CANCERMERCADO MARCHENA RIGUEY CECILIA

UNIVERSIDAD SIMON BOLIVAR.

BIOLOGÍA MOLECULAR

TERCER SEMESTRE

MEDICINA

2012-I

CANCER

Se diferencia de enfermedades monogénicas,

cromosomopatías, en que éstas necesitan de

factores genéticos para iniciar la enfermedad.

Carácter poligénico:Protooncogenes

Genes supresores de

tumores

MUTACIÓN

Proteínas

Alteradas

Sobreexpresión

de proteínas

normales

No expresión

de proteínas

INCIDENCIA

CÁNCER COMO ENFERMEDAD GENÉTICA:

2 MECANISMOS:

Cambios epigenéticos: afectan a la expresión de algunos

genes. Eje: agentes mutágenos que afectan la metilación

del ADN.

Cambios genéticos inducidos por mutaciones – tumor

primario (neoplasia) – tumor secundario (metástasis).

ETAPAS Y CARACTERÍSTICAS EN EL DESARROLLO

DEL CANCER

Se manifiesta de forma variable según diversas

circunstancias como el tipo de cáncer, la edad,

etc.

Etapas:

Formación del tumor primario o benigno.

Cáncer in situ.

Invasión y aparición de metástasis o tumor

maligno.

TUMOR PRIMARIO O BENIGNO

Célula

progenitora

de cáncer

Surge de un

tejido con

mutación en

algún gen.

Proliferación

CLON DE CÉLULAS MUTADAS

Se hacen genéticamente

diferentes por el acúmulo

de nuevas mutaciones

Control del ciclo

célularApoptosis

CÁNCER IN SITU

Las células del tumor primario no han

escapado del tejido donde se

originaron.

Su pronóstico clínico en general es

benigno.

Sólo resulta grave si su localización

afecta a vasos sanguíneos, músculos

o nervios críticos.

TUMOR MALIGNO

Conversión de la célula neoplásica en

cancerosa.

Etapas:

Escape celular o Invasividad.

Vascularización o Angiogénesis.

Formación del tumor secundario o Metástasis.

ESCAPE CELULAR O INVASIVIDAD

Alteración de los tipos de adhesión (célula-célula o célula-matriz) ocasionando el desprendimiento de la célula del tejido de origen: Célula Invasora de otros tejidos.

La liberación de éstas células puede ser por acción de proteasas que destruyen la matriz extracelular permitiendo que sea atravesada: metaloproteasas de matriz extracelular (MMP). Tratamiento: Inhibición de las proteasas.

VASCULARIZACIÓN O ANGIOGÉNESIS.

Capacidad para desarrollar

nuevos vasos sanguíneos.

Las células tumorales

producen agentes

angiogénicos que actúan

sobre células endoteliales

para producir venas, arterias

y capilares permitiendo el

crecimiento rápido del tumor

asegurando la llegada de O

y nutrientes.

Tratamiento: Inhibición de la

angiogénesis: endostatina y

angiostatina (proteínas).

Mutación +

proliferación

METÁSTASIS

La Vascularización favorece la migración de algunas células cancerosas al torrente sanguíneo para difundirse a otros tejidos.

Tumor maligno, ya que supone la destrucción del tejido sano y la consiguiente dificultad de eliminación por intervención quirúrgica

MECANISMOS DE TRANSFORMACIÓN DE UNA

CPELULA NORMAL EN TUMORAL

Equilibrio entre proliferación y muerte celular.

Mitosis.

Apoptosis.

Genes responsables del cáncer.

Mutación de protooncogenes: oncogenes.

Mutación de genes oncosupresores.

EQUILIBRIO ENTRE PROLIFERACIÓN Y MUERTE

CELULAR.

La vida de las células desde su formación a su destrucción es muy variable (horas, días, meses…) controlando la capacidad de crecimiento.

La formación por mitosis de nuevas células determina la tasa de proliferación.

La apoptosis como parte del recambio celular necesario para contrarrestar la formación continua por mitosis.

Situación probable en el CáncerConjunción de A o B con C

GENES RESPONSABLES DEL CÁNCER

Mutación que afecten a genes cuyos productos

proteicos regulan la proliferación celular, la

apoptosis o la senescencia (envejecimiento).

Mutación de protooncogenes.

Mutación de genes supresores de tumores.

MUTACIÓN DE PROTOONCOGENES

Protooncogenes

Genes incluidos

en el genoma

humano

Regulan el crecimiento y la

diferenciación celular.

Cambios estructurales

y/o funcionalesONCOGEN

Proteínas con expresión/función alterada

Crecimiento y la

Invasividad tumoral

ONCOGENES: CARACTERÍSTICAS DE SU EXPRESIÓN

Puesto que existe ganancia de función

en la oncoproteína, basta con que esté

mutado uno de los dos alelos del

protooncogen para que se exprese el

efecto de la oncoproteína anormal.

Se expresan de carácter DOMINANTE.

Los individuos heterocigotos para un

oncogén (genotipo protooncogen-

oncogén o nP) sufren sus efectos de

forma similar a lo homocigóticos

(genotipo oncogén-oncogén o PP).

MUTACIONES DE GENES ONCOSUPRESORES

Gen Oncosupresor

Proteína normal:

oncosupresora o

antioncogénica

Detiene la proliferación o

induce la apoptosis

Gen

oncosupresor

mutado

Síntesis de una

proteína no funcional

o impide su síntesis

MUTACIÓN

CARACTERÍSTICAS DE SU EXPRESIÓN

A diferencia de los Oncogenes,

donde un solo alelo mutante

afecta el fenotipo de la célula, la

perdida de la función de un gen

oncosupresor solo se produce

cuando han mutado los dos alelos:

genotipo oncosupresor mutado –

oncosupresor mutado o pp. Es

decir, es recesivo.

CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN POR

SEÑALES EXTRACELULARES

La señalización iniciada por moléculas

extracelulares a la célula constituye el

mecanismo de control de la proliferación

celular.

Los mecanismos por lo que señales

extracelulares dan lugar a respuestas

intracelulares se conocen como

Transducción de la señal.

TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL EXTRAXELULAR AL

INTERIOR

Una alteración frecuente en una porción elevada de tumores, es

la mutación del gen ras, dando lugar una proteína Ras que es incapaz de hidrolizar el GTP, por lo que permanece

continuamente en su forma activa Ras:GTP, desencadenando

una señal de proliferación continua y no regulada responsable

de dichos cánceres.

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

Puntos de control en el ciclo de división celular. Punto de control en G1/S

Punto de control en G2/M

Punto M

Proteínas que controlan el ciclo celular: Ciclinas.

Quinasas dependientes de ciclinas (CDK).

Regulación del ciclo celular por los complejos CDK-ciclina y alteraciones en el cáncer. Estímulos de progresión del ciclo y oncogenes que

los alteran.

Estímulos de detención del ciclo.

Rb (gen supresor de retinoblastoma)

p53 (gen oncosupresor p53)

PUNTOS DE CONTROL EN EL CICLO DE DIVISIÓN

CELULAR.

3 puntos bien definidos que dependen de

nutrientes, temperatura, sales…

Los dos puntos principales se sitúan en la

interfase: Transiciones de G1 a S y de G2 a M. El

tercer punto se localiza en la Mitosis.

PUNTO DE CONTROL EN G1/S

Una vez superado se dispara la maquinaria de

replicación del DNA. Es llamado punto R o de

Restricción. El único punto donde el ciclo

corresponde a señales externas.

Regulado por proteínas intercelulares: ciclinas

de G1

PUNTO DE CONTROL EN G2/M

Ocurre al final de G2, antes del inicio de la

mitosis. Si la célula no supera este punto,

permanecería con doble dotación de

cromosomas.

Regulado por proteínas intracelulares: ciclinas

de G2 o mitóticas.

PUNTO M

Durante la mitosis, entre metafase y anafase.

Segura que la célula no se divida si hay errores.

Punto de control con mecanismo menos

conocido, se piensa que también es regulado

por ciclinas.

PROTEÍNAS QUE CONTROLAN EL CICLO

CELULAR

Ciclinas.

Quinasas dependientes de ciclinas (CDK).

CICLINASSu concentración en la célula fluctúa con la etapa del ciclo celular:

Ciclinas de inicio o de G1: D (D1. D2. D3, D4) y E.

Ciclinas mitóticas o de G2: A, B1 y B2. A: Control de la replicación del ADN y en la

entrada en la mitosis.

B: Sólo en la mitosis.

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)

Solo pueden ejercer su actividad enzimática

cuando están asociadas a una ciclina.

A diferencia de las ciclinas, la concentración

de las CDK no varía de forma importante

durante el ciclo celular.

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR LOS COMPLEJOS

CDK-CICLINA Y ALTERACIONES EN EL CÁNCER.

Estímulos de progresión del ciclo y oncogenes que

los alteran.

Estímulos de detención del ciclo.

Rb (gen supresor de retinoblastoma).

p53 (gen oncosupresor p53).

Estímulos de progresión del ciclo y oncogenes que los alteran.

ESTÍMULOS DE DETECCIÓN DEL CICLO CELULAR

La regulación normal depende del balance

entre los estímulos positivos y negativos que lo

impulsan o lo detienen en los 3 puntos de

control.

La aparición de cáncer por alteración del

control negativo corresponde a genes

oncosupresores cuya función normal es frenar

el ciclo y al verse mutados dejan de hacerlo.

Entre los múltiples genes supresores de tumores

descritos, los mejores estudiados son Rb y p53,

cuyos productos proteicos actúan en la

regulación del ciclo.

RB (GEN SUPRESOR DEL RETINOBLASTOMA)

Su producto génico (la proteína del

retinoblastoma) se encuentra presente y actúa

en el control de todo tipo de células normales.

Caracterizada por experimentar cambios de

fosforilación a lo largo del ciclo que modulan su

actividad como freno en G1/S. Esta actividad se

debe a la asociación de Rb no fosforilada con

una gran cantidad de otras proteínas necesarias

para la proliferación celular.

Rb + fosforo: Inactiva

La pérdida o mutación de los 2

alelos del gen Rb anula la

función de la proteína: paso

prematuro a la fase S.

Diversas proteínas víricas

actúan secuestrando a Rb:

GEN ONCOSUPRESOR P53

La proteína normal sintetizada actúa induciendo

la apoptosis y actúa como freno en el punto

G1/S.

Su función normal es frenar el la progresión del

ciclo evitando que la célula replique el DNA

dañado.

La forma p53 + fosforo: induce y reprime la

expresión de algunos genes.

Diversas proteínas víricas generan tumores a

través del bloqueo de p53: antígeno T de SV40,

proteína E6 de papilomavirus y proteína E1B de

adenovirus.

APOPTOSIS

GRACIAS