Analgésie multimodale postopératoire et place des AINS ... · PDF fileanti-COX 2...

1

Analgésie multimodale

postopératoire

et place des AINS

anti-COX 2

Professeur Eric J.VIEL, M.D., Ph.D.

Centre d‟Evaluation & Traitement de la Douleur

2

Analgésie multimodale: Les

Echelles de l’OMS

Crews JC. JAMA. 2002;288:629-632.

Severe Postoperative Pain Step 1 and Step 2 Strategies

AND

Local Anesthetic Peripheral Neural Blockade (with or without catheter)

AND

Use of Sustained Release Opioid Analgesics

Nonopioid Analgesic Acetaminophen, NSAIDs, or COX-2 Selective Inhibitors

AND

Local Anesthetic Infiltration

Moderate Postoperative Pain

Mild Postoperative Pain

Step 1 Strategy

AND

Intermittent Doses of Opioid Analgesics

Palier 3

Palier 2

Palier 1

4

2016

5

QUEL BESOIN DES AINS EN POSTOPERATOIRE ?

Les morphiniques ont longtemps été considérés agents de référence de l’analgésie postopératoire

MAIS…

• Ils provoquent des effets secondaires

• Ils imposent une surveillance particulière des patients

• Ils interfèrent avec les suites opératoires (NVPO)

• Ils sont peu efficaces sur la composante dynamique de la douleur

• Ils sont incomplètement efficaces sur les DPO à forte composante

inflammatoire : ORL, orthopédie-traumatologie

. Ils comportent un risque d’hyperalgésie pouvant favoriser le développement de

douleurs chroniques post-chirurgicales.

. Ils portent un risque de mésusage

Anti-COX2 péri-opératoires

6

AINS : La question ne se pose plus

les AINS figurent dans la plupart des protocoles d’analgésie postopératoire,

tous types de chirurgie confondus

les AINS sont recommandés pour l’analgésie postopératoire

Conférence de Consensus SFAR 1999

Recommandations SFAR 2016

comme alternative aux morphiniques

en association aux morphiniques :

* pour renforcer l’analgésie

* pour diminuer l’incidence des effets collatéraux

de manière indispensable en chirurgie orthopédique


7

LES AINS POSTOPERATOIRES SONT EFFICACES

… MAIS INDUISENT DES EFFETS SECONDAIRES

• Risque d’ulcèration gastro-duodénale

• Risque hémorragique

– Modification réversible hémostase primaire ( TxA2)

– En chirurgie digestive chez les patients de moins de 75 ans, la prescription d’AINS en postopératoire pendant moins de 5 jours n’augmente ni le risque hémorragique périopératoire, ni l’incidence des reprises chirurgicales pour hémostase (CE SFAR 2001)

– CI ALR périmédullaires

• Risque rénal

– diminution pression de perfusion glomérulaire ( PgE2)

– Accru par hypovolémie et terrains (athérosclérose)


8

. Très large utilisation (2ème rang mondial) . Large utilisation pour l’A.P.O. (kétoprofène, kétorolac…) . 1ère cause accidents iatrogènes rapportés à la F.D.A. Nuki Br Med J 1990 Fries et al Gastroenterology 1989

. Effets gastroduodénaux : hémorragies / perforations 20000 hospitalisations / an 2600 décès / an Source F.D.A. 1996

. Prévention ? EFFICACITE CONNUE ---> ENJEU : EFFETS ADVERSES

Coxibs


9

AINS : LES COMPLICATIONS SONT RARES mais LES CONTRE-INDICATIONS SONT FREQUENTES

• Audit of ketoprofen prescribing after orthopedic and general surgery. Benhamou et al Can J Anaesth 1999;46:109

– 22 % de contre-indications

– 11 % de prescriptions sur contre-indication

S

H2N

O

O

N


10

Utilisation du parecoxib pour l’analgésie postopératoire

agent unique

en association / analgésie multimodale

Très large utilisation des AINS en période postopératoire

kétoprofène en France

kétorolac aux E-U.

2003 : Mise à disposition du parecoxib, 1er AINS anti-cox2 injectable


11

AINS

Mécanismes d’action :

les molécules…

12

Moelle

AA K+ H+ BK

PG

Nocicepteur

CGRP, SUBSTANCE P

HISTAMINE

SÉROTONINE

Mastocyte

Plaquette

AAE

SP

Lésion tissulaire

Cerveau

Inflammation

Sensibilisation

Douleur

IL-1, TNF-

LPS, NGF

Cox

13

PLAQUETTES

Phospholipides membranaires ACIDE ARACHIDONIQUE

HPETE

HETE

5 HPETE

5 HETE LTA4

LTB4

PG G2

PG H2

PG E2 PG F2

Tx A2 PG I2 6CÉTOPG F1

LTC4 LTD4 LTE4

Radicaux superoxydes

LEUCOCYTES VAISSEAUX

Phospholipase A

Cyclo oxygénases Lipo oxygénases

CORTICOIDES INDOMETACINE Inhib. calciques

A I N S

PG : Prostaglandines LTC : Leucotriènes Tx : Thromboxane

phospholipide A

14

Interaction cyclo-oxygénase - substrat

N-terminal

Arginine

at 120

C-terminal

containing

active sites

Kurumbail et al Nature 1996

COOH

Ac. arachidonique

AINS

15

cyclooxygénase 2 ?

• 1971 : Inhibition de le cyclo-oxygénase / action AINS

Vane et al Nat New Biol 1971

• 1989 : Induction de la cyclo-oxygénase / inflammation

Raz et al Proc Natl Acad Sci USA 1989

• 1990 : Facteurs d’induction : cytokines

Fu et al J Biol Chem 1990

• 1991 : détermination du gène de la cyclo-oxygénase 2

Xie et al Proc Natl Acad Sci USA


16

COX-2 Induction

in Spinal Cord

COX-2 Induction

in Inflamed Paw

Acute Inflammation-Based Pain: Hargreaves Model

Hyperalgesia

Swelling &

Hyperalgesia

Carrageenan injection

COX-2 induction

Swelling

Thermal sensitivity

(Maximal by 3 hours)

oral

17

Smith et al Proc Natl Acad Sci U S A 1998

prophylactique

thérapeutique

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

Normal Sham

PG

E2 (

ng

/mL

) L’inhibition COX-1 ne réduit pas l’induction de PGE2 dans le LCR

Inh Cox 1 Inh Cox 2


18

COX 1 constitutive COX 2 inductible

Localisation Plaquettes, cell.endothéliales

Cerveau, Poumon, Prostate

Estomac, rein, prostate

Monocytes, fibroblastes

# tous tissus (+)

Chondrocytes + tous tissus

Rôle Production basale PG

Production stimulée PG

Réponse cell / hormones

Processus inflammatoires

Physiologie rénale

Croissance cellulaire

Physiologie vasculaire ENZYME de REGULATION

ENZYME d'ADAPTATION

Smith Drugs 1994

AINS et COX

19

COX-2: une cible pour les agents analgésiques et anti-inflammatoires

Acide arachidonique

COX-1 (Constitutive)

COX-2 (Inductible)

Estomac

Intestin

Rein

Plaquettes

Sites inflammatoires

Macrophages

Synoviocytes

Glucocorticoïdes Bloquent expression mRNA (–)

•

•

X CIBLE de l’INHIBITEUR

SPECIFIQUE

ANTICOX-2

(–)

AINS

classiques


20

Mécanismes d'action

• AINS classiques anti COX 1 et anti COX 2 : inhibition physiologique ---> effets adverses (rein, estomac, hémostase) inhibition inflammation ---> effets thérapeutiques • AINS anti COX 2 : pas ou peu d'inhibition physiologique ---> pas d'effets adverses (???) inhibition inflammation ---> effets thérapeutiques ---> développement Anti-COX 2 préférentiels et sélectifs

AINS anti COX2

21

AINS classiques : Liaison non-spécifique à COX-1 et COX-2

Terminal Carboxylic Acid Plays an Important Role

COX-1

N-terminal

Carboxylic

group

of NSAID

forms

“salt bridge”

with

Arginine

at 120

C-terminal

containing

active sites

NSAID

(flurbiprofen)

phenyl group

sits in

hydrophobic

channel

COX-2

N-terminal

Carboxylic

group

of NSAID

forms

“salt

bridge”

with

Arginine

at 120

C-terminal

containing

active sites

NSAID

(flurbiprofen)

phenyl group

sits in

hydrophobic

channel


22

Inhibiteur spécifique COX-2 lié à COX-2

Molécule + volumineuse : Exploitation de la poche latérale


COX-2

hydrophilic

“side pocket”

N-terminal

C-terminal

containing

active sites

Phe

518

Arg 513,

Hist 90 - form

hydrogen bonds

sulfonamide

side chain

Specific COX-2

inhibitor - phenyl

group binds to

hydrophobic

channel

Arg 120

23

COX-1 active site

Flurbiprofen

COX-2 active site

Celecoxib Prototype

Kurumbail et al. Nature 1996; 384: 644-8 Picot et al. Nature 1994; 367: 243-49

X-Ray Crystallography

24

Inhibiteur COX-2 spécifique et enzyme COX-1 Chaîne latérale encombrante empéchant la pénétration du

canal COX-1 trop étroit

N-terminal

COX-1

C-terminal

containing

active sites

Molecule

has no

carboxylic

group to

bind with

Arginine

at 120

Bulky side chains inhibit entry

into the narrower COX-1 channel


25

AINS traditionnels : Nonselective because terminal carboxylic acid or

enolic acid interacts with Arg 120 in COX-1

OH H 3 C

F

O

S

N

HO

C

NH

O

N

O

O

CH 3

carboxylic acid enolic acid

indomethacin flurbiprofen piroxicam

O

Cl

N

COOH

O

26

Premier exemple de création ciblée d’une molécule

“Purpose Designed” Specific COX-2 Inhibitor:

• Favoriser liaison au pôle hydrophile de la poche latérale spécifique de l’enzyme COX-2 Incorporation d’une chaîne latérale hydrophile

• Empécher liaison au site actif de l’enzyme COX-1

– Elimination ac. carboxylique ou chaîne latérale enolique

– Chaîne latérale encombrante empéchant l’entrée dans le canal COX-1 étroit

• Résultat : sélectivité grâce à un nouveau mécanisme :

– Faible affinité pour inhibition compétitive COX-1

– Affinité élevée pour inhibition non-compétitive COX-2

– réversibilité très lente durée action >> T1/2 pharmacocinétique

27

celecoxib: A “Purpose Designed” COX-2 Specific Inhibitor

Penning et al J Med Chem 1997

N N

H 3C

C F 3

S

N H 2

O

O

Polar sulfonamide

group to bind

to hydrophilic

“side pocket”

Methylphenyl

group sits in

hydrophobic

channel

No terminal

acid group to

bind to Arg120

in COX-1

AINS anti COX2

28

“To our knowledge this is the first example of a

membrane protein being successfully studied

as a target in structure-based drug design”


.

AINS anti COX2

Conséquences thérapeutiques ?

../presentation 3-4.ppt

29

A.I.N.S. ratio inhibition COX 2 / COX 1 valdecoxib 0,003 rofecoxib 0,005 celecoxib 0,030 nimesulide 0,038 meloxicam 0,040 piroxicam 0,1 diclofenac 0,3 ibuprofène 2,6 naproxène 3,8 ketoprofène 5,1 indométhacine 10

Bejarano Curr Rev Pain 1999

Classification / sélectivité AINS anti COX2

30

Sélectivité d’inhibition

d’après Fitzgerald et Patrono N Engl J Med 2001

Sélectivité

COX-1

Sélectivité

COX-2

Indométacine Célécoxib

Rofécoxib

Nimésulide

Meloxicam

Ibuprofène

Naproxène

Paracétamol

6-MNA

Diclofénac

0,01 0,10 1,00 10,00 100,00

0,01

0,10

1,00

10,00

100,00

Cyclooxygénase-1 IC50 (µM)

Cyc

loo

xyg

én

as

e-2

IC

50 (

µM

)

valdecoxib

31

Effets adverses AINS conventionnels

Effets prévisibles / inhibition cyclo-oxygénase tissulaire . Tératogénicité, inhibition fermeture canal artériel . Retard déclenchement et prolongation travail obstétrical . Dyspepsie, ulcères, hémorragies digestives, perforation ulcère . Rétention hydro-sodée, aggravation insuffisance cardiaque . Aggravation insuffisance rénale hémorragie digestive ( lésion préexistante ) . Effets anti-agrégant plaquettaire hémorragie péri-partum . Aggravation possible infection : fasciite nécrosante

AINS anti COX2

32

La sélectivité prévient-elle le risque hémostatique ? * celecoxib à doses > doses thérapeutiques (+50%) pas d'effets agrégabilité plaquettaire et thromboxanes Mengle-Gaw et al Arthritis Rheum 1997

* rofecoxib à doses > doses thérapeutiques (X 10 et 20) temps de saignement non modifié Lanza et al Aliment Pharmacol Ther 1999

AINS anti COX2

33

*

*

*

*

** **

**

**

** p < 0,001 vs kétorolac

** p < 0,001 vs placebo

VARIATION DE L’AGRÉGATION PLAQUETTAIRE INDUITE PAR L’ACIDE ARACHIDONIQUE

Sujets jeunes (20 à 55 ans)

Noveck RJ, et al. Parecoxib sodium does not impair platelet function in healthy elderly

and non-elderly individuals. Two randomised, controlled trials.Clin Drug Invest 2001 Non commercialisé en France.

Avant traitement

J 8, 30 min avant injection

J 8, 2 h après injection



(n = 15)

Placebo

(n = 15)

Kétorolac 30 mg IV

4 fois/j

(n = 15)

Parécoxib 40 mg IV

2 fois/j

100

80

60

40

20

0 Ag

rég

ati

on

pla

qu

ett

air

e (

%)

(méd

ian

e ±

in

terq

uart

ile)

34

AGRÉGATION PLAQUETTAIRE INDUITE PAR L’ACIDE ARACHIDONIQUE

Sujets âgés (65 à 83 ans)

100

80

60

40

20

0

Sujets âgés

Parécoxib sodium

40 mg 2 fois/j IV

(n = 14)

Kétorolac

15 mg 4 fois/j IV

(n = 20)

Placebo

(n = 20)

* p < 0,001 vs kétorolac

** p < 0,001 vs placebo

Avant traitement

J 8, 30 min avant injection




Agré

gation p

laquettaire (

%)

(média

ne ±

inte

rquart

ile)

Noveck et al. Parecoxib sodium does not impair platelet function in healthy elderly and non-elderly individuals.

Two randomised, controlled trials. Clin Drug Invest 2001

AINS anti COX2

35

AINS – Amygdalectomie

Risque relatif pour un saignement postopératoire sévère

Marret et al Anesthesiology 2003

36

AINS – Amygdalectomie

Risque relatif de réintervention

Marret et al Anesthesiology 2003

37

A 2013 updated systematic review & meta-analysis of 36 randomized

controlled trials:

no apparent effects of non steroidal anti-inflammatory agents on the

risk of bleeding after tonsillectomy Riggin L et al. Clin. Otolaryngol. 2013, 38, 115–129

Any hemorrhage that could be managed conservatively, all

NSAIDs.

38

AINS et saignement

PGI2 TXA2 Hémorragie

Aspirine

AINS classique

Inhibiteur COX-2

=

= =

Catella-Lawson et al Am J Med 2001

AINS anti COX2

39

Risque cardiovasculaire

Risque lié à l’effet pro-agrégant; étude VIGOR:

8076 patients: rofecoxib ou naproxène, pas d’aspirine

risque relatif d’accident CV: 2,4 (IC: 1,4-4,0)

Etude CLASS (8059 patients, celecoxib vs ibuprofène ou diclofenac, aspirine autorisée):

pas d’excès d’évènements CV

Mais risque annualisé d’infarctus supérieur à celui observé avec l’aspirine (Steg, 2002)

AINS anti COX2

40

Cyclooxygénases et hémostase

Catella-Lawson & Crofford Cyclooxygenase inhibition and thrombogenicity. Am J Med 2001

Plaquettes

COX-1

Vasoconstricteur

Promoteur de l’agrégation plaquettaire

Hémostase Thrombose

Cellules endothéliales

COX-1

COX-2

Thromboxane (TxA2) Prostacycline (PGI2)

AINS classiques

Inhibiteurs COX-2

Vasodilatateur

Inhibiteur de l’agrégation plaquettaire

Faible dose aspirine

Définitif

Bref

Autres facteurs : NO, diphosphatase

Effet pro-agrégant ? AINS anti COX2

41

ISCOX-2: Evènements CV après chirurgie cardiaque

Nussmeier et al. NEJM, 2005

42

A.I.N.S. antiCOX2 périopératoires

• Risque accru, dose-dépendant, d’accident coronarien ou vasculaire cérébral : 2035 patients traités

par celecoxib (essai prévention adénome colorectal) Solomon et al N Engl J Med 2005

• Pas d’accroissement du risque coronarien par les AINS non-sélectifs (4975 patients)

Garcia-Rodriguez et al Circulation 2004

Pas de conclusion possible sur l’utilisation périopératoire du celecoxib, du parecoxib et du

valdecoxib.

• Données contradictoires sur celecoxib : pas d’augmentation du risque ?

d’après Wu CL. Refresher Course Lecture ASRA 2005 et Ferrante FM. Refresher Course Lecture ASRA 2005

43

JAMA. 2006 Sep 12

Cardiovascular Risk and Inhibition of Cyclooxygenase: A Systematic Review of the Observational

Studies of Selective and Nonselective Inhibitors of Cyclooxygenase 2.

McGettigan P, Henry D

Clinical Pharmacology, School of Medicine and Public Health, Newcastle, New South Wales, Australia.

Evidence that rofecoxib increases the risk of myocardial infarction has led to scrutiny of other

nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Regulatory agencies have provided variable advice

regarding the cardiovascular risks with older nonselective NSAIDs.

OBJECTIVE: To undertake a systematic review and meta-analysis of controlled observational studies

to compare the risks of serious cardiovascular events with individual NSAIDs and cyclooxygenase 2

inhibitors.

DATA SOURCES: electronic databases (1985-2006), scientific meeting proceedings, epidemiological

research Web sites, and bibliographies of eligible studies. STUDY SELECTION: Eligible studies were

of case-control or cohort design, reported on cardiovascular events (predominantly myocardial

infarction) with cyclooxygenase 2 inhibitor, NSAID use, or both with nonuse/remote use of the drugs

as the reference exposure. Of 7086 potentially eligible titles, 17 case-control and 6 cohort studies

were included. Thirteen studies reported on cyclooxygenase 2 inhibitors, 23 on NSAIDs, and 13 on

both groups of drugs.

CONCLUSIONS: This review confirms the findings from randomized trials regarding the risk of

cardiovascular events with rofecoxib and suggests that celecoxib in commonly used doses may not

increase the risk, contradicts claims of a protective effect of naproxen, and raises serious questions

about the safety of diclofenac, an older drug

44

Safety of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor in patients with aspirin-sensitive asthma

Martin-Garcia et al, Chest 2002;121:1812-7

40 patients avec asthme et intolérance à l’aspirine et aux AINS

Peak-Flow/jour pendant 1 semaine avant le test de provocation et VEMS avant et après le test

J1: rofecoxib 6,25 mg

J3: rofecoxib 12,5 mg

J10: rofecoxib 25 mg

Tous les patients ont toléré la dose de 25 mg de rofécoxib

VEMS inchangé

AINS anti COX2

45

La sélectivité modifie t-elle l'efficacité analgésique ? * rofecoxib et celecoxib / administration chronique ostéoarthrites efficacité identique aux AINS conventionnels Hubbard et al Rheumatol Eur 1998

* rofecoxib et celecoxib / administration aiguë douleurs dentaires efficacité identique aux AINS conventionnels Mehlisch et al Clin Pharmacol Ther 1997 Erich et al Clin Pharmacol Ther 1999

MAIS : augmenter la sélectivité n'augmente pas l'efficacité analgésique celecoxib (x 375) vs rofecoxib (x 800)

AINS anti COX2

46

Hydrolyse

Glucuronide

Métabolite actif

hydroxylé Glucuronide

(Sulphonamide)

Hydroxylation Glucuronidation

d’après Karim et al J Clin Pharmacol 2001

Parecoxib prodrogue injectable du valdecoxib

parecoxib (prodrogue)

O N

S O 2 N

CH3

COCH2CH3

-

Na+

valdecoxib (principe actif)

O N

SO2NH2

CH3

47

BC

C

AB A

ABC

Délai d’installation de l’analgésie

Rapport d’expert clinique. Étude 018. N93-00-06-018.

0

20

40

Tem

ps

mé

dia

n (

min

)

(n = 37)

Placebo

31 min

(n = 43)

Parécoxib 20 mg IV

27 min

(n = 36)

Parécoxib 40 mg IV

11 min

(n = 41)

Kétorolac 30 mg IV

12 min

(n = 39)

Morphine 4 mg IV

15 min

CHIRURGIE ORTHOPÉDIQUE

(a) Prothèse totale de genou.

Lettres identiques (A,B,C) : pas de différence significative entre les traitements.

Significativité définie par p 0,05.

Coxibs postopératoires

48

B

A

A

A

B

Rapport d’expert clinique. Étude 018. N93-00-06-018.

6

5

4

3

2

1

0

Tem

ps m

éd

ian

(h

eu

res)

(n = 37)

Placebo

1 h 48 min

(n = 43)

Parécoxib 20 mg IV

3 h 09 min

(n = 36)

Parécoxib 40 mg IV

5 h 10 min

(n = 41)

Kétorolac 30 mg IV

4 h 35 min

(n = 39)

Morphine 4 mg IV

2 h 07 min

(a) Prothèse totale de genou.

Lettres identiques (A,B) : pas de différence significative entre les traitements.

Significativité définie par p 0,05.

Délai de demande analgésique

CHIRURGIE ORTHOPÉDIQUE


49

Both oral valdecoxib and injected parecoxib are effective treatments for acute postop. pain

valdecoxib more efficacious and longer duration of action vs other NSAIDs and coxib

parecoxib, as injectable, advantageous in postoperative period, patients unable to swallow

and patients with nausea and vomiting

efficacité analgésique comme agent unique ?


50

*

*

* p 0,05 vs placebo 31,4 mg*

parécoxib 40 mg IV 2 fois/j

(n = 67)

36,7 mg* parécoxib 20 mg IV

2 fois/j (n = 65)

43,5 mg placebo

(n = 63)

Consommation totale de morphine à 24 h

(moyenne)

Réduction de la consommation journalière de morphine (%)

au cours des 24 premières heures par rapport au placebo

- 40

- 30

- 20

- 10

0

parécoxib IV

20 mg 2 fois/j

(n = 65)

40 mg 2 fois/j

(n = 67)

Camu F, et al. The cox-2 specific inhibitor parecoxib sodium is an effective,

opioid-sparing agent in patients undergoing knee replacement surgery. Annual meeting

of American Society of Anesthesiologists, New Orleans, Oct 2001.

(a) Prothèse totale de genou. 48 heures après l’intervention, la consommation de morphine restait significativement inférieure au placebo

pour le groupe parécoxib 40 mg 2 fois/j (p 0,01).

- 15,6 %

- 27,8 %

par leur efficacité analgésique en analgésie multimodale ?


51

d’après Viscusi et al Anesth Analg 2004 feb.

In-hospital resource use to manage pain after single dose of IV parecoxib sodium, a novel parenteral

COX-2 inhibitor, for pain associated with laparoscopic cholecystectomy

Diminution consommation analgésique, sortie + rapide

Durée de séjour en S.S.P.I. : 78 vs 90 min, p < 0,05

Durée de séjour en centre ambulatoire : 6,9 vs 9,8 h , p = 0,04

Patient postdischarge symptom experience after single presurgery dose of IV parecoxib sodium, a novel

COX-2 inhibitor, followed by oral valdecoxib for pain associated with laparoscopic cholecystectomy

réduction scores de douleur et consommation analgésique

d’après Joshi et al Anesth Analg 2004 feb.


par leur efficacité analgésique préventive ?

52

Parecoxib et effets secondaires

Malan et al Anesthesiology 2003

PTH (n = 200)

parecoxib 20 / 40 mg x 2

vs placebo

Epargne morphinique

22-40 %

réduction scores douleur

Diminution des

vomissements

amélioration du service rendu sur l’évolution postopératoire ?


53

Effect of administration of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) in addition to patient-controlled analgesia intravenous morphine after surgery on the relative risk of postoperative nausea and vomiting

Marret E et al Anesthesiology 2005 102: 1249-1260

54

(n=7)

Nausea (n=18)

Pruritus (n=9)

Urinary

Retention

Apnea (n=3)

Rel . Risk 0.4 1.0 1.6

NSAIDs better Control better

AINS et effets secondaires morphine

RR=0.80 (0.73-0.89) P<0.001

RR=0.88 (0.66-1.16)

RR=0.69 (0.43-1.11)

RR=0.86 (0.45-1.67)

Marret et al Anesthesiology 2003 19 studies 1939 patients (1069 NSAID’s)

A.I.N.S. périopératoires

55

Adding COX-2 inhibitors to opioids: Reducing opioid adverse events by

reducing opioid use

„Once threshold reached, every further 3–4 mg increase will be associated with 1 clinically meaningful opioid-related symptom’

Morphine equivalent dose on day 0–1 (mg)

0 10 20 30 40 50 60

No event

1 event

2 events

3 events All patients

Regression for all patients

Clinically meaningful events on day 1 following lap cholecystectomy

Zhao et al J Pain Symptom Manage 2004

A.I.N.S. périopératoires

56

McDaid et al. Health Techno Ass 2010; Maund et al. BJA 2011

Comparaison Conso de morphine de

base (mg)

Différence moyenne:

(mg)

placebo 37,43 (2) 0

paracetamol vs placebo -6,34 (-9,02 à -3,65)

AINS vs placebo -10,18 (-11,65 à -8,72)

COX-2 vs placebo -10,92 (-12,77 à -9,08)

AINS vs paracetamol -3,85 (-6,80 à -0,89)

COX-2 vs paracetamol -4,58 (-7,83 à -1,35)

COX-2 vs AINS -0,74 (-3,03 à 1,56)

60 études

Méta analyse: association paracétamol, AINS, COX-2 et morphine

57

PARECOXIB, PROPACETAMOL AND THEIR COMBINATION FOR ANALGESIA AFTER TOTAL HIP ARTHROPLASTY: A

RANDOMIZED NON-INFERIORITY TRIAL Accepted for publication Acta Anaesthesiol Scand 2017

Camu F, Borgeat A, Heylen RJ, Viel EJ , Boye ME, Cheung RY

This study assessed non-inferiority of parecoxib versus combination parecoxib+propacetamol and compared the

opioid-sparing effects of parecoxib, propacetamol and parecoxib+propacetamol versus placebo after total hip

arthroplasty.

METHODS: Randomized, placebo-controlled, parallel-group, non-inferiority study, patients received one of four IV

treatments after surgery: parecoxib 40 mg bid (n = 72); propacetamol 2 g qid (n = 71); parecoxib 40 mg bid plus

propacetamol 2 g qid (n = 72); or placebo (n = 38) with supplemental IV patient-controlled analgesia (morphine).

Patients and investigators were blinded to treatment. Pain intensity at rest and with movement was assessed

regularly, together with functional recovery (modified Brief Pain Inventory-short form) and opioid-related side

effects (Opioid-Related Symptom Distress Scale) questionnaires up to 48h.

RESULTS: After 24 h, cumulative morphine consumption was reduced by 59.8% (P < 0.001), 38.9% (P < 0.001), and

26.8% (P = 0.005) in the parecoxib+propacetamol, parecoxib, and propacetamol groups, respectively, compared

with placebo. Parecoxib did not meet criteria for non-inferiority to parecoxib+propacetamol.

Parecoxib+propacetamol and parecoxib significantly reduced least squares mean pain intensity scores at rest

and with movement compared with propacetamol (P < 0.05). One day after surgery, parecoxib+propacetamol

significantly reduced opioid-related symptom distress and decreased pain interference with function compared

with propacetamol or placebo.

CONCLUSION: Parecoxib and parecoxib+propacetamol provided significant opioid-sparing efficacy compared

with placebo; non-inferiority of parecoxib to parecoxib+propacetamol was not demonstrated. Opioid-sparing

efficacy was accompanied by significant reductions in pain intensity on movement, improved functional

outcome, and less opioid-related symptom distress. Study medications were well tolerated.

58

Figure 3. (A) Least squares mean (LSM) pain

intensity score (visual analog scale [VAS])

during first 48h after surgery (modified

intent-to-treat cohort, last observation

carried forward) and (B) LSM Opioid-Related

Symptom Distress Scale (OR-SDS) scores

for each dimension and composite of all

three dimensions on Day 1 (modified intent-

to-treat cohort).

59

• AINS utiles pour l’analgésie multimodale postopératoire

• Nombreuses interactions additives et synergiques avec les autres analgésiques

• Sécurité d’utilisation des AINS traditionnels et des inhibiteurs de COX-2 quand sont respectées les CI, les doses et les durées de traitement.

• Les AINS et les inhibiteurs de COX-2 n’exposent pas à un risque majoré de complications cardiovasculaires dans la chirurgie non cardiaque à condition que les patients n’aient pas d’antécédents cardiovasculaires.

• AINS et inhibiteurs de COX-2: interrogation sur le risque de fistule digestive dans la chirurgie colorectale.

CONCLUSION

60

Merci de m’avoir écouté…

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