Applicazione del Risk Management nella Sperimentazione ... · * clinical operations * statistica *...

Applicazione del Risk Management

nella Sperimentazione Clinica: il punto

di vista del Quality Assurance

Roma – 21 ottobre 2015

Carla Turriziani, Consulente QA e GCP Auditor

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Documenti FDA e EMA


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Guidance FDA (August 2013)

«Guidance for Industry: Oversight on Clinical Investigations –

A Risk Based Approach to Monitoring»

Reflection paper EMA (November 2013)

«Reflection paper on risk based quality management in

clinical trials»

introdurre, implementare ed applicare i principi della gestione

del rischio alla sperimentazione clinica


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Documenti FDA e EMA

Guidance FDA • Implementazione di strategie di monitoraggio risk based

o Metodi e tecniche di monitoraggio

o Identificazione di dati e processi critici da monitorare

o Piani di monitoraggio

o Documentazione del monitoraggio

o Ulteriori strategie per assicurare la qualità

o Disegno del protocollo e della CRF

o Training del PI associati al monitoraggio

o Delega del monitoraggio ad una CRO

o Selezione del centro e avvio studio

Monitoraggio è solo uno dei componenti di un approccio multifattoriale

per garantire la qualità di una sperimentazione


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Documenti FDA e EMA

Approccio risk based

Tutte le attività del trial

Impatto significativo sul successo del trial


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Documenti FDA e EMA

Requisiti GCP

Concetti di

qualità

Approccio sistematico, priorizzato,

risk based per la gestione del

trial

Reflection paper EMA

integrati


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Documenti FDA e EMA


• Alcuni fattori di rischio nel clinical trial

o Costi (limitazione delle risorse disponibili)

o Globalizzazione degli studi (aspetti regolatori, contesti

medico-scientifici differenti)

o Requisiti regolatori non correttamente interpretati

o Disegno debole dello studio e dei processi (più complicati del

necessario che consumano le risorse disponibili a scapito di

obiettivi più importanti)

o Scarsa identificazione e mitigazione dei rischi (approccio di

tipo reattivo «fire-fighting»: di tipo correttivo, piuttosto che

preventivo «root – cause»)


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Documenti FDA e EMA

Globalizzazione

Tecnologie

Trial complessi

Qualità e inspection readiness sin dall’inizio del trial!!



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Documenti FDA e EMA


• Ispezioni Autorità Regolatorie

o Evidenza di findings e quality issues sostanzialmente

uguali e ricorrenti negli anni

Rivedere e riorientare l’attuale approccio della gestione

qualità della sperimentazione clinica

Applicazione dei concetti di gestione del rischio nella

sperimentazione clinica


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Approccio Risk – Based e Sistema di Qualità

Approccio più sistematico e basato sul rischio

• Migliore uso delle risorse (per gli aspetti più importanti e prioritari)

• Identificazione dei rischi

benessere dei soggetti e qualità dei dati


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Processo della Gestione del Rischio

Team interdisciplinare * business development

* affari regolatori

* legale

* ricerca clinica (progettazione)

* clinical operations

* statistica

* quality assurance

Processo dinamico volto al miglioramento continuo

• processi adattati in modo continuo

(raccolta e uso di nuove informazioni)

• modifiche valutate di routine circa la loro efficacia


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Un esempio…

Studio di durata pluriennale, su una popolazione specifica, condotto

in due centri clinici (centro X e centro Y) visite on site

Piano di monitoraggio: strategia di RBM remote monitoring

Ad inizio trial…

Centro X: molto esperto in clinical trial

Centro Y: poco esperto in clinical trial


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1° anno del clinical trial : centro Y

Identif e valutaz rischi

• Conduzione dello studio a rischio (scarsa conoscenza della GCP, inadeguata gestione della documentazione regolatoria e dei SD, safety reporting non corretto)

Mitigazione

• Training intensivo, visite di monitoraggio on site precoci e frequenti; monitor senior; eventuali SOPs centro-specifiche per lo studio; continua valutazione del centro (monitor + PM)

Revisione

• All’inizio del 2° anno, il rischio risulta diminuito in modo significativo: la conduzione dello studio, la gestione dei dati e dei documenti è corretta. Non sono necessarie ulteriori strategie di mitigazione


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2° anno del clinical trial : centro X

Il data manager esperto ha lasciato il centro

Il nuovo data manager necessita di training, come risulta dalla

scarsa qualità dei dati

cambiamento dello stato di rischio per il centro X

applicare il processo risk management


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2° anno del clinical trial : centro X

Identif e valutaz rischi

• Evidenza di data issues; docum. regolatoria non a posto, mancanza di SD (visita on site). La conduzione dello studio è a rischio

Mitigazione

• Training intensivo sul protocollo e sulla GCP per il nuovo data manager; intensificare le visite di monitoraggio on site con un monitor senior per rimettere il centro in carreggiata

Revisione

• Per 1 anno, continua valutazione del centro (monitor + PM), per valutare se il centro necessita di ulteriore training e visite on site

ICH – GCP E6 (R2) e Gestione Qualità


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Come i rischi

vengono gestiti

durante il trial

QA e QC

GCP (ICH E6 e ISO

14155)


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ICH – GCP E6 R(2) • 5.1 Gestione della Qualità (Quality Management)

o Implementare un sistema di gestione qualità durante tutto il

clinical trial (dal disegno fino all’archiviazione del trial)

o Concentrarsi sulle attività dello studio essenziali per

assicurare la tutela dei soggetti e l’attendibilità dei risultati

(disegno efficiente del protocollo, procedure e strumenti

per la raccolta dati, raccolta di informazioni essenziali per

il processo decisionale)

o Metodi di assicurazione e controllo qualità dei dati

commisurati al rischio insito nello studio e all’importanza

dell’informazione raccolta

o Studio operativamente fattibile evitando complessità non

necessarie

Sistema di gestione qualità secondo un approccio risk - based


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ICH – GCP E6 R(2) • Approccio risk – based

o Identificazione dei processi e dati critici

o Identificazione del rischio

o Valutazione del rischio

o Controllo del rischio

o Comunicazione del rischio

o Revisione del rischio

o Reporting del rischio


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ICH – GCP E6 R(2) • Approccio risk – based

o Identificazione del rischio: a livello di sistema (strutture, SOPs,

fornitori, sistemi computerizzati …) e trial specifico (IMP, disegno del

trial, raccolta e registrazione dei dati)

o Valutazione del rischio: probabilità che un errore accada a fronte di

controlli esistenti, impatto sulla protezione dei soggetti e sulla qualità

dei dati, in che misura tali errori siano individuabili

o Controllo del rischio: rischi che possono essere ridotti (azioni di

mitigazione) e/o accettati (limiti di tolleranza)

o Reporting del rischio: sez. 9.6 Data Quality Assurance CTR (ICH E3)


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ICH – GCP E6 R(2) • 5.19.3 Estensione e tipo di monitoraggio

o Sviluppare un approccio sistematico, priorizzato, risk-based per il

monitoraggio del trial

o Migliorare l’efficacia e l’efficienza del monitoraggio tramite una

flessibilità dell’estensione e del tipo delle attività (on site e

centralizzate)

• 1.38.1 Piano di monitoraggio

o Documentare il razionale per la strategia di monitoraggio scelta in un

piano di monitoraggio (metodi, responsabilità e requisiti per

monitorare lo studio)

• 1.39 Report di monitoraggio

o Documentare i risultati del monitoraggio centralizzato (report scritto)


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Approccio Risk – Based a livello di Sistema e Trial Specifico

Identificazione del rischio: aspetti sistemici e trial specifici

• Organizzazione e struttura dello sponsor

• Centro clinico e struttura

• Sistema di gestione qualità dello sponsor

• Farmaco sperimentale

• Disegno dello studio e metodologia

• Diritti, benessere, sicurezza dei soggetti

• Gestione dati, statistica e reporting


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• Organizzazione e struttura dello sponsor

o Budget dello studio

o Processi di qualificazione e controllo delle CRO e di terze parti coinvolte

nello studio

o Definizione dei contratti tra le parti

o Struttura e processi per il project management

o Qualifiche, training ed esperienza del personale coinvolto nello studio


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• Centro clinico e struttura

o Adeguatezza della struttura

o Qualifiche, training, esperienza dello staff clinico (in generale e per lo

studio)

o Assistenza medica per i soggetti in conformità alle richieste del protocollo

o Cartelle cliniche (disponibilità, dati dello studio da riportare in cartella,

archiviazione, eventuale supporto per archiviazione presso società esterna

al termine dello studio)


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• Sistema di gestione qualità dello sponsor

o Disponibilità di SOPs

o Documentazione relativa ai controlli di qualità (controlli attività

monitoraggio, piani di monitoraggio e di audit, meccanismi di verifica

dell’implementazione di CAPA)

o Sicurezza (monitoraggio della safety, revisione dei dati di safety da parte

del trial team, istituzione di un IDSMC per studi di grandi dimensioni e

complessi …)

o Processi di reporting alle AR (richieste di autorizzazione, notifiche,

reporting di safety …)

o Gestione delle deviazioni dal protocollo

o Revisione dei documenti di studio


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• Farmaco sperimentale

o Stato del prodotto (AIC, nuovo prodotto …) e specifiche

o Rischi potenziali associati all’uso (da studi pre-clinici)

o Fabbricazione secondo GMP (UE non UE)

o Confezionamento ed etichettatura IMP

o Procedure gestione IMP (trasporto, conservazione, ricostituzione,

somministrazione …)

o Accountability e tracciabilità IMP

o Procedure per la cecità

o Potenziali ADR (in-)attese


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• Disegno dello studio e metodologia

o Obiettivo dello studio e dati da raccogliere per lo studio

o Dati da studi non clinici a sostegno del potenziale effetto terapeutico

o Complessità del disegno dello studio

o Come verrà valutato il rapporto rischio/beneficio

o Criteri di eleggibilità


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• Diritti, benessere, sicurezza dei soggetti

o Misure per la protezione e confidenzialità dei dati dei soggetti

o Processo per assicurare una procedura di CI adeguata

o Adeguatezza della copertura assicurativa


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• Gestione dati, statistica e reporting

o Considerazioni statistiche (processo di raccolta dati con e-CRF non

documentato nel protocollo)

o Disegno statistico (disegno non appropriato, dimensione campionaria

insufficiente, sotto studi …)

o Definizione chiara della popolazione da includere nello studio (protocol e

safety populations)

o Disposizioni per analisi di safety e di efficacy

o Processo di elaborazione rapporto clinico finale


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