Bezpečnost a účinnost vismodegibu u pacientů s pokročilým

basocelulárním karcinomem (aBCC): 18- měsíční aktualizace klíčové

studie ERIVANCE BCC

Aleksandar Sekulic, MD, PhDZa tým: Michael R, Migden, Nicole Basset-Seguin,

Claus Garbe, Anja Gerierich, Christopher Lao, Chris Miller, Laurent Mortier, Dedee F, Murrell, Omid Hamid, Jorge F, Quevedo,

Jeannie Hou, Howard M, Mackey a Dirk Schadendorf

Prezentováno formou posteru na ASCO 2013

2

Klíčová studie splnila primární cíl, • Nezávislé hodnocení ORR:

‒ 30% u mBCC ‒ 43% u laBCC

• Medián DOR: 7,6 měsíců (obě kohorty)

Studie ERIVANCE BCC prokázalavysokou četnost léčebných odpovědí

u lokálně pokročilého (la) a metastatického (m) BCCMaximální pokles velikosti nádoru podle IRF

mBCC

laBCC

DOR: trvání odpovědi; IRF: nezávislá hodnotící komise; ORR: celková četnost odpovědí,Sekulic A et al. N Engl J Med 2012;366:2171-2179.

‒100

‒50

0

50

100OdpověďStabilizace onemocněníProgrese onemocnění

Změn

a v

prům

ěru

léze

, %

‒100

‒50

0

50

100

Cha

nge

in le

sion

dia

met

er, %

OdpověďStabilizace onemocněníProgrese onemocnění

• Primární analýza studie ERIVANCE byla na základě dat k 26.11. 2010 (9 měsíců po zařazení posledního pacienta)

• Tato analýza je na základě dat získaných po dalších 18 měsících sledování ( data ke 29.5. 2012), s celkovým obdobím sledování minimálně 27 měsíců u všech pacientů

ERIVANCE: schéma a cíle studie

3

Náb

orpa

cien

tů

Pacienti s aBCC(N = 104)

n = 71 s IaBCCn = 33 s mBCC

Vismodegibpodáván

kontinuálně 150 mg/den

Do progrese nemoci, netolerovatelné toxicity nebo vyřazení ze studie

(se 4-týdenním přerušením podávání,

pokud nutné kvůli toxicitě)

4

• Min. 18 let věku, adekvátní orgánové funkce, ECOG PS ≤ 2• Pacienti s mBCC:─ RECIST v1.0-měřitelné onemocnění (včetně uzlinových

metastáz) potvrzené podle CT nebo NMR• Pacienti s laBCC:─ Nejméně jedna léze o nejdelším průměru ≥ 10 mm,

která je nevhodná k chirurgické léčbě─ Předchozí radioterapie na ≥ 1 cílovou lézi, pokud

nebyla kontraindikovaná, nebo nevhodná

Klíčová vstupní kritéria

CT, computed tomography; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; MRI, magnetic resonance imaging; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,

5

mBCC(n = 33)

IaBCC(n = 63)

Věk Průměr (SD) 61,6 (11,4) 61,4 (16,9)

medián (rozmezí) 62,0 (38-92) 62,0 (21-101)

Pohlaví, n (%) Muži 24 (72,7) 35 (55,6)

Ženy 9 (27,3) 28 (44,4)

Rasa, n (%) Běloch 33 (100) 63 (100)

IaBCC, n (%) Inoperabilní - 24 (38,1)

Chirurgická léčba nevhodná - 39 (61,9)

Mnohočetná rekurence - 16 (25,4)

Signifikantní morbidita/deformita - 32 (50,8)

Radioterapie dříve podaná - 13 (20,6)

Radioterapie nevhodná/kontraindikovaná - 50 (79,4)

Demografické a vstupní charakteristiky

SD, standard deviation,

SD-standardní odchylka

Dispozice pacientů při 18-měsíční aktualizaci

6

Dispozice, n (%)

Metastatický BCC

(n = 33)

Lokálně pokročilý BCC

(n = 71)

Všichni pacienti (N = 104)

Pokračuje v léčbě 4 (12,1) 17 (23,9) 21 (20,2)

Léčba ukončena

Celkem 29 (87,9) 54 (76,1) 83 (79,8)

Nežádoucí příhoda 4 (12,1) 16 (22,5) 20 (19,2)

Úmrtí 1 (3,0) 2 (2,8) 3 (2,9)

Ztracen/a ze sledování 1 (3,0) 2 (2,8) 3 (2,9)

Rozhodnutí lékaře o ukončení léčby 3 (9,1) 3 (4,2) 6 (5,8)

Rozhodnutí pacienta o ukončení léčby 4 (12,1) 21 (29,6) 25 (24,0)

Progrese nemoci 15 (45,5) 9 (12,7) 24 (23,1)

Jiný důvod 1 (3,0) 1 (1,4) 2 (1,9)

Data ke:29.5. 2012

7

• Při 18-měsíční aktualizaci četnost odpovědí srovnatelná s primární analýzou

Hodnocení účinnosti podle zkoušejících

Data ke 26.11. 2010(Primární analýza)

Data ke 29.5. 2012

Metastatický BCC

(n = 33)

Lokálně pokročilý

BCC (n = 63)

Celkem(n = 96)

Metastatický BCC (n = 33)

Lokálně pokročilý

BCC (n = 63)

Celkem(n = 96)

Pacienti s objektivní odpovědí, n (%) [95% IS]

15 (45,5)[28,1-62,2]

38 (60,3)[47,2-71,7]

53 (55,2)[44,7-65,4]

16 (48,5)[30,8-66,2]

38 (60,3)[47,2-71,7]

54 (56,3)[45,7-66,4]

Kompletní odpověď 0 20 20 0 20 20

Parciální odpoověď 15 18 33 16 18 34

Stabilizace nemoci 15 15 30 14 15 29

Progrese nemoci 2 6 8 2 6 8

medián trvání odpovědi, měsíce (95% IS)

(n = 15)12,9

(5,6-12,9)

(n = 38)7,6

(7,4-NE)

(n = 53)9,5

(7,4-12,9)

(n = 16)14,7

(5,6-17,0)

(n = 38)20,3

(9,0-NE)

(n = 54)16,8

(9,5-NE)

IS: interval spolehlivosti

• Věk: 68• Předpokládaná výrazná deformita v souvislosti s

chirurgickou léčbou; radioterapie kontraindikována

Příklad léčebné odpovědi po léčbě vismodegibem

8

Přežití bez progrese (PFS) podle hodnocení zkoušejících

9

medián PFS u pacientů s mBCC: 9,3 měsícůmedián PFS u pacientů s laBCC: 12,9 měsíců

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

PFS dle zkoušejících, měsíce

Pom

ěr

Pacienti v riziku:mBCClaBCC

3363

3155

2642

1638

1224

1019

717

616

313

26

03

02

00

mBCC (n = 33)laBCC(n = 63)

++++++++++++++

+

+++++++

+++ +++

+ +

++

+++ ++

Celkové přežití (OS) dle hodnocení zkoušejících

10

medián OS u pacientů s mBCC: 30,9 měsícemedián OS u pacientů s laBCC: Nedosaženo

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

OS dle zkoušejících, měsíce

Pom

ěr

Pacienti v riziku:mBCClaBCC

3363

3361

3357

2955

2552

2248

2045

1843

1838

1329

615

17

02

39

00

mBCC (n = 33)laBCC (n = 63)

+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++

+++

++ ++++++ +++

+ ++

11

Nejčastější nežádoucí příhody v souvislosti s léčbouNežádoucí příhoda, n (%)a

NCI CTCAE Grade(N = 104)

Celkem 1 2 3 4 5

Jakákoliv než, příhoda 104 (100,0) 11 (10,6) 38 (36,5) 34 (32,7) 13 (12,5) 7 (6,7)

Svalové spasmy 74 (71,2) 49 (47,1) 19 (18,3) 6 (5,8) 0 0

Alopecie 68 (65,4) 48 (46,2) 20 (19,2) 0 0 0

Dysgeusie 57 (54,8) 31 (29,8) 26 (25,0) 0 0 0

Pokles hmotnosti 53 (51,0) 29 (27,9) 17 (16,3) 7 (6,7) 0 0

Slabost 44 (42,3) 32 (30,8) 7 (6,7) 4 (3,8) 1 (1,0) 0

Nausea 34 (32,7) 25 (24,0) 9 (8,7) 0 0 0

Nechutenství 28 (26,9) 18 (17,3) 7 (6,7) 3 (2,9) 0 0

Průjem 28 (26,9) 20 (19,2) 5 (4,8) 3 (2,9) 0 0

Zácpa 20 (19,2) 14 (13,5) 6 (5,8) 0 0 0

Kašel 20 (19,2) 16 (15,4) 4 (3,8) 0 0 0

Zvracení 18 (17,3) 15 (14,4) 3 (2,9) 0 0 0

Artralgie 17 (16,3) 12 (11,5) 4 (3,8) 1 (1,0) 0 0

Bolest hlavy 15 (14,4) 12 (11,5) 3 (2,9) 0 0 0

Nasofaryngitida 13 (12,5) 11 (10,6) 2 (1,9) 0 0 0

Spinocelulární karcinom 12 (11,5) 3 (2,9) 5 (4,8) 3 (2,9) 0 0

Ageusie 12 (11,5) 8 (7,7) 4 (3,8) 0 0 0

Hypogeusie 11 (10,6) 10 (9,6) 1 (1,0) 0 0 0

12

Závažné než. příhody a nežádoucí příhody vedoucí k ukončení léčby

• Závažné než. příhody (n>1) Synkopa, n=4; Pneumonie, n=3; Úmrtí z neznámé příčiny, n=3; Plicní

embolizace, n=2; Kardiální selhání, n=2; Bakteriální kožní infekce, n=2; Hluboká žilní trombóza, n=2; Pád, n=2; GI krvácení, n=2

• Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení léčby (n>1) Svalové spasmy, n=5; Pokles hmotnosti, n=2; Dysgeusie, n=2

• Úmrtí Progrese nemoci, n=15 Než. příhoda, n=7 (bez nových hlášení při této aktualizaci) Jiný důvod, n=5 (během sledovací fáze)

13

• Vismodegib je první inhibitor Hedgehog signální dráhy registrovaný FDA

• 18-měsíční aktualizace:─ Prokázala prodloužení trvání léčebné odpovědi─ Prokázala konzistentní bezpečnostní profil vismodegibu

• Data dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti jsou velmi důležitá ─ medián trvání léčby je více než 1 rok ─ medián trvání léčebné odpovědi je u pacientů s laBCC

20,3 měsíce

Souhrn