Apport du score calcique

chez le diabétique asymptomatique

en prévention primaire

Pr Paul VALENSI

Service d’Endocrinologie Diabétologie Nutrition, Hôpital Jean Verdier, Bondy

Service d’Endocrinologie Diabétologie Métabolisme, Hôpital Avicenne, Bobigny

SSR Nutrition Obésité, Hôpital René Muret, Sevran

Université Paris Nord

Déclaration de conflits d’intérêt potentiels de Paul Valensi

Conférences à la demande de Abbott, Bayer, Bristol Myers Squibb (BMS)-AstraZeneca (AZ), Eli-Lilly,

GlaxoSmithKline (GSK), Merck Santé, Merck Sharp Dohme (MSD), Novo Nordisk, Novartis, Pierre Fabre,

Sanofi

Crédits de recherche de la part de Abbott, Bayer, BMS-AZ, GSK, Merck Santé, Novo Nordisk

Participation à des Comités d’Experts pour Abbott, Astra Zeneca, BMS, Boehringer Ingelheim,

Daiichi-Sankyo, GSK, Kowa, Lilly, MSD, Novo Nordisk, Sanofi

Expert pour l’HAS, l’AFSSAPS, l’ANSM

Membre de la Task Force ESC/EASD sur Diabetes, Prediabetes and CVD

2013 et 2019

Problématique des explorations cv

chez le diabétique asymptomatique

• Trop d’examens

• Efficience non démontrée

• Réduction considérable des complications cv grâce à la PEC moderne

multifactorielle

• Justifiant des prescriptions d’examens plus rationalisées et

individualisées

• Importance de préciser le risque cv: hétérogène dans cette population

• Et pratiquer des explorations complémentaires seulement chez les

patients à très haut RCV

• Adaptation thérapeutique également selon le niveau de RCV

Gregg et al. N Engl J Med 2014;370:1514-23

Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580-91

Macrovascular complications

The STENO 2 Study - 13.3 yrs Follow-up

- 59% RR

but this lets a 40%

residual risk

Influence du contrôle des fdr sur les évènements cv

5 facteurs considérés: HbA1c, PAS, albuminurie, LDL-C, tabac

Registre national suédois: 271174 DT2 vs 1355870 contrôles. Suivi moyen 5,7 ans. 175345 décès

Rawshani et al. NEJM 2018;379:633-44

Rawshani et al. NEJM 2018;379:633-44

Influence du contrôle des fdr sur les évènements cv

5 facteurs considérés: HbA1c, PAS, albuminurie, LDL-C, tabac

Registre national suédois: 271174 DT2 vs 1355870 contrôles. Suivi moyen 5,7 ans. 175345 décès

Période: 1991-1996 1996-2006 2009-2011 IMS: 35% 27% 24%

Valensi et al. 235 patients recrutés de 2009 à 2015:

prévalence de l’IMS 11%

Valensi et al. Diabetes Care

2005;28:2722-7

Cosson et al. Diabetes Care

2011;34:2101-7

Nguyen et al. Cardiovasc Diabetol

2014;13:20

Routine-

SMI-

Routine+

SMI-

Routine+

SMI+

Routine-

CS-

Routine-

CS+

Routine+

CS-

Routine+

CS+

Néanmoins l’existence d’une maladie coronaire silencieuse porte

un risque propre (en plus du risque estimé sur les fdr usuels)

Coronary stenoses SMI Hazard Function for patterns 1 - 4

PARTI EVMB

20181614121086420

Cu

m H

aza

rd

5

4

3

2

1

0

Combin Predicteur IM

IMS (+) FdR (+)

IMS (+) FdR (-)

IMS (-) FdR (+)

IMS(-) FdR (-)

Hazard Function for patterns 1 - 4

PARTI EVMB

20181614121086420

Cu

m H

aza

rd

5

4

3

2

1

0

Combin Predicteur CA

CAD (+) FdR (+)

CAD (+) FdR (-)

CAD (-) FdR (+)

CAD(-) FdR (-)

Routine-

SMI+

Risk estimated on routine factors including usual risk factors, peripheral vascular disease and nephropathy

Cosson et al. Diabetes Care 2011;34:2101-7

Infarctus du myocarde silencieux et insuffisance cardiaque silencieuse

• Encore une réalité

• ECG: les IDM silencieux représenteraient 40% des IDM

• Plus forte prévalence selon échocardiographie, scintigraphie

myocardique, IRM

Valensi et al. Arch Card Vasc Dis 2011;104:178-88

Puel, Valensi, Vanzetto et al. Diabetes Metab 2004;30:3S3–3S18

French guidelines for SMI assessment

in patients with diabetes

Peripheral arterial

disease, carotid

atheroma or

proteinuria

Microalbuminuria

and 2 traditional

risk factors

Age >45 years

At initiation of

physical activity

Type 1 diabetes

Age >45 years

or DD >15 years

with 2 traditional

risk factors

Type 2 diabetes

Age >60 years

or DD >10 years

with 2 traditional

risk factors

ASSESS SMI

DD, diabetes duration

Patients at high risk of SMI

Recommandations ADA: Coronary Heart Disease

Screening

• In asymptomatic patients, routine screening for CAD

isn’t recommended & doesn’t improve outcomes

provided ASCVD risk factors are treated. A

• Consider investigations for CAD with: – Atypical cardiac symptoms (e.g. unexplained dyspnea, chest discomfort)

– Signs or symptoms of associated vascular disease incl. carotid bruits, transient ischemic attack, stroke, claudication or PAD

– EKG abnormalities (e.g. Q waves) E

American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes.

Cardiovascular disease and risk management. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S75-S87

2013 ESC Guidelines on Diabetes,

Pre-diabetes and Cardiovascular Diseases Developed in Collaboration with EASD

Co-chairs

Lars Rydén (ESC; Sweden) Peter J. Grant (EASD; United Kingdom) Task Force Members

European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht108

Recommendations for Cardiovascular Risk

Assessment in Dysglycaemia

Recommendations Class Level

It should be considered to classify patients with DM as at very high or high risk for CVD depending on the presence of concomitant risk factor and target organ damage.

IIa B

It is not recommended to assess the risk for CVD in patients with DM based on risk scores developed for the general population.

III B

It is indicated to estimate the urinary albumin excretion rate when performing risk stratification in patients with DM.

I A

Screening for silent myocardial ischaemia may be considered in selected high risk patients with DM.

IIb C

Patients at very high risk include in particular those with evidence of target organ damage:

proteinuria or renal failure, peripheral artery disease, left ventricle hypokinesia,

or other markers: high CAC score, ankle brachial index, pulse wave velocity

ESC guidelines in collaboration with EASD. Ryden et al. Eur Heart J 2013

Comment évaluer le RCV chez les diabétiques ?

• Equations ou scores de risque de la population générale:

non valides

• Scores spécifiques aux diabétiques: non valides

• Considérer les fdr classiques: qualitatif ou semi-quantitatif

- âge, HTA, atcd familiaux cv précoces, tabac, lipides, AOMI

- spécifiques: durée diabète, néphropathie (micro, macro, IR), HbA1c,

et…dysfonction érectile, rétinopathie, NAC…

• Combien pèse chaque fdr? Influence de durée d’exposition, intensité,

correction?

Et combien pèse l’ensemble?

• Intérêt d’un intégrateur ou modificateur de risque

• Surtout si risque intermédiaire ou élevé

ESC Prevention guidelines 2016

Very high risk Patients with DM and established CVD

or other target organ damage *

or three or more major risk factors **

High risk Patients with DM without target organ damage, with DM duration ≥ 10 yrs plus any

other additional risk factor

Moderate risk

Young patients (T1DM < 35 yrs; T2DM < 50 yrs) with DM duration (<10 yrs)

and without other risk factors

* proteinuria / renal failure (GFR <30 ml/min/m2), CAC score > 100 or 400,

ABI < 0.85, ECG or echocardiographic abnormalities (LV hypokinesia, dilatation…)

** hypertension/ smoking/ family history of early CVD / dyslipidemia/ cardiac autonomic neuropathy

Stratification du RCV chez les diabétiques

Score calcique coronaire

• Examen simple, non invasif, peu coûteux

• Evaluation du risque cv. « Risk modifyer »

• Première étape dans la recherche d’une maladie

coronaire silencieuse

• Modifie les objectifs et les modalités thérapeutiques

• Personnalisation du traitement

Fréquence d’un score calcique élevé et

déterminants chez les diabétiques

• Dans une population de 510 DT2 asymptomatiques (Anand et al. Eur Heart J 2006;27:713-21)

CAC > 100 chez 28% des patients

Prédicteurs du CAC: âge, sexe masculin, ethnicité, HTA, ancienneté du diabète,

traitement par statine, score UKPDS et score de Framingham

• Dans l’étude RACED, CAC déterminé chez 301 DT2 participant à l’étude VADT

(Reaven et al. Diabetes 2009;58:2642-8), âge moyen 61 ans, durée moyenne de diabète 12 ans

- CAC nul dans 16% des cas

- CAC > 100 chez 62% et même > 400 chez 40% des patients

- relation significative entre rétinopathie et CAC (Reaven et al. Diabetes Care 2008;31:952-7)

• Etude chez 2018 patients en IRC, > 40% diabétiques (He J et al. Am J Cardiol 2012;110:1735-41)

CAC > 100 chez 35% et corrélé à la sévérité de l’IR

Predictive value of a high CAC score as defined upon cardiac computed tomography

in asymptomatic diabetic patients

Simple, reproducible, cheap method

Raggi et al. JACC 2004;43:1663-9

Valeur prédictive de décès cv ajoutée par le CAC score

Subhashish A et al. Diabetes Care 2013 36:972–77

Un CAC score élevé est associé à la mise en évidence

d’une ischémie silencieuse à la scintigraphie

myocardique de stress

D’après Hacker et al. J Nucl Cardiol 2011;18:700-11

r=0,318; p<0,0001

Relation entre CAC et âge dans notre population de DT2

Valensi et al. ADA 2016

Prospective series of 235 T2Ds recruited between 2009 and 2015

All with a very high risk as evidenced on nephropathy,

peripheral vascular disease or ≥ 3 associated risk factors

SMI+

CAC score ≥ 100 14.6%

CAC score < 100 7.8%

SMI, n (%)

24 (10.2%)

Significant coronary stenosis on

angiography, n

8 / 18 (3.4%)

CAC score ≥ 100 Agatston units, n (%)

82 (34.9%)

No SMI SMI, no

stenoses SMI, stenoses p

Number of patients 211 10 8

CAC AU, median (range) 213 (0-2796) 428 (0-2720) 1558 (27-3518) <0.01

% of patients

with CAC ≥ 100 AU

33.2 %

40.0 %

75.0 % < 0.05

% of patients

with CAC ≥ 400 AU

15.6 % 30.0 % 62.5 % < 0.01

Valensi et al. ADA 2016

Prospective series of 235 T2Ds recruited between 2009 and 2015

All with a very high risk as evidenced on nephropathy,

peripheral vascular disease or ≥ 3 associated risk factors

CAC ≥ 100:

sensitivity 50%, specificity 69%, PPV 15%, NPV 92%

Néphropathie patente et/ou macroangiopathie

IMS+ CAC ≥ 100 UA IMS + parmi les CAC < 100 UA

Oui: n=72 10 (13.9%) 38 (53%) 4/34 (12%)

Non: n=132 12 (9%) 25 (19%) 7/107 (7%)

CAC et IMS selon le niveau de risque a priori

VPN

88%

93%

Valensi et al. SFD 2017

Chez les patients à RCV intermédiaire ou élevé le CACS fait passer un patient sur 5 dans le RCV

très élevé et revêt une bonne VPN permettant de s’abstenir du dépistage dans environ 80% des cas

CACS élevé plus souvent

chez les patients avec

néphropathie patente ou

atteinte macroangiopathique

Valeur prédictive synergique du CAC et de l’ischémie

silencieuse pour la prédiction d’évènements cv

Chang et al. JACC 2009; 54:1872-82

Comment évaluer le RCV chez les diabétiques ?

• Considérer les fdr classiques: qualitatif ou semi-quantitatif

- âge, HTA, atcd familiaux cv précoces, tabac, lipides, AOMI

- spécifiques: durée diabète, néphropathie, HbA1c, et…

dysfonction érectile, rétinopathie, NAC…

• Combien pèse chacun? Durée d’exposition, intensité, correction

Et combien pèse l’ensemble?

• Intérêt d’un intégrateur ou modificateur de risque

• Surtout si risque intermédiaire ou élevé

Le CAC fait changer de strate le risque d’évènements cv

et aussi le risque de détecter une maladie coronaire silencieuse

Si CAC élevé

contrôler plus intensément les facteurs de risque

chercher une ischémie myocardique silencieuse

Et faut-il modifier le traitement médical ?

Selon le niveau de RCV

Selon CAC ?

Adaptation thérapeutique si CAC élevé

• Contrôle lipidique:

Objectif LDL-C < 0,70 g/l

Statines

Autres désordres lipidiques: non-HDL C

• Contrôle tensionnel:

130-140 mmHg / <80 mmHg

Bloqueur du SRA

• β – si ischémie

• Aspirine

• Objectif glycémique:

~ 7%, sans hypoglycémie

Classes réduisant le RCV

CAC et objectif glycémique

Among VADT participants intensive glucose-lowering therapy

reduces CVD events only in patients with lower CAC

Reaven et al. Diabetes 2009;58:2642-8

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

0

5

10

15

20

P la ce b o

Pa

tie

nts

with

an

eve

nt (%

)

Time from randomisation (months)

Composite MACE-3: CV death, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal

stroke

Patients at risk

Liraglutide

Placebo

4668

4672

4593

4588

4496

4473

4400

4352

4280

4237

4172

4123

4072

4010

3982

3914

1562

1543

424

407

HR=0.87 95% CI (0.78 ; 0.97)

p<0.001 for non-inferiority p=0.01 for superiority

Marso SP et al. N Engl J Med 2016

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

0

5

10

15

20

L ira g lu t id e

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 0

5

10

15

20

GLP1-RA

LEADER

Bénéfice plus marqué chez les patients avec atcd cv

GLP1-RA

SUSTAIN-6

Marso et al. NEJM 2016

EMPAREG Outcome study

SGLT2-i

Surtout réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque

ADA and EASD consensus 2018

ASCVD predominates

If further intensification is required or patient is now unable to tolerate GLP-1 RA

and/or SGLT-2i, choose agents demonstrating CV safety:

• Consider adding the other class with proven CVD benefit

• DDP-4i if not on GLP-1 RA

• Basal insulin4

• TZD5

• SU6

If HbA1c above target

GLP-1 RA with

proven CVD

benefits1

SGLT-2i with proven

CVD benefit if eGFR

adequate1-2 OR

Heart failure (HF) predominates

• Avoid TZD

Choose agents demonstrating CV safety:

• Consider adding the other class with proven CVD benefit1

• DDP-4i (not Saxagliptin) if not on GLP-1 RA

• Basal insulin4

• SU6

If HbA1c above target

SGLT-2i with evidence

of reducing HF in CVOT

trials if eGFR adequate2-

3

GLP-1 RA with

proven CVD benefit1 OR

Opportunities for individualisation of patient care/precision medicine

Liraglutide,

semaglutide,

albiglutide,

dulaglutide

Empagliflozine,

canagliflozine,

dapagliflozine

ASCEND

NEJM 2018

Rosanski et al. JACC 2011;57:1622-32

Avec meilleur contrôle des fdr dans le groupe Scan CAC

Risque modéré:

< 50 ans avec durée

diabète <10 ans

et sans autre fdr

Très haut RCV

CAC

0 – 10 11-100 >400

Pas d’autre

exploration

Faible capacité

à l’effort *

Diabétiques en prévention primaire, asymptomatiques, avec ECG normal

100-399

ou >75è

percentile

Et faible capacité

à l’effort*

Non Oui Oui Non

Scinti ou écho de stress

* Capacité d’effort < 2 étages ou effort <7 Mets

Scinti ou écho de stress

Suivi habituel

Haut RCV

Bilan avant

sport vigoureux

EE ou

scinti

ou

echo

stress Traitement cardio-protecteur