A CLINICAL APPROACH TO THE DIAGNOSIS OF COMMON...
Transcript of A CLINICAL APPROACH TO THE DIAGNOSIS OF COMMON...
-
1
Inflammatoriska neuropatier
Update om diagnostik och terapi
Rayomand Press Neurologiska Kliniken Karolinska Universitetssjukhuset Stockholm
-
2
www.snema.se
-
3
18-24% av all polyneuropati har en inflammatorisk etiologi
sekundära > primära
-
4
Inflammatoriska demyeliniserande neuropatier
CIDP 2-9 /105 60-69 3:1
PDN (IgM) 1-2 /105 70-79 3.5:1
MMN 0.5-1/105 50-59 4:1
Prevalens Peak Kön incidenssålder M:F
GBS 1-2/105.år Barn/unga vuxna 1.25:1 >55
Incidens Peak Kön incidenssålder M:F
-
5
POEMS Polyneuropathy Organomegali Endokrin M-komponent Skin changes
CANOMAD Chronic Ataxic Neuropathy, Ophtalmoplegia, IgM paraprotein, Cold Agglutinins Disialosyl antibodies (GD1b, GD3, GT1b och GQ1b)
Vaskulitrelaterad neuropati (sekundär och primär)
Sjögren neuro(no)pati
CISP Chronic Immune Sensory Polyradiculoneuropathy
Sarcoid neuropati
Paraneoplastisk neuropati
MAMA Multifocal Acquired Motor Axonal neuropathy
Inflammatoriska neuropatier- övriga
-
6
Allmänna diagnostiska principer Diagnostik/differentialdiagnostik av (GBS), CIDP, MMN och PDN Nya diagnostiska metoder
Evidensbaserad immunoterapialternativ….. men vad göra med terapirefraktära fall? Hur unvika under, och överbehandling Skattningsskalor, konceptet om remission Pågående behandlingsstudier- nya läkemedel
Inflammatoriska neuropatier- innehåll
-
7
Diagnostik:
allmänna principer
-
8
PDN (IgM) AIDP/CIDP MMN
Motor
Sensorisk
Nedre extremiteter
Övre extremiteter
Man kommer långt med en enkel klinisk fenotypning
Multifokal
Symmetrisk
MADSAM
-
9
Elektrofysiologisk diagnostik: Leta efter mönster!
Demyelin
Axonal
Ren
Motor
Asymmetri
Symmetri Grovtråds-
påverkan
Fintråds-
påverkan
Ren
Sensor. Paraneoplastisk
Neuropati Anti-Hu
-
10
Normal SNAP Patol SEP
CISP
Sänkt SNAP Patol QST
Sjögren / paraneopl.
Förlängda F-svar ↓NCV; SM nerver
AIDP/CIDP
Konduktionsblock ↓NCV; M nerver
MMN
Förlängda distala latenser; S>M PDN (DADS)
Neurofysiologi -> Anatomi -> Diagnos
Proximal Distal
-
Autoantikroppstestning för utredning av inflam. neuropatier
Sjukdom Analys (serumprov) Klinisk användning
AIDP anti-GM1,GD1a, GD1b… Nej
MFS anti-GQ1b Ja (ca 90% är seropos)
CIDP Som AIDP Nej (de flesta är seroneg)
MMN Anti-GM1 IgM Ja (40-80% seropos) Asialo-GM1 (GA1)
MAMA (PSMA-lik) GD1a, GM1 Ja (100% är seropos)
PDN (DADS) Anti-MAG Ja (ca 50% är seropos)
POEMS VEGF Ja
Sensorimotorisk PNP med subakut progress Hu, CRMP5, amphyfisin Ja
Ren sensorisk PNP med subakut progress GD1b, sulfatid, Hu, CRMP5 Ja
Sensorisk neuronopati SSA/B, Hu, CRMP5 Ja MFS = Miller-Fisher Syndrom; MAMA = Multifokal aquired motorisk axonal neuropati; PSMA = Progressiv Spinal Muskelatrofi PDN = Paraproteinemic Demyelinating Neuropathy; DADS = Distal Acquired Demyelinating Symmetic Neuropathy; POEMS = Polyneuropathy Oragnomegalia Endocrinopathy M-komponent Skin changes
-
12
Diagnostik &
differentialdiagnostik
-
13
Motorisk
utbredning Sensorisk
utbredning
Kronisk Inflamamtorisk Demyeliniserande
Polyneuropati - CIDP
-
Kliniska • Motorisk/sensorisk påverkan i samtliga extremiteter • Proximal påverkan • Progressiv fas >8v • Hyporeflexi/areflexi Elektrofysiologiska • Tecken på demyelinisering CSF
Nervbiopsi
Imaging med MRI
Positivt svar på immunterapi
Obligatorisk
Stödjande
CIDP- diagnoskriterier (EFNS)
-
•Hög morbiditet pga gångrubbning •Ökad fallrisk •Svårigheter att sköta ADL pga hand/arm pares
-
16
Subakut sensorimotorisk
demyeliniserande neuropati
-CIDP-
CIDP mimics Amyloidos
CMT-1a, 1b, X, 4c Diabetesneuropati
Asymmetri
CIDP: atypiska fall /mimics
Atypisk CIDP (EFNS) •Ren motorisk •Ren sensorisk •Enbart distal •Recidiverande brakialplexusneurit •CNS + PNS
Atypisk CIDP MADSAM
Multifocal Acquired Demyelinating
Sensory And Motor neuropathy
Lewis Sumner Syndrome
Risk för missad CIDP diagnos
Risk för felaktig CIDP diagnos
-
5 patienter som fick genomgå nervbiopsi pga ”terapiresistent CIDP” och där PAD visade Amyloidos - 3 st val30Met mutation (TTR-FAP) - 2st AL-amyloidos Ålder 69-74åå Två olika fenotyper:
a) Övervägande distal sensorimotoriska symtom b) Prox + distal svaghet samt distal sensorisk nedsättning (”CIDP-lik”)
Smärta: 2 av 5 Autonoma symtom: 3 av 5 Viktminskning: 3 av 5
ENMG: Kraftigt förlängda distala latenser & F-svar, konduktionsblock Långsam NCV + distal denervation LP: Ökad albumin hos 3 av 5
Behandlingssvar på immunterapi: Ingen
CIDP mimic: Amyloidos Mathis et al., Muscle Nerve 2012
-
Multifokal immunmedierad demyeliniserande motorisk neuropati, oftast med multipla konduktionsblock Debut oftast i ena armen, distalt, asymmetrisk Subjektiva sensoriska symtom ibland Senreflexer (hypo, normo) Muskelatrofi, fascikulationer Kranialnervpåverkan 2% Respiratorisk påverkan 1% CSF ua Lab: Förhöjd anti-GM1 /GA1 antikroppar hos 30-80% ENMG: Demyelinisering i motoriska nerver, ofta även konduktionsblock
Multifokal Motorisk Neuropati (MMN)
-
Notera
asymmetrin!
Låren brukar
sällan drabbas
MMN
-
20
Ren motorisk neuropati enl. ENMG
Demyeliniserande MMN
Axonal
•GM1, GD1a antikroppar •NF-L i CSF?
Ja
MAMA Nej
PSMA
Axonal dHMN
SMA
IV Asymmetri
Symmetri
Symmetri
Axonal
MMN differentialdiagnostik
dHMN = Distal hereditär Mortorisk Neuropati; SMA = Hereditär Spinal Muskelatrofi
-
Motorisk Sensorisk Motorisk Sensorisk
IgG paraprotein
CIDP-lik fenotyp
IgM paraprotein
PDN = Paraproteinemic
Demyelinating Neuropathy
Paraproteinemi-relaterade neuropatier 2 olika fenotyper
-
Associerad med IgM paraprotein
= Distal Acquired Demyelinating Symmetric Neuropathy (DADS)
- Långsam progressiv övervägande sensorisk och ataktisk distal neuropati
- Vanlig med postural armtremor
ENMG= Demyeliniserande sensorimotorisk neuropati
Kraftigt förlängda distala latenser Lab: Anti-MAG antikroppar i blod hos 50%
CSF: Albumin – normal eller lätt stegrad
Behandling: Immunoterapi i svårare fall
Paraproteinemic Demyelinating Neuropathy
-
23
Uppkommande diagnostiska redskap
för inflammatoriska
neuropatier
-
24
The Role of neuromuscular ultrasound in diagnosing inflammatory demyelinating neuropathies Kerasnoudis. US Neurol 2013; Rajabally et al. Acta Neurologica Scandinavica 2012
CIDP
CIDP: ödem i nerven
N. Medianus distalt
N. Medianus i underarmen
MMN: Ökad tvärsnittsarea correlaterar med konduktionsblocken
Användningsområde: Skilja inflam från icke-inflam neuropati?
-
Staff N P et al. Neurology 2010;75:750 © 2013 American Academy of Neurology
MRI av nervrötter och plexa vid inflam. neuropati
CIDP
Lumbosakrala
nervrötter
MMN
Plexus
brakioradialis
-
Axial STIR MRI i mellersta lårnivå för
demyelinatiniserande neuropatier
Sinclair C D J et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82:1283-1286
-
27
Sarkoidos
30-årig man som tid beh för Non-Hodgkins lymfom 19 år sedan
Bellspares sin (svarar på Prednisolon) Övergående diplopi (MR hjärna ua)
2 års anamnes på vä-sidig droppfot + smärtor i benet
Thorax CT: enstaka förstorade körtlar ej tillgängliga för biopsi Blodbild/krista/ ACE ua Fascikulär nervbiopsi utfördes
MRI-baserad proximal fascikulär nervbiopsi
-
28
Immunterapi
-
29
EFNS Guidelines for CIDP, MMN and PDN
-
30
IVIg eller PE kan användas som 1:a linjeterapi för AIDP (level A)
IVIg efter PE är inte recommenderad (level B)
Patienter som förbättras och sedan försämras (TRF) bör behandlas med en förnyad kur (good practice point)
Patienter som inte svarar på första IVIg kuren, får behandlas med en ny kur (good practice point)
Oklart om mild GBS (GBS disability score
-
Adapted from Van Doorn et al., J Clin Immunol, 2010
GBS: vilka ska behandlas, och hur ofta!? TRF = Treatment related fluctuations
1-3 recidiv
-
32
Press et al.,
Läkartidningen 2012
nr 19; volym 109
www.snema.se
fliken dokument
Algoritm för behandling av CIDP
EFNS 2010
SNEMA konsensus 2014
http://www.snema.se/
-
Pulsad Steroidbehandling vid CIDP Ökad sannolikhet att uppnå remission?
-
34
IMC trial
IVMp [Solumedrol] (2g under 4d, var 4:e vecka i 6m) vs. IVIg (2g/kg under 4d, var 4:e vecka i 6m) Responders: IVIg: 88% • IVMp: 62% Remission uppnåd bland responders (6 mån efter avslutad studie): IVIg: 62% • IVMp: 100% Tolerabilitet: IVIg: Hyperglykemi 4%; Hypertoni 8%; viktuppgång 0% • IVMp: Hyperglykemi 8%; Hypertoni 14%; viktuppgång 8%
-
HSCT av 11 svenska patienter med terapi-refraktär CIDP Behandlingscentra Umeå, Uppsala, Stockholm & Göteborg
Press et al., JNNP 2013
Pre-treatment = 2-6 m prior to HSCT Post-treatm. 1 = 4m (median) after HSCT Post-treatm. 2 = 28m (median) after HSCT
7/11
Off treatm. 8/11
Off treatm.
Pre-treatment = 4.5m prior to HSCT Post-treatment = 4m after HSCT
-
36
• IVIg är 1:a hands terapialternativ (level A) • Effect av IVIg minskar över tid hos ca 50%, troligtvis pga en pågående axonal degeneration • Delay mellan debut av symtom och start av IVIg behandling korrelerar med en sämre långtids prognos • Högre IVIg doser kan vara förknippade med en bättre långtids klinisk och elektrofysiologisk respons (Vucic S. et al. Neurology 2004)
• Om IVIg är/blir mindre effektiv, får immunosuppressiv beh övervägas (EFNS -good practice point) Alternativ: Cyclophosphamid, rituximab, cyclosporin, azatioprin
Immunterapi för MMN EFNS treatment Guidelines, JPNS 2010; Van den Berg LH. Eur Neurol Rev. 2012;
-
Evidence för vinst med immunoterapi vid MGUS neuropati saknas, men Good Practice Point vid IgMGUS-neuropati är: - Lätt neuropati: Expektera - Måttlig neuropati: IVIg eller plasmaferes - Uttalad neuropati: Rituximab
Good practice Point vid IgG/IgA MGUS-neuropati är: Om klinisk bild som vid CIDP: - 1:a hand: Steroider eller IVIg eller plasmaferes - 2:a hand: Tillägg med azatioprin el. cyklofosfamid, el cyklosporin
Behandling av paraproteinemi-relaterade neuropatier EFNS konsensus, JPNS 2006
Paraproteinemi relaterad neuropati skall behandlas med immuno- modulerande terapier om fördelar med behandlingen överväger riskerna
-
Hembehandling med Subkutan Ig - SCIg
SCIg
IVIg
Fördelar med SCIg vid beh av kronisk inflam neuropati En stabilare s-IgG koncentration än IVIg
Mindre hyperviskositetsbiverkningar
Lägre risk för end-of-dose försämring mellan kurer
Ny beredning av SCIg med enzymatisk för-behandling kan ges var 4(6):e vecka
-
39
Study No Disease Design Dosage
Koeller 2006 3 MMN Case report 0.1g/kg/week = 0.4g/kg/m 40-50ml/w 20ml/h,10-20ml/site
Lee 2008 1 MMN Case report 3.2g/20ml 5 times/week = 16g/w = 100ml/w
Harbo 2009 9 MMN Single-blinded RCT
6g in 40ml divided in 2 injection
sites; 2-4 times/w = 80-155 ml/w
Eftimov 2009 10 MMN Open 3.2g/h; 20ml/h in 1-2 sites, 1-2 x/w
Dacci 2010 1 MMN CR 0.25g/kg subdivided over 4 times/week = 1g/kg/month
Harbo 2010 6 MMN Long-term follow-up
80-320ml per treatment, 2-3
treatments per week = 13-51g/w
Misbah 2011 8 MMN Open 20-40ml/tream;22-35ml/h; =0.4-2g/kg/m
Cocito 2011 5 CIDP Open 3.2g in 20 ml given during 90 min, 3-6 times per week
Markvarsden
2013
14 CIDP Single-blinded RCT
SCIg 2-3x/week was more
effective than placebo, and
equal to IVIg
SCIg non-inferior till IVIg för CIDP / MMN
-
40
Take-Home messages terapialternativ
1. Upprepning av IVIg eller PE indicerad vid GBS-TRF
2. Pulsad IVMp vid CIDP ökar chanser till medellång remission och tolereras bättre än orala steroider (inga SNEMA rekom. ännu) 3. Vid terapirefraktär CIDP, överväg HSCT eller pulsad cyklofosfamid i ett tidigt skede 4. Vid dosglapp trots höga/täta IVIg doser vid CIDP, MMN överväg byte till SCIg 5. Tidigt insatt IVIg och undvikande av dosglapp vid MMN kan ev minska risk för utveckling av den sekundär progressiva fasen 6. PDN med MAG-antikroppar är svårbehandlad. Rituximab- effekten relativt mild i de flesta fall
-
41
-
42
Skattningsskalor för inflammatoriska neuropatier
1. Guillain-Barré syndrome: Range of points
GBS-disability scale [0-6]
2. CIDP -Inflammatory Cause & Treatment scale (INCAT) [0-10]
-Rasch-built overall disability scale for CIDP (CIDP-RODS) [1-24]
-(Hand) dynamometer
3. MMN -Rasch-built overall disability scale for MMN(MMN-RODS) [1-25]
-(Jamar) Hand dynamometer
INCAT: Merkies et al., JNNP 2002;72:596-601. Hughes, et al., J Neurol 2008;255 [Suppl 3]:7–11.
CIDP-RODS: van Nes et al., Neurology 2011
MMN-RODS: www.hopkinsmedicine.org/neurology_neurosurgery/specialty_areas/peripheral_nerve/patient_info/RODS%20for%20MMN.pdf
-
43
Eculizumab in GBS
C5
Alemtuzumab in CIDP
Fingolimod in CIDP
IVIg
• Dutch second IVIg dose (SID) in AIDP
• SCIg in CIDP, MMN
Pågående behandlingsstudier
3,4 DAP in MMN & CIDP