgo de falsos

positivos

CDI

Sospecha

2010

Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA)

Desaconsejo las muestras repetidas de materia fecal



No se recomienda

hacer estudios en materia fecal

Como seguimiento al tratamiento o

criterio de curación

PRUEBAS DE LABORATORIOPCR

Reacción en cadena de polimerasa

45min-180min

Especificidad99% Sensibilidad 100%

Detecta Genes para ambas toxinas

TcdA/TcdB

Test detecta la presencia del Gen y no de la toxina

Por lo que también es positivo en portadores asintomáticos

Se complementa con Elisa para TdcA/TcdB

Elisa

TdcA/TdcB

CNNA

GDH

Especificidad

75%-100%

Sensibilidad

63%-94%

Menos sensible


Rápida ,barata

Adecuada manipulación de la muestra para evitar degradación de la toxina

Pruebas PRUEBAS DE LABORATORIO


Cell cytotoxicity

Neutralization

Assay

(CCNA)

Muestra de materia fecal

Aislamiento de cultivo

Muestra de Fibroblastos

Efecto citopatico y neutralizacionpor Anti-TcdB

Muy buena sensibilidad/especificidad

Cultivo de muestra en medo

Anaeróbico

3-5 días para resultado

Permite toxinotipificación

Se puede combinar con

CCNA

Barato



Prueba GDH

Elisa

Alto valor predictivo negativo

Si es positiva no indica cepas toxigenicas y necesita otras

pruebas adicionales

Especificidad 60%

Sensibilidad 85%-100%

Especificidad 60%

Detecta glutamato deshidrogenasa especifica

C.difficileRápida Barata

Evaluación endoscópica


Ampliamente utilizada antes de la disponibilidad de pruebas en materia fecal

Si hay duda diagnostica (42%)

(CMV, Cáncer, enfermedad inflamatoria intestinal , Colitis isquémica )

Pruebas en materia fecal inconclusas

( 36%)

Confirmación de la severidad y seguimiento clínico (11%)

Tratamiento - Íleo y megacolon descompresión y colocación de Tubo para irrigación con Vancomicina .

Trasplante fecal

Current Problems in Surgery 50 (2013) 302–337Gastroenterol Res Pract. 2011; 2011:626582.

2011 Estudio retrospectivo

45 colonoscopias en 43 Ptes con CDI .

-23% Pacientes mucosa macroscópicamente normal

-De los pacientes con hallazgos patológicos :

*49% Colitis Pseudomembranosa

*24% Hallazgos de Colitis inespecífica

Current Problems in Surgery 50 (2013) 302–337Gastroenterol Res Pract. 2011; 2011:626582.


>6cms

DIAGNOSTICO POR IMÁGENES TAC imágenes

Sensibilidad 52%-85%

Especificidad 48%-93%

Megacolon

Ascitis

Engrosamiento del colon


>6cms

J Trauma Acute Care Surg Volume 73, Number 4

Colon engrosado

Indica colitis fulminante


RADIOGRAFIAS SIMPLES Megacolon

Dilatación mayor de 6cms )

Rx simples de abdomen

Baja :

Sensibilidad

Especificidad


>6cms

Clin Radiol. 1994;49(7):473–475

ESTUDIOS PATOLOGICOS

Rev Col Gastroenterol / 28 (1) 2013

Typical volcano lesion. A marked exudate can be seen protruding through an area of mucosal ulceration (arrows). (Hematoxylin and eosin stain Ã—105.5) (From Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ [eds]: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Diseases, 8th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2006.)

COLITIS POR CITOMEGALOVIRUS

COLITIS POR E.HISTOLITICA

ESTRATEGIAS DE PREVENCION Y CONTROL DE LA ENFERMEDAD


Disminución desde 7.7 : 1.000 hasta 1.5 : 1.000 casos

Disminución de la transmisión desde 17 vs 7%

Trabajadores de la salud colonizados entre 1.5%-1.7%

Restringir uso de Cefalosporinas de amplio espectro y Clindamicina

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO MEDICO

Infect Control Hosp Epidemiology 2010; 31(5):431-455.

Efectiva contra (gram + )

Alta concentración en Materia fecal

Sin resistencia clínica por C.difficile

1995 resistencia cruzada con otros patógenos

CDC Atlanta recomendó limitar su uso

Uso de Vancomicina se puede relacionar con la apararición

CDI

Se aconsejó

Uso de metronidazol

2007

Reportes sobre menor efectividad de metronidazol

2010

Infective control epidemiology

Metronidazol leve moderado

10 a 14 días

Vancomicina severa

Metronidazol se absorbe

Baja concentración en heces



´´Respuesta sostenida al tratamiento´´

Después de terminar el tratamiento

1 mes sin síntomas

Se evidencia durante el

tratamiento clínico

Se usa para evaluar la efectividad de

una terapia vs otra

Respuesta sostenida al tratamiento


Vancomicina

2 veces mayor recurrencia de diarrea

dentro de un mes

En comparación con Fidaxomicina


MIC 16ug/ml

MIC 1-2/ml¨Concentración 200 -2000ug/ml

Dosis de 125mg / 4 horas igual de efectiva que 500mg cada 4 horas

Vancomicina 125mg cada 4 horas

Curación 97%

CID severa

Vancomicina 500mg cada 4 horas

Severa/ complicada

Metronidazol 250mg 4veces al

día

Curación en 76% CID severa


Los antibióticos

macrocíclicos no sin nuevos

Eritromicina es un macro cíclico

Eritromicina estructura molecular

Anillo macrocíclico lactona

No se absorbe

Concentraciones 1000ug/gr

Protege la miocrobiota intestinal (Bacteroides)

T ½ de12.5 hrs vs Vancomicina 3hrs

Inhibe producción de toxina y esporas

FADAXOMICINA

Cura

87.7% a 88.2%

VS

Cura

Vancomicina

85.8% a 86.8%

FADAXOMICINA

Menor recurrencia

Mayor porcentaje de

Respuesta sostenida al tratamiento

Mejores resultados entre

Mayores de 65 años

Malignidad hematológica /solida

Uso concomitante de antibióticos

Falla renal

Metronidazol

Se absorbe en el TGI

Efectividad v s vancomicina

72.2%

Vs

81% vancomicina

Bio

disponibilidad

2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etanol

Metronidazol

No es constante en las heces

Concentración

C.difficile

MIC 8ug/ml

Que tiene diarrea

Solo sirve en el paciente

3.3 ug/ml

Semiblanda

1.23ug/ml

Heces formadas

9.3ug/ml

Diarrea

Resistencia •12% cepas en España • 24% Reino Unido

TRATAMIENTO QUIRURGICO

Hipotensión

Íleo

Año 2000

NAP1/027 strain of C difficile

Megacolon

Shock

3%-10% pueden no responder a los

Antibióticos

Infect Dis Clin N Am 29 (2015) 93–108Annals of Surgery Volume 254, Number 3, September 2011

Ptes alta mortalidad

Poca / nula respuesta

Antibióticos

Íleo

Vancomicina rectal enemas

Metronidazol 500mg cada 8 horas

Vancomicina oral

500mg oral 4 veces al día



Colectomía subtotal

total

Ileostomía

Si no hay respuesta clínica al tratamiento anterior:

Mortalidad a 30 días del 40%

Conteo de leucocitos hacia la normalidad

Mejoría clínica


Tiempo para la cirugía esta indicado por evitar llegar a los siguientes valores

Lactato mayor de 5mmol/L

Leucocitos mayores a 50.000

Desarrollo de falla orgánica multisistemica

Mortalidad 40% aún con cirugía

Evitar llegar a valores

Annals of Surgery Volume 254, Number 3, September 2011

Estudio retrospectivo

CDI severa/complicada

Mínimamente invasiva

Alternativa sobre la Colectomia total

Preservando Colon

Determinar si aproximación



Universidad de Pittsburg

Pacientes con CDI severa/ complicada

2009-2011

42 pacientes Ileostomía derivativa

Desenlace primario fue la cura de la CDI clínica/ normalización leucocitos


Ileostomía

En cirugía Lavado del colon con 8 litros de polyetilenglicol

Se recoge el liquido a través de una sonda rectal


Luego

Vancomicina 500mg/500ml lactato de ringer por el brazo eferente de la ileostomía/8 horas / 10 días

Metronidazol 500mg/ iv / 8 horas por 10 días


42 pacientes con ileostomía

35 ptes ( 83% ) vía

laparoscopica

Mortalidad

19% Ileostomía

50%

Colectomia

Preservación del colon en

39/42 Ptes

93%

Solo 3 pacientes requirieron Colectomia

J Trauma Acute Care Surg volume 73, Number 4

Colectomia Segmentaria

/parcial

Con base en los bordes de

resección macroscópicos

intra operatorio

Peores resultados que la Colectomia

subtotal

Retraso en la conducta quirúrgica

Aumenta la mortalidad

Hasta 40% aun con cirugía


Esperar hasta

´´Megacolon toxico ´´

Mortalidad aumenta

Cuando se presenta la hipotensión

Colitis fulminante

Colitis fulminante

Perforación

Falla multisistemica

Vasopresor

Íleo Dilatación del

colon


´´Megacolon Toxico ´´Termino que hace

referencia

Dilatación del colon

Íleo

Falla multisistemica

VasopresorColitis fulminante

Se presenta

Hasta 3%

Mortalidad 38%-80%


Se desaconseja su uso en el contexto de la CDI severa complicada

Organismo

micro biológico vivo

Beneficioso para la salud

Que administrado en adecuada

cantidad


4213 Ptes

23

SUB GRUPO S.boulardii

Sub grupo L. acidophilus/casei

Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoeaand Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomised,

double-blind, placebo-controlled, multicentre trial

Stephen J Allen, ProfMD, Kathie Wareham, MPH, Duolao Wang, PhD, Caroline Bradley, MSc, Hayley Hutchings, PhD, WynHarris, FRCP, Anjan Dhar, MD, Helga Brown, FRCP, Alwyn Foden, FRCP, Michael B Gravenor, ProfDPhil, Dietrich Mack, ProfMD

The LancetVolume 382, Issue 9900, Pages 1249-1257 (October 2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)61218-0

Copyright © 2013 Allen et al. Open Access article distributed under the terms of CC BY Terms and Conditions

http://www.elsevier.com/termsandconditions




Figure 1

The Lancet 2013 382, 1249-1257DOI: (10.1016/S0140-6736(13)61218-0) Copyright © 2013 Allen et al. Open Access article distributed under the terms of CC BY Terms and Conditions

Multicentrico ,aleatorizado, doble ciego, placebo controlado .

UK 5 hospitales Ptes mayores 65 años expuestos antibióticos

Efecto del probiótico Lactobacilos y Bifidobacterias





Figure 1


En la presentación

Diarrea por antibióticos y CDI

6 x10 °6 dosis mezcla por 21 días





Figure 4


Tratamiento

Diarrea por antibióticos 10.8 %

CDI 0.8%

Control

Diarrea por antibióticos 10.4%

CDI 1.2%





Figure 4


The LancetVolume 382, Issue 9900, Pages 1249-1257 (October 2013)





Infect Dis Clin N Am 29 (2015) 109–122Gastroenterology 2014;146(6):1548Infect Dis Clin N Am 29 (2015) 109–122

15%-20%

Mecanismo de control Microbiota nativa

1.Compiten por nutrientes.

2. Producción de metabólicos contra C.difficile

3.Modulan respuesta inmune

Pacientes con recurrencia tienen alteración en la diversidad de su Microbiota

FMT contiene metabólitos

No es nuevo

1950

1983

Tto Pte 65 años

CDI

Recuperación en 24 horas

SNC

Enemas de retención rectal

Colonoscopia

Vía

35% enemas retención

42% colonoscopia

23% SNG

Resolución varia según

ruta

Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2011;53(10):994–1002


Donante mujer 100%

Dónatehombre 86%

Diluyente agua grifo

99%

Diluyente solución

salina 86%

Volumen a infundir

Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2011;53(10):994–1002


Clostridium difficile actualizado 2015

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