6 Angel Puente 4-3aeeh.es/wp-content/uploads/2018/03/6-Angel-Puente-4-3.pdf2018/03/06 ·...
Transcript of 6 Angel Puente 4-3aeeh.es/wp-content/uploads/2018/03/6-Angel-Puente-4-3.pdf2018/03/06 ·...
¿SE DEBEN ANTICOAGULAR TODOS LOS PACIENTES CON TROMBOSIS PORTAL?
Angela Puente SánchezUnidad hepatología. Servicio Digestivo. HUMV.
Escenario clínico
Paciente varón de 57 años
1. Cirrosis hepática VHC genotipo 3a CHILD B 7 puntos MELD 8 con RVS a tto a SOF/DAC/RIB 24 semanas en año 2015. Fibroscan®: pretto 25,8Kpa.a)HTP severa con GPP basal de 14.5mmHg (pretratamiento ). Varices
esofágicas grandes en profilaxis primaria con LEV b) Descompensación hidrópica grado IIc) No trombosis portal (velocidad portal <15cm/seg, angio TAC normal en
noviembre 2015). d) No LOEs
2. En tratamiento con espironolactona 100mg/24horas.
PREGUNTAS CLAVE
1. ¿Cuál es el riesgo de trombosis en pacientes con cirrosis hepática ?
HEMOSTASIA REBALANCEADA
Equilibrio precario y dinámico
Jairath, et al V. Gut. 2013
Cambio de escenario
1. ¿Cuál es el riesgo trombótico?
• El riesgo de Trombosis portal (TP) en cirrosis compensada es del 1% mientras que en candidatos a TOH es del 8-‐25%.
• Infraestimada (explorador/exploración dependiente) 36% trombosis intrahepática en explante.
Series Número de pacientes
Child B/C % Incidencia al año %
Zocco, J Hepatol 2009 100 25/25 12,8
Francoz, J Hepatol 2012 230 41/33 7,4
Villa, Gastroenterology 2012 34 89/11 16,6
Maruyama, AJG 2013 150 49/8 16,4
Nery, Hepatology 2015 118 4,6
59
23
12 9,5
33
186 2,8
0
10
20
30
40
50
60
70
ASCITIS ENCEFALOPATIA SANGRADO GASTROINTESTINAL
MORTALIDAD
CIRROSIS CON TP CIRROSIS SIN TP
p<0,01
p<0,01
p<0,01 p= 0,05
1. ¿Cuál es el riesgo trombótico?
Estudio descriptivo: Análisis ingresos hospitalarios: 7.296.989à113.766 (1,6%) CIRROSISà 2046 (1,8%) TROMBOSIS PORTAL
Shah et al. Journal of Hospital Medicine. In press
%
1. ¿Cuál es el riesgo trombótico? TVP
Ambrosino, et al. Thrombosis Haemost. 2017
Riesgo tromboembólicoen pacientes cirróticos. Metaánalisis de 15 estudios controlados. 3,7% TVP en cirróticos hospitalizados.
Riesgo trombóticoglobal
Riesgo TVP
Riesgo TEP
OR 1 ,7(1.3-‐2.2) p=0,000
OR 1.6 (1,04-‐2.6) p=0,033
OR 1.8 (2,9-‐12.2) p=0,000
Cirrosis N: 695,012Controles N: 1.494.660
Mayor en cirrosisMenor en cirrosis
1. ¿Cuál es el riesgo trombótico?
Incidencia anual de ACVA (isquémico y hemorrágico):2,17% cirróticosvs 1,1% controles.
• Estudios previos habían sugeridounamenor incidencia de cardiopatiaisquémica ( 1,7-‐ 6,4%) y ACVA ( 0,8 vs 10,5%) Berzigotti. Liver Int 2005
Parikh et al. JAMA Neurology 2017. In press
Infarto isquémico Hemorragia intracraneal Hemorragia subaranoidea
PREGUNTAS CLAVE
1. ¿Cuál es el riesgo de trombosis en pacientes con cirrosis hepática ?2. ¿Qué alteraciones justifican esta tendencia trombótica?
2. ¿ Qué alteraciones justifican esta tendenciatrombótica ?
2. ¿ Qué alteraciones justifican esta tendenciatrombótica ?
Alteraciones en la hemostasia
Disfunción endotelial Estasis venoso
ACTIVACIÓN DE LA TROMBINA
FXI
FIX
FXaFVa
FX
FVIII
Protrombina Trombina Protrombina
Coagulo
FVIIaFT FXaFVa
Proteina C
Proteina SCélulas endoteliales
TrombomodulinaFVIIIvWF
INHIBICIÓN DE LA TROMBINA
X
X
Fibrina Fibrinógeno
(+) (-‐)
2. ¿ Qué alteraciones justifican esta tendenciatrombótica ? Hemostasia
Tripodi et al. NEJM. 2011.
Tripodi et al. Hepatology 2005.
La generación de trombina está rebalanceada por la presencia de trombomodulina.
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
CONTROLES CIRROTICOS CONTROLES + TM CIRROTICO + TM
Generación de trom
bina (FU/m
in
2. ¿ Qué alteraciones justifican esta tendenciatrombótica ? Hemostasia
p<0,001
P=NS
La Mura et al. Liver international 2016.
TMr: resistencia a trombomodulina
TMr positivo
p<0,001
2. ¿ Qué defectos de la hemostasia justificanesta tendencia trombótica ? Hemostasia
A medida que progresa la enfermedad hepática, aparece mayor resistencia a la trombomodulina.
0
20
40
60
80
100
CHILD A n=29 CHILD B-‐C
% pacientes
n=24
Tiempo Libre de trombosis(n= 11 eventos)
Años Años
TMr-‐ negativo
TMr-‐ positivo
% pacientes
La Mura et al. Liver international 2016. Kalambokis et al. J Hepatology 2016;65:921
2. ¿ Qué defectos de la hemostasia justificanesta tendencia trombótica ? Hemostasia
% pacientes
Meses
Alto FVIII/Proteina C Bajo FVIII/Proteina C
Supervivencia
Tiempo libre de TOH( n= 23 eventos)
TMr-‐ negativo
TMr-‐ positivo
Ascitis nueva aparición
Meses
2. ¿ Qué alteraciones justifican esta tendenciatrombótica ? Disfunción endotelial
Carvelane et al. J Hepatology 2018.
Aumento de la secreción endotelial de FVIII y vWF estimulado por la presencia de LPS.
2. ¿ Qué alteraciones justifican estatendencia trombótica ? Estasis venoso
Zocco et al. Journal of Hepatology 51.
Velocidad portal
<15cm/seg >15cm /seg OR ( 95%CI)
Incidencia de trombosis portal 47,8% 2% 44,9 (5,3-‐282)
Enfermedad hepática avanzada
Estasis venoso
Trombosis portal
Trombosis portal
Enfermedad hepática avanzada
Descenso del flujo portal
Escenario clínico
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS (enero 2018):
• Hemograma: Plaquetas 65 x 10*3/µL, Leucocitos 4.2 x 10^3/μL Hemoglobina 14.5 g/dL.
• Estudio coagulación: INR 1.2 Ac de Protrombina 75 %.
• Estudio hipercoagulabilidad: negativo ,incluidasmutaciones V617 JAK 2 y exón 9 calreticulina
Escenario clínico
TROMBOSIS PORTAL PARCIAL CON AFECTACIÓN DE LA VENA MESENTÉRICA SUPERIOR
PREGUNTAS CLAVE
1. ¿cuál es el riesgo de trombosis en pacientes con cirrosis hepática ?2. ¿qué defectos de la hemostasia justifican esta tendencia
trombótica?3. ¿la trombosis portal empeora el pronóstico de la enfermedad
hepática?.
3. ¿La trombosis portal empeora el pronóstico de laenfermedad hepática?.
3. ¿La trombosis portal empeora el pronóstico de laenfermedad hepática?.
Yerdel et al. Trasplantation 2000
Historia natural de la trombosis portal parcial en la cirrosis hepática
3. ¿La trombosis portal empeora el pronóstico de laenfermedad hepática?.
Luca 2012 Maruyama2013
John 2013 Nery 2015
Mejoria 45% 47% 31% 70%
Estable 7% 45% 65% 19%
Empeoramiento (oclusiva)
14% 7% 4% 11%
Recidiva 21% 19%
Análisis multivariado ajustado por las variables pronósticas basales
p HR 95% CI
Progresión de la enfermedad hepática
TP parcial 1,51 0,73-‐3,14 0,27
TP parcial o completa
1,32 0,68-‐2,55 0,41
Descompensación
TP parcial 1,60 0,69-‐3,74 0,28
TP parcial o completa
1,37 0,62-‐3,03 0,44
Maruyama et al. AMJ 2013. Nery et al. Hepatology 2015.
150 pacientes VHC.Child A-‐B 92% /Child C 8%11 años seguimientoTP oclusiva/ no oclusiva (7/21)28%
1243 pacientes Child A/BSeguimiento 47 mesesTP oclusiva/ no oclusiva (14/74)14%
No TP
TP
p:NS
Supervivencia
3. ¿La trombosis portal empeora el pronóstico de laenfermedad hepática?.
Impacto en la progresión de la enfermedad
3. ¿La trombosis portal empeora el pronóstico de laenfermedad hepática?.
42 pacientes CHILD B, seguimiento a 27 meses. No ACO54% ( n=23) afectación >50% de la luz 64% (n=27) afectación mesentérica
0
4
8
12
16
20
Empeoramiento Mejoria Estabilidad
n=19n=2048%
n=37%
VMS
Estabilidad o progresión
Regresión p
Supervivencia a 2 años 51 % 59% 0, 549
Ascitis 73% 52% 0,213
Hemorragia por VVEE 21% 17% 0,99
TOH 21% 26% 0,366
Lucca et al. Radiology 2012
45%
PREGUNTAS CLAVE
1. ¿cuál es el riesgo de trombosis en pacientes con cirrosis hepática ?2. ¿ qué defectos de la hemostasia justifican esta tendencia
trombótica?3. ¿la trombosis portal empeora el pronóstico de la enfermedad
hepática?. ¿ Y en el peri-‐trasplante?
3. ¿La trombosis portal empeora el pronóstico de laenfermedad hepática?. ¿ Y en el peri-‐trasplante?
83%
50% p=0,04
Supervivencia post trasplante
Englesbe et al. Liver transplantation 2010 Francoz et al. Gut 2005.
251 en lista TOH8.4% (n=21) TP a la inclusion. n= 5 afectaciónmesentérica/esplénica3,2% (n=8)de novo al seguimiento
Tiempo post TOH meses
No TP/parcialCompleta
3295 pacientes148 ( 4,5%) TP OCLUSIVAS50 meses de seguimiento37,2% vs 54,7% p<0,0001 mortalidad
Riesgo mortalidad en pacientes en evaluación para TOH
TOH (t/dependiente)
Raza ( no caucásica)
Sexo mujer
Edad a la evaluación
MELD a la evaluación
VHC
PT ( tiempo /dependiente
46,171 pacientes en lista TOH3,4% TP a la inclusión6,8% en el explante
Sin datos sobre la extensión de la trombosis/ causas de mortalidad
No TP+MELD>27 ( n=10,340)
TP+MELD >27 (n=758)
TP +MELD ≤27 (n=2286)
Mortalidad 90 días 8,1% 16,8% 6,1%
Fallo injerto a 90 días 10,2% 19,1% 9,5%
p<0,001 en todos los casos
Ghabril et al. Trasplantation 2015
No TP+UCI( n=4670)
TP+UCI (n=351)
TP + NO UCI (n=2717)
Mortalidad 90 días 12,4% 21,4% 7,2%
Fallo injerto a 90 días 15,4% 25,2% 10,1%
3. ¿La trombosis portal empeora el pronóstico de laenfermedad hepática?. ¿ Y en el peri-‐trasplante?
PREGUNTAS CLAVE
1. ¿Cuál es el riesgo de trombosis en pacientes con cirrosis hepática ?2. ¿Qué alteraciones justifican esta tendencia trombótica?3. ¿La trombosis portal empeora el pronóstico de la enfermedad
hepática?4. ¿Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante?
4. ¿Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante
Estudios con trombosis portal anticoagulada ( en torno 6 meses)
Autor N Tratamiento Recanalización%Complicación hemorrágica
(%)
Muerte causa
hemorrágicaCompleta Parcial No
Francoz2005
19 HBPM +ACO 42 5 53 1 0
Amitrano2010
28 HBPM 33,3 50 17 0 0
Senzolo2012
35 HBPM 36 27 36 3 0
Delgado 2012
55 HBPM +ACO 45 15 40 11 0
Risso 2014 50 NR 70 NR NR 17 0
Chen 2015 30 ACO 68 Nr 32 27 0HBPM; heparina bajo peso molecular, ACO: antagonista vit K NR; no registrado
Loffredo et al. Gastroenterology2017 Delgado et al CGH 2012, Amitranoet al J ClinGastroenterol 2010.
4.¿Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante
Uso de anticoagulación en pacientes con trombosis portal cirrótica. Metanálisis de 8 estudios controlados.
Recanalización completa
Progresión de la trombosis
Sangrado variceal
OR 3,3 (2,7-‐8,7) p=0,002
OR 0,23 (0,06-‐0,94) p=0,041
OR 0,14 (0,06-‐0,31) p=0,000
Loffredo et al. Gastroenterology2017
Estudio retrospectivo 4 años63 pacientes cirróticos TP anticoagulados (15completas/48 parciales)
139 pacientes cirróticos sin TP160 no cirróticos TVP anticoagulados
4. ¿Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante
La Mura et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology. In press
TP-‐cirróticos No TP-‐ cirróticos p
Child basal 6,06 ± 1.31 7,07 ± 1,97 <0,001
HCC basal (%) 21 7 0,008
Albúmina (mg/dl) 3,77 ± 0,56 3,5± 0,59 0,009
Varices fúndicas (%) 18 4 0,005
Gastropatía HTP 48 27 0,006
Profilaxis 1ª/2ªcon BB (%) 68 50 0,09
Estudio retrospectivo 4 años63 pacientes cirróticos TP anticoagulados
139 pacientes cirróticos sin TP160 no cirróticos TVP anticoagulados
4. ¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante
La Mura et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology. In press
010203040506070
Complicaciones HTP Muerte/TOH
Respuesta completa
Respuesta parcial/Nula
p=0,068 p=0,115
Impacto de la recanalización completa TP
Incide
ncia acumulad
a 4 añ
os
Supervivencia libre de TOH y descompensación.
Respondedores
No expuestos
Respondedores parciales/nulos
4.¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante?
¿Puede la anticoagulación retrasar la descompensación hepática enlenteciendo la extinción parenquimatosa?
21/36 4/34 9/31 9/32 30/36 13/34
p<0,001
p<0,890
p<0,001
Villa et al. Gastroenterology 2012 Wanless et al. Hepatology 1995
4.¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante
Estudios con trombosis portal anticoagulada ( en torno 6 meses)
Autor N Tratamiento Recanalización%Complicación hemorrágica
(%)
Muerte causa
hemorrágicaCompleta Parcial No
Francoz2005
19 HBPM ACO 42 5 53 1 0
Amitrano2010
28 HBPM 33,3 50 17 0 0
Senzolo2012
35 HBPM 36 27 36 3 0
Delgado 2012
55 HBPM ACO 45 15 40 11 0
Risso 2014 50 NR 70 NR NR 17 0
Chen 2015 30 ACO 68 Nr 32 27 0HBPM; heparina bajo peso molecular, ACO: antagonista vit K NR; no registrado
Loffredo et al. Gastroenterology2017 Delgado et al CGH 2012, Amitranoet al J ClinGastroenterol 2010.
0
5
10
15
20
25
30
HDA No HDA HEMORRAGIA MENOR
TVP-‐NO CIRROTICO TP-‐CIRROTICO CIRROTICO CONTROLp=0,024
p=0,019p=0,703
p=0,376
HEMORRAGIA MAYOR
4.¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante
INCIDENCIA DE SANGRADO A 48 MESES
La Mura Clinical Gastroenterology and hepatology. In press
Estudio retrospectivo 4 años63 pacientes cirróticos TP anticoagulados
139 pacientes cirróticos sin TP160 no cirróticos TVP anticoagulados
Cerini et al. Hepatology 2015.
El grado de disfunción multiorgánica y las comorbilidades, pero no la anticoagulación per se, son los factores asociados con un incremento de la morbi-‐mortalidad en pacientes cirróticos con sangrado gastrointestinal
4.¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante?
Impacto de la anticoagulación en el sangrado digestivo en pacientes cirróticos
PREGUNTAS CLAVE
1. ¿Cuál es el riesgo de trombosis en pacientes con cirrosis hepática ?2. ¿Qué alteraciones justifican esta tendencia trombótica?3. ¿La trombosis portal empeora el pronóstico de la enfermedad
hepática?4. ¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante?5. ¿Quién tiene indicaciónde anticoagulación?
En resumen en este paciente
Varón 57 años cirrosis VHC con RVS CHILD B -‐ trombosis portal parcial tronco común de la
porta con afectación de la vena mesentérica-‐sin un factor procoagulante idenficado a
parte de su enfermedad hepática-‐potencial candidato a TOH en un futuro
Y AHORA????
Baveno VI 2015 Guia Europea Enfermedades vasculares 2016
Se recomienda iniciar tratamiento anticoagulante en los pacientes con TP en lista de espera de trasplante hepático o los potenciales candidatos al mismo, especialmente cuando exista extensión a la vena mesentérica superior o la trombosis progrese en el seguimiento.
Consenso Español Enfermedades vasculares 2017
Encuesta hemostasia 2017.
ACT in potential candidates for LT and acute PVT All professionals
(n=135)Hepatology(n= 93)
Non-‐Hepatology(n=42)
I do not administer ACT 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Yerdel ≥II 14 (10.4) 12 (12.9) 2 (4.8)
Yerdel III and IV 2 (1.5) 1 (1.1) 1 (2.4)
Regardless of the degree of PVT 92 (68.1) 64 (68.8) 28 (66.7)
Do not know/no opinion 27 (20.0) 16 (17.2) 11 (26.2)
ACT in non-‐LT candidates and acute PVT All professionals
(n=135)Hepatology(n= 93)
Non-‐Hepatology(n=42)
I do not administer ACT 3 (2.2) 3 (3.2) 0 (0)
Yerdel ≥II 29 (21.5) 22 (23.7) 7 (16.7)
Yerdel III and IV 11 (8.1) 8 (8.6) 3 (7.1)
Regardless of the degree of PVT 67 (49.6) 45 (48.4) 22 (52.4)
Other: if symtomatic 1 (0.7) 1 (1.1) 0 (0)
Do not know/no opinion 24 (17.8) 14 (15.1) 10 (23.8)
Fortea JI. Datos no publicados.
Gracias
4.¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante? ¿Con qué?
Anticoagulantes y potencial uso en la cirrosis
Warfarina Enoxaparina Davigatran Rivaroxaban Apixaban
Mecanismode acción
Inhibidor vitK
Agonista antitrombina
Inhibidor trombina
Inhibidor Factor Xa
Inhibidor Factor Xa
Metabolismo Hepático100%
Renal 40% Renal 80% Renal 33% Renal 25%
Monitorización INR antiFXa Tiempotrombina
antiFXa
Consideracionesen cirrosis
Dosis inferiores
No ajuste de dosis?
Precisa activaciónhepática
No ajuste en Child A.¿Child B y C?
4.¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante?. ¿ Con qué? NOACs
De Gotardi et al. Antithrombotic treatment with direct-‐acting oral anticoagulants (DOACs) in patients with splanchnic vein thrombosis and/or cirrhosis. VALDIG. Liver International 2017
Pacientes con cirrosis n=36
Efectos adversos n=6 (17%)
Recurrencia TP n=1
Hemorragia menor ( GHTP, HDB, epixtasis, hemorragia por
escaras n=4
Hemorragia mayor (HDB)
n=1
Sustitución por HBPM
Continuar (n=3) STOP (n=1) STOP
3. ¿que parámetros de laboratorio nos pueden ayudar a evaluarel riesgo trombótico vs riesgo de sangrado?
El INR no predice complicaciones hemorrágicas tras procedimientos invasivos en pacientes con enfermedad hepática.
Señal and Dzik. Transfusion. 2005;45:1413.
0,5INR elevado
-‐0,5INR normal
Kamphuisen, 2002. Biopsia hepática.
McVay 1990. Biopsia hepática.
Ewe,1991. Cirugía hepática lps
Denzer, 2001 . Cirugía hepática lps
Papatheodoritis, 1998. Biopsia hepática TY.
Bruzzi, 2002. Biopsia hepática TY
Smith,2003. Biopsia hepática TY
3. ¿que parámetros de laboratorio nos pueden ayudar a evaluarel riesgo trombótico vs riesgo de sangrado?
0
500
1000
1500
2000
2500
0 50 100 150 200 250
Gene
ración
de trom
bina (n
M)
Recuento plaquetas (x109 /L)
Tripodi et al. Hepatology 2006
Un recuento plaquetario >60x109 mantiene la generación de trombina en valores casi normales en pacientes con cirrosis
“Normal”
3. ¿que parámetros de laboratorio nos pueden ayudar a evaluarel riesgo trombótico vs riesgo de sangrado?
TROMBOELASTOGRAFIA
De Pietri et al. Thrombelastography-‐guided blood product use before invasive procedures in cirrhosisWith severe coagulopathy. A randomized controlled trial. Hepatology. 2016
R: tiempo de reacción (minutos). Representa la fase inicial de generación de fibrina y se relaciona funcionalmente con los factores de coagulación y la actividad inhibidora circulatoria (valores normales: 12-‐26 min) MA: máxima amplitud (mm). Es la amplitud más grande que tiene el coágulo. Evalúa la máxima medida del trombo y depende fundamentalmente de la interacción de la fibrina con las plaquetas (valores normales: 42-‐63 mm)
Proteína C (%)Factor VIII (%)
Aumento de la síntesis de factor VIII y descenso de la síntesis hepática de proteína C.
A Tripodi et al. Gastroenterology 2009
2. ¿ qué alteraciones justifican estatendencia trombótica ? Hemostasia
Estudio retrospectivo 4 años63 pacientes cirróticos TP anticoagulados
139 pacientes cirróticos sin TP160 no cirróticos TVP anticoagulados
4.¿ Qué beneficios/riesgos tiene el tratamiento anticoagulante
La Mura Clinical Gastroenterology and hepatology In press
63 TP cirróticos
15 COMPLETA 48 PARCIAL
Si:5 No:10 Si:27 No:21Afectación confluente
60% 50% 81% 66%Recanalización parcial/completa