Aktuelle und zukünftige perioperative Therapiestrategien bei

gastroösophagealen Tumoren

Prof. Dr. S.-E. Al-Batran

Krankenhaus Nordwest

UCT – University Cancer Center Frankfurt

Magenkarzinom: Versorgungsrealität

Patienten

100%

Kurative Resektion

40% Lokal

fortegschritten oder

metastasiert

60%

Rezidiv

50% “Palliative” Therapie

80%

Data on file, Krankenhaus Nordwest, 2006

PERIOPERATIVE/ NEOADJUVANTE THERAPIE

Perioperative Chemotherapie: Subgruppenanalyse

• Perioperative Chemotherapie verbessert Prognose (HR ca. 0.69 – 0.75)

Overall survial Overall survival

Years

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 1 2 3 4 5 6 7

Surv

ival

ACCORD: CF – OP – CF (JCO 2011) MAGIC: ECF – OP – ECF (NEJM 2006)

Perioperative Cx

Surgery alone

HR f. AEG 0.49 HR f. AEG 0.57

R

Surgery only

N=188 (74% AC)

Chemoradiation + surgery

N=175 (74% AC)

Paclitaxel 50mg/m2 + Carboplatin AUC2 d1,8,15,22,29 Radiotherapie 23x1.8 Gy (41 Gy )

-22-26% hatten Übergangtumoren - bzgl. OS Keine hierzu - Adenokarzinome haben weniger profitiert

CROSS-Studie: Subgruppen

Trial N Key Eligibility

Criteria Treatment

Primary Endpoint

CORG NCT01726452

Ireland 366

adenocarcinoma of the esophagus or

GEJ

PC/RTX surgery versus

ECFx3 surgery ECFx3*

OS

TOP GEAR NCT01924819 Australia/New Zealand/Europe/ Canada

752

adenocarcinoma of the stomach or GEJ Siewert type II and

III

ECFx2 + 5-FU/RTX surgery ECFx3

versus ECFx3 surgery

ECFx3*

OS

Rolle der Strahlentherapie?

ADJUVANTE THERAPIE

Adjuvante Therapie: mäßige Wirksamkeit!

– Individuelle Studien im Westen negativ

– Metaanalysen belegen mäßige Wirksamkeit (5J OS 49.6% 55.3%; HR ca. 0.82)

GASTRIC Group JAMA. 2010 May 5;303(17):1729-37

Adjuvante Therapie: ASCO 2011

Asien: Adjuvante

Chemotherapie mit

S-1 (1 Jahr) ist der

alleinigen Chirurgie

Signifikant überlegen

Sasako JCO 2011

Dis

ea

se

-fre

e s

urv

iva

l

Asien: Adjuvante

Chemotherapie mit

XELOX (6 Monate) ist

der alleinigen

Chirurgie

Signifikant überlegen

HR 0.56, 95% CI 0.44–0.72; p<0.0001

Bang Lancet 2012

Zielsetzung: 20% Verbesserung DFS (HR 0.80) 1100 Patienten

Bajetta et al Ann Oncol 20112

ITACA-S: Ergebnisse

Bajetta et al Ann Oncol 20112

Intergroup 0116

• Nur 10% D2 Resektion

• OS nicht besser als in den Null-Armen der adjuvanten Europ. Studien

Macdonald JS, N Engl J Med 2001

OSP

ati

en

ts (

%)

Mos After Registration

0

20

40

60

80

100

0 24 48 72 96 120

Surgery only

Chemoradiotherapy

Intergroup CALGB 80101

Fuchs et al ASCO 2011

R

ECF 1x

FU CI/ RT 45Gy

ECF 2x

FU/LV1x

FU CI /RT 45Gy

FU/LV 2x

Magen und AEG

Operation

N=280 N=266

ARTIST

Lee J, J Clin Oncol 2011

• D2 resected gastric adenocarcinoma

• pStage Ib to IV(M0) • Stratified by (1)

stage, (2) type of surgery (STG v TG)

XP

R A N D O M I Z A T I O N

XP

X: capecitabine 2,000 mg/m2/d D1-D14 P: cisplatin 60 mg/m2 D1 XRT: capecitabine 1,650 mg/m2/d daily

concurrently with RT 45 Gy for 5 weeks

XP

XP

XP XP XP XP

XP XP XRT

XP arm (6 cycles of XP)

XPRT arm (2XP/XRT/2XP)

Primary endpoint: 3-y DFS

N=458

Disease-Free Survival

XPRT

XP

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

ba

bilit

y

141 recurrence events occurred Hazard ratio 0.740 (95% CI, 0.520-1.050) P=0.9222

Lee J, J Clin Oncol 2011 (2014 update)

Lee at al. ASCO 2014 Abstract #4008: Disease-

Free Survival: Forest Plot

Favors XPRT Favors XP

HR 95% CI

All 0.740 0.520-1.050

ECOG PS 0 0.665 0.392-1.129

ECOG PS 1 0.835 0.544-1.280

Subtotal gastrectomy 0.793 0.495-1.271

Total gastrectomy 0.701 0.438-1.121

LN (-) 1.359 0.477-3.876

LN (+) 0.700 0.493-0.994

LN ratio <0.083 0.714 0.407-1.252

LN ratio >0.083 0.780 0.516-1.179

Stage IB/II 0.676 0.387-1.181

Stage III/IV(M0) 0.703 0.530-1.017

Intestinal 0.442 0.231-0.845

Diffuse 0.826 0.543-1.255

HER2 (0-2+) 0.749 0.533-1.053

HER2 (3+) 0.976 0.197-4.842

MET (0-2+) 0.749 0.534-1.050

MET (3+) 1.414 0.196-10.197

MLH1 1.167 0.313-4.347

MLH1 loss 0.788 0.544-1.143

E-cadherin 0.566 0.160-2.007

E-cadherin loss 0.859 0.591-1.247

ZUKÜNFTIGE KONZEPTE

15%

FLOT 4 Phase III Study

PI Salah Al-Batran, Frankfurt

4xFLOT - OP - 4xFLOT

3xECF(X) - OP - 3xECF(X)

Operable gastric or EGJ adenocarcinoma >T1

R

Primary Endpoint: superiority in terms of OS, HR=0.76, p-level < 0.05,

Power 80%, co-primary endpoint non-inferiority in terms of OS (HR 0.88)

Secondary endpoints: pathological remission acc. to Becker

n=658

S T RA T I F I CATION

FLOT, 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel; ECF, epirubicin, cisplatin and fluorouracil

Neue Substanzen

• Neue Substanzen mit Wirksamkeit in der fortgeschrittenen Situation

VEGFR2 Antikörper Ramucirumab Her2 Antikörper Trastuzumab

Fuchs et al. Lancet 2013; Bang et al Lancet 2010

HerFLOT FLOT + Trastuzumab bei Her2+ Magenkarzinom –

Phase II

4xFLOT + Trastuzumab

Operation

4xFLOT + Trastuzumab

Trastuzumab Erhaltung

Operables

Magenkarzinom oder

AEG

Her2+

ECOG 2

Adäquate

hämatologische/

biochemische Parameter

Keine vorherige

Chemotherapie

Primärer Endpunkt: Rate pathologische Komplettremission (pCR)

Im Vergleich zu FLOT4 (20%)

N=53

HerFlot Studie: primärer Endpunkt

Hofheinz et al., 2014 ASCO Annual Meeting Abstract No: 4073

R

4x FLOT/

Trastuzumab

4xFLOT

Trastuzumab/

Pertuzumab

R E S E K T I O N

4x FLOT/

Trastuzumab

4xFLOT

Trastuzumab/

Pertuzumab

Folgestudie

Magen-ca./

AEG

>T1 oder N+

Her2 pos.

MAGIC B

R A N D O M I Z A T I O N

Primary endpoint: Overall Survival

Planned sample size: 1100 pts

S

u

r

g

e

r

y

ECF Bev x3

ECF x3

ECF Bev x3

ECF x3

Aktuelle und zukünftige perioperative Therapiestrategien bei

gastroösophagealen Tumoren

Prof. Dr. S.-E. Al-Batran

Krankenhaus Nordwest

UCT – University Cancer Center Frankfurt