« Unité des fondements de la médecine »

Hypersensibilité et maladies auto-immunes Dr John Basso

Dept. de Biologie Université d’OttawaBioscience 102

Tel.:562-5800 poste 6358 Courriel: jbasso@science.uottawa.ca

Objectifs

• Décrire les quatre types de réaction d’hypersensibilité et donner des exemples pour chacun.

• Décrire les caractéristiques générales des maladies auto-immunes.

• Expliquer les causes possibles de l’auto-immunité.

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Désordres du Système Immun

• Hypersensibilité :– Réactions incontrôlées ou exagérées à des antigènes

• Maladies auto-immunes :– Défaillance de la tolérance du soi (Autoantigène)

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Les Hypersensibilités: 4 Types

• Type I – Médiation par IgE• Type II – Médiation par anticorps• Type III – Médiation par complexe immun• Type IV – Médiation cellulaire

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Les trois premiers types sont médiés par des anticorps tandis que le dernier type est médié par des cellules T

Hypersensibilité de Type I

• Une hypersensibilité due à une production excessive d’IgE lié à des mastocytes ou des basophiles qui causent une réponse inflammatoire accrue suite à la liaison d’un Ag (allergène)– Symptômes:

• Varie entre un inconvénient mineur à la mort• Survient habituellement 10 à 30 min après l’exposition• Peut avoir une réaction retardée (10-12h)

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[Unit name – Lecture title – Prof name]

Mécanisme d’Action

1. Présentation de l’antigène par des CPA2. Reconnaissance par cellules TH23. Reconnaissance et activation des cellules B4. Sécrétion d’IgE5. Liaison d’IgE aux récepteurs FceR des mastocytes et

des basophiles6. Liaison d’Ag aux IgE liés suite à une exposition

subséquente7. Relâchement des médiateurs inflammatoires

préformés 8. Activation des médiateurs inflammatoires

secondaires6

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MédiateursMOLÉCULE EFFETS

MÉDIATEUR PRÉFORMÉSHISTAMINE PERMÉABILITÉ VASCULAIRE ET CONTRACTION DES MUSCLES LISSES

SÉROTONINE PERMÉABILITÉ VASCULAIRE ET CONTRACTION DES MUSCLES LISSES

ECF-A CHIMIOTACTISME DES ÉOSINOPHILES

NCF-A CHIMIOTACTISME DES NEUTROPHILES

PROTÉASES SÉCRÉTION DE MUCUS ET DÉGRADATION DES TISSUS CONNECTIFS

MÉDIATEURS SECONDAIRESLEUKOTRIÈNES PERMÉABILITÉ VASCULAIRE ET CONTRACTION DES MUSCLES LISSES

PROSTAGLANDINES PERMÉABILITÉ VASCULAIRE, CONTRACTION DES MUSCLES LISSES ET ACTIVATION DES PLAQUETTES

CYTOKINES EFFETS NOMBREUX DONT L’ACTIVATION DE L’ENDOTHÉLIUM VASCULAIRE, AINSI QUE LE RECRUTEMENT ET L’ACTIVATION DES ÉOSINOPHILES

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Exemples

• Rhume des foins – Rhinite allergique saisonnière

• Asthme• Eczéma• Allergie alimentaire• Choc anaphylactique

– Chute subite de la pression sanguine

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Hypersensibilité de Type II

• Hypersensibilité résultant d’anticorps qui reconnaissent des Ag du soi sur des cellules normales causant la destruction de celles-ci– Causé par IgG ou IgM

• Opsonisation• ADCC• Lyse médiée par CAM

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Exemples

• Réactions de transfusions sanguines– Réactions contre les groupes sanguins AB et RH

• Maladies auto-immunitaires– Rhumatisme articulaire aigu – dommages aux jointures et

les valves cardiaques– Thrombopénie – destructions des plaquettes– Myasthénie gravis – liaison d’Ac aux récepteurs

d’acétylcholine des muscles cause l’énervation– Syndrome de Goodpasture – destruction des cellules du

rein

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Hypersensibilité de Type III

• Hypersensibilité résultant de grande quantité de complexes immuns Ag-Ac qui traversent les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins et sont piégés sur la couche basale– Cause l’activation de la cascade du complément classique

• Génèrent anaphylatoxines – C3a et C5a– Induisent dégranulation des macrophages

» Réponse inflammatoire

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Exemples

• Dépôt des complexes immuns dans les jointures– Arthrite

• Accumulation des complexes immuns dans les reins– Glomérulonéphrite

• Accumulation des complexes immuns dans le sang– Maladie sérique

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Hypersensibilité de Type IV

• Hypersensibilité résultant d’une réponse immune à médiation cellulaire (Cellules TH, Tc et cytokines) causant des dommages au corps– Réponse retardé, car survient 24-72 heures suite aux

expositions subséquentes

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Mécanisme d’Action

1. Exposition à l’Ag2. Présentation et activation par CPA des TH3. Relâchement de cytokines par

– TH1 (IFN-g, TNF-a, et TNF-b)• Chimiotactisme des macrophages• Induction de la réponse inflammatoire

– TH2 (IL-4 et IL-5)• Activation des éosinophiles

– Cause dommages tissulaires

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Exemples

• Dommages résultant de maladies telles que la tuberculose, la lèpre, la variole, la rougeole et les infections par les herpes

• Réactions cutanées pour la tuberculose• Dermatite de contact comme herbe à la puce• Diabète de type 1 Insulino dépendant

– Destruction des cellules productrices d’insuline par les lymphocytes Tc

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Sommaire des HypersensibilitésCHARACTERISTIQUES TYPE-I

(ANAPHYLACTIQUE)TYPE-II

(CYTOTOXIQUE)TYPE-III

(COMPLEXE IMMUN)

TYPE-IV(RETARDÉ)

ANTICORPS IgE IgG, IgM IgG, IgM AUCUN

ANTIGÈNE EXOGÈNE SURFACE CELLULAIRE

SOLUBLE TISSUS & ORGANES

TEMPS DE RÉPONSE 15-30 MINUTES MINUTES-HEURES 3-8 HEURES 48-72 HEURES

APPARENCE WEAL & FLARE LYSE ET NÉCROSE ERYTHÈME, OEDEME ET

NÉCROSE

ERYTHÈME ET INDURATION

CELLULES BASOPHIELS ET ÉOSINOPHILES

AC ET COMPLÉMENT

COMPLÉMENT ET NEUTROPHILES

MONOCYTES ET

LYMPHOCYTESEXEMPLES ASTHME

ALLERGIQUE, FIÈVRE DES FOINS

ÉRYTHROBLASTOSE POUMON DE FERMIER

TEST DE TUBERCULINE

ET HERBE À PUCES

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Les maladies auto-immunes

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Qu’est ce qu’une Maladie Auto - Immune

• Immunité contre soi• Condition qui survient quand le système immun

attaque les tissus sains• Définition immunologique :

– Défaillance de la tolérance immunitaire

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Les Endroits Affligés

• L’auto-immunité peut affecter n’importe quel organe ou système

Pemphigus

Sclérose en plaques

Syndrome de Sjögren

Rhumatisme articulaire

Hépatite Autoimmune

recto-colite ulcéreuse

Syndrome de Goodpasture

Diabètes

Auto-immune Uveitis

Anémie auto-immune hémolytique

Maladie d'Addison

Polyarthrite rhumatoïde

Ovarite Autoimmune

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Classification des Maladies Auto-Immunes

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Les Symptômes

• Diagnostique initial est souvent associé à des symptômes généraux– Fièvre, douleur musculaire, fatigue, jointures douloureuses

• Manifestation spécifique à la maladie– Lupus– érythème – Sjogren’s – bouche sèche, yeux secs

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Quelles Cellules sont Impliquées? B ou T

• L’auto-immunité est difficile à classifier comme étant strictement médié par les cellules B ou T car elle implique toutes les lignes de défenses– Ex. Myasthénie gravis

• Classifié comme maladie de cellules B – Ac contre les récepteurs d’acétylcholine

» Cause faiblesse et perte de contrôle musculaire

– Diabète• Maladie de cellules T

– Attaque et destruction des cellules bêta du pancréas

– Sclérose en plaques• Patients ont des autoanticorps et/ou des cellules T autoréactives

qui causent la démyélinisation

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Causes d’Auto-Immunité

• Libération d’Ag normalement séquestrés– Protéine basique de la myéline– Antigènes nucléaires– Sperme

• Mimétisme moléculaire– Infection par des pathogènes qui possèdent des épitopes

semblabes au soi• Activation ployclonale des lymphocytes B

– Suite à certaines infections• Génétique

– Mutations uniques– Maladies complexes

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Libération d’Ag Séquestrés

• Bris de barrières cellulaires ou de tissus– Libération d’antigène séquestré – Activation de cellules qui n’ont pas été rendues tolérantes

• Ex. Ophtalmie sympathique – Inflammation de l’uvée

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Perte de Tolérance

• Les lymphocytes ignorants peuvent êtres réactivés– Liaison d’un pathogène à des protéine du soi

• Pathogène agit comme adjuvant qui recrute l’aide de TH → active lymphocyte T ignorant avoisinant

– Mimétisme moléculaire• Pathogène possède des épitopes semblables au soi qui cause une

réaction croisée

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Maladie Ag de l’hôte Pathogène

Rhumatisme articulaire Myosin cardiac, tropomyosine, etc.

Streptococcus pyogenes

Sclérose en plaques Protéine basique de myéline EBV, Herpes, Rougeole

Myasthénie gravis Récepteur d’acétylcholine Herpes, H. influenzae

Lupus ADN EBV

Activation Polyclonale

• Infection des lymphocytes B par certains virus– EBV et CMV– T – indépendant– Peut causer la réactivation de cellules anergiques

• Infections bactérienne – Superantigènes– Lie de façon non spécifique les RCT de 70% des cellules T– Cause la sécrétion excessive de composés proinflammatoires

• Induisent la réponse inflammatoire par macrophages

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Génétique – Mutations Uniques

Maladie Gène MécanismeAPS-1(Syndrome polyglandulaire de type 1)

AIRE Expression réduite d’ag du soi dans le thymus causant une sélection négative inefficace

IPEX(Polyendocrinopathie, enteropathie)

FOXP3 Production réduite de Treg

ALPS(Syndrome lymphoroliferateur auto-immun)

FAS, FASL Absence d’apoptose des cellules T ou B qui réagissent avec le soi

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Génétique – Maladies Complexes

• Les gènes du CMH– Confère une protéction

• Mais peut confèrer une susceptibilité– Nécessaire afin de présenter les Ag afin d’induire la

délétion centrale et périphérique– Certaines allèles prédipose aux maladies auto-immunes

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Maladie HLA Risque relatifSpondylarthrite ankylosante B27 88%Syndrome de Goodpasture DR2 16%Maladie de Grave DR3 4%

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