ANTIFÚNGICOS

Dr. MANUEL ENRIQUE ROJAS MONTEROINFECTÓLOGO

FARMACOLOGÍAUCIMED

2 SEMESTRE 2012

Célula fúngica

Manoproteínas

b-(1,6)-glucanb-(1,3)-glucan

Quitina

Fosfolípidos bicapa demembrana celular

Membrana celular y pared celular

Ergosterol b-(1,3)-glucan sintetasa

Escualenos

Vía de Síntesis

ErgosterolSíntesis DNA/RNA

Blancos en la pared celular del hongo

ANTIBIÓTICO MACRÓLIDO POLIÉNICO

Se une al ergosterol de las membranas de células fungales formando poros o canales mediante un enlace hidrofóbico entre el esterol y el polieno altera la membrana celular salida de electrolitos ( K+) y macromoléculas muerte celular

Tiene menor afinidad por el colesterol

ANFOTERICINA B

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIFÚNGICOS POLIÉNICOS

Membrana celuar

Ergosterol

Anfotericina B

Unión a ergosterol,Intercalación en membrana célular

K+

Na+Ca++ Ca++ Na+

K+

Fuga de los cationes intracelulares y proteínas

Polienos

ACTIVIDAD ANTIFUNGICA Fungistática y fungicida depende de la dosis Efectiva contra levaduras : Candida albicans Criptococcus neoformans* Histoplasma capsulatum Aspergilius , Blastomyces dermatitides Paracoccidioides * Protozoos: Leishmania

FARMACOCINÉTICA

Absorción : se absorbe poco en TGI < 5%

* Vía oral solo para infecciones intestinales * Infusión intravenosa para efectos sistémicos. • Se liga a lipoproteína Beta 90% . • Se incorpora a los tejidos: hígado, bazo y

articulaciones, pulmones, adrenales* La inflamación favorece su penetración a tejidos * Pasa poco al LCR ( 2 al 3%) ,humor vítreo y fluido amniótico normal , t1/2 15 días

*Se elimina sin cambios en pacientes anéfricos y en los sometidos a hemodiálisis Reacciones adversas : * Los preparados en liposomas son menos tóxicos • Administración i.v. : irritación local , escalofríos, fiebre ,

reacciones anafilactoides moderadas • (Es necesario prueba de sensibilidad, tratamiento con

antihistamínicos,corticoides o aspirina o paracetamol si fuese necesario)

* Náuseas, vómitos , pérdida de peso ,calambres musculares, hipotensión, arritmias

ANFOTERICINA Reacciones adversas

• Dosis mayores : • Renal ( 80%) de pacientes: hiperazoemia ,

depuración de creatinina, • Aumenta la nefrotoxicidad:• Aminoglucósidos• ciclosporina * Toxicidad directa en túbulo renal, acidosis tubular renal y pérdida de K+ y Mg ++. Vasoconstricción de arteria renal

ANFOTERICINA Reacciones adversas

• Anemia hipocrómica, normocítica ( Ht. ~20 -25%) menor producción de eritropoyetina Alteraciones neurológicas* La administración intratecal poco tolerada : náuseas , vómitos , retención urinaria , dolor de espalda, radiculitis, parestesias, con alteración de pares craneales

USOS CLÍNICOS DE LA ANFOTERICINA Meningitis coccidiodes ( goteo intrarraquídeo) Cistitis y esofagitis por cándida Endoftalmitis micótica :ulceras micóticas Aspergilosis invasoras Blastomicosis Meningitis criptococócica Histoplasmosis En casos de neutropenia intensa y fiebre cuando no resulta

la administración de antibióticos Profilaxis de recidivas criptococosis e histoplasmosis en

pacientes con SIDA

FLUCITOSINA ( 5-FC)

Pirimidina fluorada relacionada con el fluouracilo

Carece de actividad citotóxica en células de mamíferos que no poseen citocina deaminasa

Actividad antimicótica Contra Criptococcus neoformans Candida spp Agentes causantes de cromoblastomicosis Phialophora , Claspodium

FLUCITOSINA ( 5-FC) Farmacocinética

Se absorbe bien en TGI Se distribuye fácilmente por todo el cuerpo Se liga poco a proteínas En LCR alcanza un 65 % de la concentración plasmática

y penetra el humor acuoso y líquido sinovial Se excreta por la orina mayor parte inalterado Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal Es hemodializable

Mecanismo de acción 5-FLUCITOSINA

desaminasa de citosina 5-FU pirofosforilasa de UMP 5-FUMP 5-FUDP 5-FUTP reductasa de (se incorpora)

ribonucleótido 5F-dUMP RNA inhibe la sintetasa de timidilato DUMP INHIBIDO X DTMP

5-FC

5-FC

5-FU

Citosina permeasa

Citosina deaminasa

Fosforilación

Inhibición de timidilato-sintetasa

FdUMP

Conversión adeoxinucleósidos

dUMP

dTMP

Inhibición de síntesis de DNA

Inhibición de síntesis de proteínas

FdUMP

FUTP

Sustitución por uracilo

5-FC, 5-fluorocitosina; 5-FU, 5-fluorouracilo; FdUMP, 5-fluorodeoxiuridina;FUMP, 5-fluorouridina monofosfato; FUDP, 5-fluorouridina difosfato;FUTP, 5-fluorouridin trifosfato; dUMP, deoxiuridina monofosfato;dTMP, deoxitimidin monofosfate

5-FC

Flucitosina

USOS CLÍNICOS DE LA FLUCITOSINA Se usa oralmente combinada con Anfotericina B: Infecciones del TU por Candida,Criptococcus neoformans Meningitis criptococócica en pacientes con SIDA

REACCIONES ADVERSAS Depresión de médula ósea: leucopenia y trombocitopenia

en pacientes irradiados con cuadro hematológico anormal Erupciones cutáneas, vómitos, diarrea, enterocolitis Mayor toxicidad en pacientes con SIDA

IMIDAZOLES y TRIAZOLES

MECANISMO DE ACCIÓN

Inhibe la esterol 14 - -demetilasa en los hongos en el complejo P450 e impide la transformación de lanosterol en ergosterol

IMIDAZOLES : KETOCONAZOL Primer antifúngico para administración oral Reemplazado por el itraconazol

ACTIVIDAD ANTIMICÓTICA C. albicans, Cr. neoformans , H. capsulatum , sp Coccidioides Paracoccidiodes, dermatofitos

Membrana celular

Ergosterol

Azol

Escualenos

Vía de Síntesis deErgosterol

Esteroles Tóxicos

Acumulación deEsteroles tóxicos enMembrana celular

Inibición de14--demetilasa

Azoles

TRIAZOLES: ITRACONAZOL , FLUCONAZOL Se metabolizan con lentitud menos efecto en

células humanas que los imidazoles ITRACONAZOL

Carece de los efectos de supresión de corticoides del ketoconazol

ACTIVIDAD ANTIFÚNGICAMás amplia:

H. capsulatum ,Dermatofitos, Candida, Criptococcus, Aspergillus, Sporothrix ,

Paracoccidioides

ITRACONAZOL MECANISMO DE ACCIÓN

FARMACOCINÉTICA ITRACONAZOL Se absorbe fácilmente por vía oralPuede administrarse tópicamenteConcentración estable se alcanza a los 4 días

DISTRIBUCIÓN Alcanza concentración 10 veces superiores en el estrato córneo y persiste 4 semanas.No atraviesa bien la barrera hemato-encefálica Se metaboliza en hígado

ITRACONAZOLUSOS CLÍNICOS

La solución oral se toma en ayunas Aspergilosis Blastomicosis Histoplasmosis no meníngea Onicomicosis subungueal Esporotricosis cutánea y extracutánea Tiña corporis y versicolor Histoplasmosis en paciente con SIDA No se recomienda en terapia crónica en pacientes con

VIH

ItraconazolReacciones adversas

Algunos casos de anafilaxia, síndrome de Steven Johnson Disturbios GI: diarrea , cólicos, anorexiaAlteraciones pruebas hepáticas. Impotencia sexual Interacciones : * Aumentan la concentración de Itraconazol : Amprenavir, Claritromicina , Ritonavir, jugo de toronja * Disminuyen la concentración de itraconazol los fármacos que reducen la acidez gástrica: Carbamazepina , Isonizida, Fenobarbital , Nevirapina

FLUCONAZOL FARMACOCINÉTICA

Se absorbe en TGI.Los alimentos o la acidez gástrica,no modifican su biodisponibilidad Vida ½: 25-30 h .

Existe presentación para uso IV - Pobre unión a proteínas plasmáticas - Difunde rápidamente a todos los tejidos pasa fácilmente la BHE 50% de concentración plasmática- Se excreta por la orina : 80 - 90% sin metabolizar.- Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal y en

hemodiálisis

FLUCONAZOL REACCIONES ADVERSAS

* TGI : náuseas , vómitos, diarrea por uso prolongado o dosis altas • Menos interacciones que el ketoconazol

USO CLÍNICO * Candidosis oral y esofágica en pacientes con SIDA * Criptococosis en pacientes con SIDA* Meningitis por coccidioides * Histoplasmosis , blastomicosis, esporotricosis y tiñas

GRISEOFULVINA Extraída del Penicilimum griseofulvum

Actividad antimicótica : es fungistática

Actúa contra dermatofitos: Microsporum, Tricophyton Epidermophyton

Mecanismo de Acción Inhibe la mitosis del hongo Interactúa con los microtúbulos y rompe el huso

mitótico en forma semejante a la colchicina Actúa solo en etapa de reproducción del hongo.

GRISEOFULVINA FARMACOCINÉTICA

* Se absorbe en TGI lentamente. Su absorción mejora con alimentos grasos *Se deposita en las células precursoras de queratina naciente y persiste en la queratina por buen tiempo * Se detecta en el estrato corneo en 4 a 8 horas de su ingestión . Metabolimo : Hepático → 6-metilgriseofulvina * Vida 1/2 : 24-30 horas

Es un inductor enzimático

GRISEOFULVINA REACCIONES ADVERSAS

♦ Cefaleas en 15 % de los pacientes

♦ Neuritis periférica , letargia, confusión, fatiga, vértigo , visión borrosa , edema

♦ TGI: náuseas vómitos, diarrea , pirosis, flatulencia pérdida temporal del sabor , xerostomía ♦ RENAL: Albuminuria y cilindruria ♦ Hematológicos : leucopenia, neutropenia

INTERACCIONES Acelera el metabolismo de los anticoagulantes orales

Griseofulvina Usos Clínicos

* Micosis de piel ,cabello , uñas debidas a : Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton

* El tratamiento debe continuarse hasta que aparezca tejido sano : 1 mes para tiña de piel y cabellos 6 a 9 meses uñas de dedos de manos 1 año para uñas de dedos de pies .

TERBINAFINA ALILAMINA

*Actúa en la vía del ergosterol inhibe la epoxidación del escualeno escualeno acumulado → tóxico

*Escasa afinidad por el P-450 ( no interfiere con la síntesis de hormonas esteroideas )

Farmacocinética

* Absorción oral : buena ( muy liposoluble ) existe preparados para aplicación tópica

* Distribución : todos los tejidos , se acumula en grasa y se fija en estrato córneo de piel ,pelo y uñas

*Vida1/2 : 11-16 horas

TERBINAFINA Reacciones adversas

* Molestias gastrointestinales * Alteraciones cutáneas • Sensación de cansancio y malestar • Contraindicado en el embarazo ,hiperazoemia

Usos Cínicos * Tinea cruris y corpórea : 2- 4 semanas * Tinea pedis : 2-6 semanas * Micosis de uñas : puede requerir 15 meses

ANTIFÚNGICOS LOCALES

* Se utilizan solo para aplicación cutánea o vaginal

* Clotrimazol, Miconazol , Nistatina

• Ciclopiroxolamina : De amplio espectro. Fungicida contra : C. albicans, tiña versicolor Aplicación de la crema 2-4 semanas Puede causar irritación local

NUEVOS ANTIFÚNGICOSNuevos poliénicos

KY-62, rustimicina, espongistatina, SPK-843)

Formulaciones menos tóxica

Amfotericinas liposomal, lipídica, intralipídica, coloidal, permeabilizante, metil éster

Nistatina liposomal

Nuevos azoles

Con más potencia y mejor farmacocinética

Voriconazol

NUEVOS ANTIFÚNGICOSNuevas dianas en la pared o membrana plasmática: Equinocandinas y neumocandinas, mulundocandinas, cilofungina, nikomicinas, polioxinas, aculeacinas, aureobasidinasInhibidores de las proteínas como los derivados de las sordarinas (GR135402, GM160575, GM191519, GM222712A, GM19366 y otros)Aspiroclorinas, Análogos de precursores de ácidos nucleicos, pramidicinas (BMY28864) Derivados de amidoxima

AZOLES• Imidazoles

Miconazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, tioconazol, bifonazol, lanoconazol, sertaconazol, eberconazol, oxiconazol, flutrimazol

• Triazoles Fluconazol, voriconazol, ravuconazol, itraconazol y posaconazol

VORICONAZOL

• Monotriazol, derivado del fluconazol

• Acción: bloqueo de síntesis de esteroles

• Es 2 a 160 veces más efectivo que fluconazol

• Tiene actividad antifúngica in vitro e in vivo: Aspergillus spp. y Fusarium spp.

RAVUCONAZOL• Triazol, derivado del fluconazol• Acción: similar al de itraconazol• Diseñado para su administración oral: 400 mg• Actividad antifúngica muy superior a itraconazol:• C. neoformans•Inhibe a muchas especies como: Aspergillus, Candida, •C. glabrata, C. albicans R=fluconazol, C. neoformans y Aspergillus spp.

• Trichophyton, Microsporum etc.• La biodisponibilidad es similar a itraconazol, con una vida

media superior (4 hrs), perfil de seguridad bueno

POSACONAZOL

• Triazol, derivado del itraconazol• Acción: inhibición efectiva del sistema de la a-desmetilasa

del citocromo P-450• Actividad antifúngica superior a fluconazol e itraconazol,• Supera resistencia:

Candida krusei y Aspergillus spp. o a C. albicans,

C. tropicalis y C. glabrata.• La biodisponibilidad es excelente en todos los modelos

animales ensayados, siendo posible incrementarla al utilizar de vehículo la ciclodextrina (oral): 400 mg c/12 horas

ALBACONAZOL• Es el más nuevo de los triazoles en investigación

• Espectro muy amplio y buena actividad in vitro. Activo sobre Candida spp. Cryptococcus spp. Aspergillus fumigatus y Scedosporium spp.

• Vida media de eliminación prolongada: 30-70 h

• Alcanza 15% de C sérica en LCR → importancia en el tratamiento de micosis del SNC.

• En desarrollo estudios de posología en humanos (80 a 320 mg/día).

• Parece fármaco seguro y bien tolerado.

CASPOFUNGINA

• Derivado sintético de pneumocandin • Producto de la fermentación del hongo

Zalerion arboricola • Mecanismo de acción

– Inhibición de b1-3 glucano en la pared celular del hongo

• Metabolizado en hígado con vida media de 9 a 10 horas

Manoproteínas

ß(1,6)-glucanß(1,3)-glucan

Quitina

Fosfolípidos bicapa demembrana celular

ß(1,3) glucan sintetasa

Inhibición de glucan-sintetasa

Inhibición deß(1,3) glucan sintetasa

Depleción de ß(1,3) glucanos en pared celular

Equinocandinas

• USO SÓLO PARENTERAL• 70 MG DOSIS DE IMPREGNACIÓN• 50 MG DIARIOS• ACTIVA CONTRA CANDIDA SPP. Y

Aspergillus spp. Pneumocystis jiroveci• BIEN TOLERADO EN GENERAL• HEPATOTOXICIDAD A DOSIS ALTAS

CASPOFUNGINA

MICAFUNGINA

• Equinocandina con buena actividad in vitro frente a Candida sp. y Aspergillus spp.

• Administración sólo IV• Aprobado por FDA.• Tratamiento de Candidiasis esofágica • Profilaxis de infección fúngica en pacientes

receptores TPH.

ANIDULAFUNGINA• Nueva equinocandina de administración sólo IV. • Buena actividad frente a Candida spp. (incluyendo resistentes a

azoles) y Aspergillus spp• Aprobada por la FDA :Candidemia y otras formas de Micosis:• Abscesos intrabdominales y peritonitis y candidiasis esofágica.

• Candidemia y otras IF: Más eficaz que Fluconazol • Candidiasis esofágica: Similar a fluconazol pero con un %

recaídas confirmadas endoscópicamente, a las 2 sem. • Post-tratamiento superior en Anidulafungina (53,3%) sobre

Fluconazol (19,3%)• No necesita de ajuste de dosis en IR ni IH. • No es sustrato de citocromo P450, no tiene interacciones con otros

fármacos a este nivel• Se necesitan comparaciones directas con Caspofungina y Anfotericina

B para determinar su papel en la terapéutica antifúngica.

ICOFUNGIPEN• Derivado de una sustancia natural, la cispentacina.• Beta-aminoácido. Inhibidor competitivo de la isoleucil-t-RNA sintetasa• No tiene resistencia cruzada con otros antifúngicos. • Actividad in vitro restringida: activo sobre C.glabrata y C.krusei, tiene cierta

actividad sobre C.albicans y ninguna sobre C.parapsilosis y C.tropicalis, pero in vivo en modelos animales, su actividad es comparable a fluconazol, incluso sobre cepas resistentes de C.albicans

• Presenta una elevada biodisponibilidad vía oral. Vida media de 7 h. • No interactúa con CYP450 y su eliminación es renal. Parece tener un buen

perfil de seguridad.• Se está probando en cepas resistentes a fluconazol, como la

resistencia no es cruzada, puede ser una alternativa el el grupo de pacientes VIH refractarios a azoles.

Célula fúngica

Manoproteínas

b-(1,6)-glucanb-(1,3)-glucan

Quitina

Phospholipid bilayerof cell membrane

Membrana celular y pared celular

Ergosterol b-(1,3)-glucan sintetasa

Escualenos

Vía de Síntesis

ErgosterolSíntesis DNA/RNA

Blancos en la pared celular del hongo

AZOLES

POLIENOS EQUINOCANDINAS

FLUCITOSINA

RESISTENCIA A LOS ANTIFÚNGICOS

Resistencia a anfotericina B• Resistencia In vivo rara• Mecanismos:

– Contenido de ergosterol reducido (ERG2/ERG3 genes)– Esteroles alterados e.g. fecosterol: afinidad reducida– Esterol alterado: índice fosfolípido

– Fase de crecimiento estacionaria• In vitro ha sido descrita con:

– C. lusitaniae, C. krusei, C. neoformans

– A. terreus, Fusarium spp.

Resistencia a azoles

• Primaria: C. krusei, Aspergillus, C. glabrata• Secondaria: C. albicans, C. dubliniensis• Mecanismos:

– Blanco alterado (14- demetilasa)– Sobre-expresión del blanco (14- demetilasa)– Sistemas de eflujo dependiente de energía– Composición alterada de esteroles y/o

fosfolípidos

Resistencia a equinocandinas

• Rara pero emergente en Candida• Gen FKS1 codifica glucan-sintetasa • Mutación => resistencia • Sensibilidad disminuída de glucan-

sintetasa

Opciones Terapéuticas

Anfo B DeoxicolatoAnfo B Liposomal (Ambisome)Anfo B Dispersión Coloidal (ABCD)Anfo B Complejos Lipídicos (ABLC)

Itraconazol, Fluconazol, VoriconazolPosaconazol, Ravuconazol

Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina

Flucitosina

Polienos

Azoles

Equinocandinas

Antimetabolitos

TRATAMIENTO- GENERALIDADES-

• MENINGITIS CRIPTOCÓCOCA EN VIH: – ANFO B (0,7 MG/KG) + FLUCONAZOL 800 MG/2 SEMANAS Y SEGUIR

CON LA MISMA DOSIS DE FLUCONAZOL PUEDE SER UNA ALTERNATIVA EFICAZ.

• CASPOFUNGINA A DOSIS ALTAS (100 MG/D) PUEDE SER MÁS EFICAZ POR HONGOS FILAMENTOSOS.

• VORICONAZOL:– NO AUMENTA TOXICIDAD DE CICLOFOSFAMIDA– EN NIÑO DOSIS EV > 7 MG/KG U ORAL DE 200 MG/12H SEMEJAN A

LAS DEL ADULTO.

EFICACIA CLÍNICA EN CANDIDIASIS INVASORA

Fármaco Respuesta % AutorCaspofungina 73.4

Mora-Duarte et alAnfo B deoxicolato 61.7Micafungina 89.6

Ruhnke et alAnfo B liposomal 89.5Anidulafungina 75.6

Reboli et alFluconazol 60.2Voriconazol 65

Kullberg et alAnfo B deoxicolato/fluconazol 71Fluconazol 70

Rex et alAnfo B deoxicolato 79

EFECTOS ADVERSOSEfecto AMB-

DL-AMB Fluconazol Voriconazol Caspofungina

Fiebre 34.2% 29.2% 1.4% 5.8% 13-27%Naúsea 19.2% 12.2% 2% 5.4% ?Exantema 2.9% 2.6% 0 ? ?Broncoespasmo 7.2% 2.6% 0 ? ?Nefrotoxicidad 33.2%

*14.6%* - 8-21%* 2.7%*

PFHs anormales 16%* 14%* 2%* 10-18%* 14-18%*Alteración visión

- - - 18.7% -

• * definiciones varían en la literatura lo que hacen muy difícil comparaciones.• datos escasos para caspofungina y voriconazol