Antigenos Tumorales Cancer

7/25/2019 Antigenos Tumorales Cancer

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INMUNOLOGIA DEL CANCERAntgenos tumorales

Jos Angel Cova

IDIC - ULALa vela, Coro, 2009


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Incidencia de Cancer, USA, 1975-2010

Ca. segunda causade muerte enalgunos pases.

Siegel R et al., CA Cancer J Clin. 2014;64:9-29

Porque

conocer

elCncer

Prstata

Mama

Pulmn

Pulmn

Colon-Recto

Colon-Recto

VejigaUtero


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Una de cada tres personasdesarrollara Ca.

Una de cinco personas con Ca.tendr mal pronstico.

Porque conocer el Cncer


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En cada individuo tienen lugar ms de 10exp 6 divisiones celulares en 24 horas.

En un humano adulto se producen cadaminuto ms de 150 millones de eritrocitos y

unos 100 millones de linfocitos.

Este alto nmero de mitosis producen

mutaciones estimadas en 1 milln al da.Algunas veces los mecanismos correctoresde esas mutaciones fallan y se produce unaproliferacin maligna de clulas


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Visin inmunolgica del cancer

Ca. Clula propia alterada

MecanismosReguladores delCrecimiento

FRACASO


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El Cancer es basicamente untrastorno del genoma

340 genes aprox. estnrelacionados con el desarrollode determinado tipo deCANCER

100 son oncogenes30 son genes supresores de

tumoresV

ISIO

N

GE

NETICA


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20% de los tumores malignos estn

asociados a procesos infecciosos

Virus Eptein Barr

HTLV-I VirusHepatitis B

HHV 8

VirusHepatitis C

Helicobacterpylori

CANCER


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Algunos procesos inflamatorioscrnicospueden inducir el

desarrollo de ciertos tumores

Colitis Ulcerativa

Enfermedad de CrohnEsofagitis por reflujo

Hepatitis crnicaPancreatitis crnica

Linfoma de Burkitt

Gastritis crnicainfecciosa


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GENES ASOCIADOS AL CA.:

C-I: Genes que inducenproliferacin celular: sis, fms,erbB, neu, erbA, src, abl, Ha-ras,

N-ras, K-ras, jun, fof,myc.C-II: Genes supresores de

tumores: Rb, p53, DCC, APC,.NF1,

WT1.C-III: Genes que regulan la MCP:

bcl-2.


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TRANSFORMACION MALIGNA:

Cromosoma 5q 12p 18q 17p

Alteracion Perdida Activacin Perdida Perdida

Gen APC K-ras DCC p53

NORMAL HIPERPROLIFERA ADENO-I ADENO-T CARCIN

OTRAS ALTERACONESMET ST SIS

Vogelstein B et al. N Eng J Med. 1988;319:525-532.Fearon ER et al. Cell. 1990;61:759-767.

Hipometilacindel DNA


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ANTIGENOS TUMORALES

Las clulas malignas expresanen su membrana una serie de

molculas antignicasque, alser vistas como extraas porel sistema inmune, dan origen areacciones inmunes contraellas.

Rojas W. Inmunologa de Rojas. CIB, Colombia, 2012


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ANTIGENOS TUMORALES:

Antgenos especficos detumores:Propios de la clulatumoral. No en clulas normales

(Mutacin). MART-1, Melan A,gp100, MAGE-1

Antgenos asociados a tumores:No son nicos de tumores.Presentes durante el desarrollo

fetal (Reactivacin).


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ANTIGENOS ESPECIFICOS DETUMORES:

Inducidos por agentes fsicoso qumicos:

MethylcolantreneLUV

Inducidos por virus:EBV L. Burkitt`s (EBNA)

HPV

Ca. cervical (E6-E7)


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ANTIGENOS ASOCIADOS ATUMORES:AFP CEA

PSA CA 19-9

EMA

CYFRA 21-1 CA 125

CD 20

Ca. Hepatocelular Ca. Colorectales

Ca. Prostta Ca. Pncreas

Ca. Mamario

Ca. Pulmn CNP Ca. Ovario

Linfoma cel. B


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Respuesta inmune a tumores

Las CD capturanprotenas ypptidostumorales, clulas

cancerigenasmuertas, lasprocesan ypresentan a

linfocitos T paragenerar clulas TCD4+ y LTCtumor-especficos

Finn O. N Engl J Med. 2008;358:2704-2715.


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R.I A TUMORES:

Participacin de: Leucocitos infiltrantesde tumores

CELULAS NK Y MACROFAGOS.

ADCC ROI, NO, TNF

LTC tumor-especficosLinfocitos B

Linfocitos T/CD4+

IN

NATA

ADAPTATIVA


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R.I A TUMORES: 3 Es

TIL

SELECCIN INMUNOLOGICA

Dunn G et al. Nature Immunology. 2002; 3:991-998

ELIMINACIN EQUILIBRIO ESCAPE


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Fuerzas inmunoestimuladoras einmunosupresoras en el microambiente

tumoral

Finn O. N Engl J Med. 2008;358:2704-2715.


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Inmunologa de tumores: Las 3 Es

Shurin M. Cancer, Metastasis Rev. 2006, 25:333-356.


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Defectos en la funcin de las clulas dendrticas

VEGF

TGF-

I

IL-10

HGF

Shurin M. Cancer, Metastasis Rev. 2006, 25:333-356.


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Mecanismos de escape inmunolgico

del tumor

Son los mecanismos por los

cuales un tumor puedeevadir la respuesta inmune

del organismo.


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Mecanismos de escape inmunolgico

del tumor Prdida de la inmunogenicidad y de la

expresin de antgenos de tumorales.

Deficiencias en el procesamiento y la

presentacin antignica. Escape de la accin del sistema de

complemento.

Desarrollo de clulas supresoras dela RI (MDSC).

Disfuncin de TIL.


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Prdida de la inmunogenicidad y de la

expresin de antgenos de

diferenciacin.Las clulas tumorales eliminande su

superficie los antgenos asociados al

tumor

Las clulas tumorales son

malaspresentadoras deantgeno.


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presentacin antignica.

1.- Alteraciones en la expresinde MHC-I

Falta total de HLA

Prdida de haplotipos HLA

Prdida del locus de HLA

Prdida allica de HLA2.- Expresin de molculas HLA-I

aberrantes (con funcin

inmunosupresora): HLA-G


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Funciones tolerognicas de la HLA-G

Rouas-Freiss N et al. J Immunol Res 2014. http://dx.doi.org/10.1155/2014/359748


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presentacin antignica.

3.- Prdida de expresin de molculas

coestimuladoras (familia B7-1/2)

4.- Defectos en la funcionalidad de lasCD.

5.- Procesamiento

antignico defectuoso:

Defectos en TAP, LMP-2.


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Secrecin de factores inhibidores de laactividad inmune normal

Protenas parecidas a IL-10

TGF-

GM-CSF

E d l i d l i t d


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Escape de la accin del sistema de

complemento.

Los tu. slidos pueden expresar protenasreguladoras de la activacin del

complemento asociadas a sus membranas

(mCRP). La presencia de pequeas cantidades de

mCRP en el suero de pacientes o en el

estroma tumoral avalan la dea de que estasmolculas son liberadas en forma soluble

previniendo el dao local de la membrana

por accin del Complemento.

Di f i d TIL


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Disfuncin de TIL

(Linfocitos infiltrantes de tumores).

La produccin de citocinas yotros factores inmunosupresores,

por parte de las clulas

tumorales, pueden afectar lasfunciones de las clulas

efectoras inmunes.

Estos factores son: TGF-, IL-10,

Receptor supresor E (RSE),

gangliosido, PGE-2, VEGF.

Cl l d i d d Mi l id


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Clulas supresoras derivadas de Mieloide:Suprimen la inmunidad anti-tumoral atravs de 4 grandes mecanismos.

Ostrand-Rosenberg S et al. J Immunol. 2009;182:4499-4506.

Deplecin denutrientes (L-arginina)

Generacin de stressoxidativo (Nox2)

Trfico y viabilidad delinfocitos (activacin)

Induccin de clulasTreg(Transdiferenciacinde Clulas Th17)


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Arginina

Ornitina

Arginasa

H20

Urea

Citrulina + NONOS

Nitracin de protenas

Nitrocilacin de protenas

TCRCD8CD3

PI3

AktERK2

cGMP

MDSCs

Deprivacin de Arg del medio

Arg til para los linfocitos

+

+


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Sujetos

sanosCHH

TIL

CHHNo

CHH

MDSCs

CD14+

Hoechst B et al. Gastroenterology. 2008;135:234-243.

Melanoma

Ca. HepatocelularMDSCs en tipos de Cancer:


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ANTIGENOS TUMORALES:

Utilidad clnicaCA-125

RECIDIVA

CEA

PRONOSTICO

MARCADORES TUMORALES


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MARCADORES TUMORALES:CEA

Superfamilia de las Igs. (200 kDa).Neoplasias:

Ca. De Colon.Ca. Gstrico.

Ca. De mama (Resp. Terap).

Otros: Pulmn, cuello uterino,ovario.

Lesiones Pre-malignas. VN:


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MARCADORES TUMORALES:Alfa-feto protena

Producida por el hgado y saco vitelinofetal.

Diagnstico de Hepatocarcinomaytumores de clulas germinales no

seminomatosos del testiculo

Puede elevarseen la enfermedad

inflamatoria intestinal, hepatitis crnica

y cirrosis heptica. VN:


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MARCADORES TUMORALES:PSA:

Localizado en el citoplasma de lasclulas acinales y en el epitelio ductal

del tejido prosttico.

Es una proteasa, glicoprotenamonocatenaria de 33 kDa.

Util en el diagnstico de HPB y Ca. de

prostata.

Valor Normal??

PSA total hasta 2,5 ng/dLOh W. Hem Oncol Clinics N A. 2006. 20(4):773-984



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Holmstrom B et al. BMJ 2009;339:b3537. doi: 10.1136/bmjb3537



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RelacinPSA libre/PSA total x 100:Menor a 18-25% indicativo de Ca prstata

Velocidad de PSA:Aumentos mayor a

0,75 ng/mL ms al ao es sugestivo deCa. Prosttico.

Densidad de PSA:

PSA total/ volumen prosttico

Relacin > 0,15 es sugestivo de neoplasia

maligna Bouchard M. En Pruebas de Laboratorio de A. Caraballo. 2009;91-102 MARCADORES TUMORALES


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MARCADORES TUMORALES:Ca 19-9

Sialo-Lacto-N-Fucopentosa II. Ca. de Pncreas.

Ca. de vas digestivas.

Niveles sricos elevados tienen valor:

Tamao del Tumor.

Reseccin QuirurgicaPronstico

Elevaciones en: Hepatitis viral, pancreatitis

y CBP. VN:


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MARCADORES TUMORALES:Ca 125

Util para el Dx. de Ca. epitelial nomucinosos de ovario VN:


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MARCADORES TUMORALES:-HCG

Compuesta por dos sub-unidades. Elevaciones fisiolgicas: embarazo.

Elevaciones en: Tu. Trofoblstico de la gestacin:

Mola y coriocarcinoma.

Tu. de clulas Germinales. Seminoma

Asociacin HCG+AFP (TNS) VN:


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MARCADORES TUMORALES:Ca 15-3

Usa Mabs contra 2 Ags: DF3 y115D8.

Ca. de mama precoz y tardo(80%).

Elevado en otras neoplasias(Colon, Pulmn y Ovario).

Seguimiento tumoral.VN:


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MARCADORES TUMORALES:CYFRA 21-1

Citoqueratina 19: Filamentos delCitoesqueleto.

Ca. de Pulmn:

De clulas no pequeas (NSCLC).

De clulas pequeas (SCLC).

Importancia: Diagnstica.

Teraputica y Pronstico. MARCADORES TUMORALES


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MARCADORES TUMORALES:NSE (Enolasa especfica neuronal)

Enzima glucoltica producida por las clulasneuronales y neuroendocrinas del SNC yperifrico

Usado en el Ca de Pulmn de clulaspequeas

Incrementos en gliomas, neuroblastoma,

meningiomas y carcinoma de clulasrenales.

Condiciones benignas lo pueden elevar.

VN:


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MARCADORES TUMORALES:CA-72.4

Es un marcador de carcinomagastrointestinaly de ovario.

Util en el seguimientode pacientes con Ca.gstrico y mucinoso de ovario (asociadocon CA-125).

Aumentos en situaciones benignas: Cirrosis,Pancreatitis, Enfermedad benigna de mama,pulmn, gastrointestinal.

VN:


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MARCADORES TUMORALES:

FASE SOLIDA

ENZ

ENZ

SU

ST

COLOR NEGATIVO

Anti-PSA

PSA

TRAZADOR


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Los marcadores tumorales tienen

utilidad dentro del contexto clnicoapropiadoy con un buenconocimiento de su

biofarmacologia.

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