Органическая химия - Russian State Medical...
Transcript of Органическая химия - Russian State Medical...
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова,
г. Москва
Органическая химия
Курс лекций для студентов фармацевтического факультета
Бауков Юрий Иванович
2012−−−−2013 учебный год, 4-й семестр
профессор кафедры химии
1
Белавин Иван Юрьевич
профессор кафедры химии
Лекция 22(07)
� Углеводы (I). Моносахариды, стереоизомерия, таутомерия
Исходный уровень к лекции 22(07)– углеводы (сахара)(школьный курс)
Исходный уровень к лекции 23(08)– углеводы (I), лекция 22(07)
2
Моносахариды, стереоизомерия, таутомерия
● Общая характеристика и классификация углеводов
● Моносахариды
○ Открытые формы
● Стереоизомерия моносахаридов
○ Циклические формы
○ Формулы Хеуорса
● Цикло-оксо-таутомерия моносахаридов
3
● Конформации моносахаридов
● Неклассические моносахариды
● Производные моносахаридов
○ Проекционные формулы Фишера
● Химические свойства моносахаридов○ Реакции алкилирования и ацилирования
Общая характеристика и классификация углеводов
– входят в состав клеток и тканей всех растительных иживотных организмов;
– по массе составляют основную часть органического веществана земле (80% сухого вещества растений)
Основные функции углеводов
• Источник энергии в метаболических процессах (в растениях — крахмал; в животных организмах — гликоген).
• Структурные компоненты клеточных стенок растений(целлюлоза),бактерий (мурамин), грибов (хитин).
• Лекарственные средства.
• Составные элементы жизненно важных веществ(нуклеиновые кислоты, коферменты, витамины).
Фотосинтез xCO2 + yH2O + солнечная энергия Сx(H2O)y + xO2
Метаболизм Сx(H2O)y + xO2 xCO2 + yH2O + энергия
4
Сложные углеводыполисахариды
(полиозы)
Углеводы
Простые углеводымоносахариды
Сложные углеводыполисахариды
Олигосахариды
Классификация углеводов
� Смешанные биополимеры — гликопротеины, протеогликаны, гликолипиды)
� Составная часть названий многих углеводов – сахариды –от также часто используемого их общего названия – сахара.
5
Моносахариды
Строение и стереоизомерия
– твердые легко растворимые в воде вещества, плохо раствори-мые в спирте и нерастворимые в эфире, нейтральные, сладкие;
– глюкоза — в свободном виде в природе;– общая формула Cn(H2O)m (угле–воды, гидраты углерода)
Динамическое равновесие между открытыми и циклическими формами
Открытые формы
– полигидроксиальдегиды иполигидроксикетоны
� Моносахариды (монозы) — гетерофункциональные
соединения, содержащие одновременно карбонильную игидроксильные функциональные группы.
Циклические формы
– циклические полуацетали
6
Классификация моносахаридов
• По числу атомов углерода в цепи– триозы, тетрозы, пентозы, гексозы и т.д.
• На основании природы карбонильной группы– альдозы, кетозы.
• С учетом обоих классификационных признаков– триозы, тетрозы, альдопентозы, кетогексозыи т.п.
(открытые формы)
7
Альдозы Кетозы
n = 1–8
(CHOH)nCH2OH
COH
1
(CHOH)n-1
CH2OH
C OCH2OH1
2
Стереоизомерия моносахаридов
(N = 2n)
Общие структуры альдо- и кетопентоз и -гексоз
8
1
2
3
4
5
6
CHOHCHOH
CHOHC
CH2OH
CH2OH
O**
*CH2OHCHOH
CHOHC
CH2OH
O*
*
CH2OHCHOH
CHOHCHOH
CHOHCHO
*
***CH2OH
CHOHCHOH
CHOHCHO
**
*
Альдопентозы Альдогексозы КетогексозыКетопентозы
Карбонильная
Альдегидная Кетонная
группа
Проекционные формулы Фишера
� Почти все природные моносахариды принадлежат к D-ряду.
� Отнесение моносахарида к D- или L-стереохимическому рядупроводится по конфигурации хирального центра наиболееудаленного от оксогруппы.
9
Альдозы D-ряда Кетозы D-ряда
n = 0–7 n = 0–7
(CHOH)n
COH
OHH
CH2OH
1
(CHOH)n-1
C OCH2OH
OHHCH2OH
1
2
Наиболее важные моносахариды
• Триозы
Глицериновый альдегид — конфигурационный стандарт
10
CH2OH
COHOHH
1
2
3 CH2OH
COHHHO
1
2
3CCH2OH
CH2OH
O
1
2
3
• Наиболее важные тетрозы
� От названий эритроза и треоза идет употреблениепрефиксов — эритро-, трео-.
� Эпимеры — σσσσ-диастереомеры, отличающиеся конфигурацией только одного из нескольких асимметрических атомов углерода.
CH2OH
OHH
HHO
CHO
D-эритроза D-треоза
CH2OH
OHH
OHH
CHO1
2
3
4
� Эпимеры — частный случай диастереомеров.
Альдотетрозы
11
• Наиболее важные пентозы
Альдопентозы
структурный фрагмент РНК
используется
в синтезе ксилита
входит в составнекоторых
антибиотиков-нуклеозидов
входит в составнекоторых
природных полисахаридов
12
D-рибоза
CH2OH
OHH
HHO
H OH
CHO
D-ксилоза
CH2OH
OHH
OHH
HO H
CHO
D-арабиноза
1
2
3
4
5CH2OH
OHH
OHH
H OH
CHO
L-арабиноза
Кетопентозы
важные участники метаболических процессов
CH2OH
C O
CH2OH
H OHH OH
CH2OH
C O
CH2OH
HHOH OH
D-рибулоза D-ксилулоза
1
2
34
5
13
• Наиболее важные гексозы
Альдогексозы Кетогексозы
� D-Глюкоза — субстрат окислительных реакций в клетке;– относится к первичным биомолекулам, предшественник другихмоносахаридов в организме, структурный фрагмент полисахаридов;
– в норме в крови человека 0.1% глюкозы, при сахарном диабете до 10%;– медицинский препарат общеукрепляющего действия.
14
COHOHHHHO
OHOH
CH2OH
HH
1
2
3
COHOHHHHO
HOH
CH2OH
HOHO
COHHHOHHO
OHOH
CH2OH
HH
4
5
6
C OCH2OH
OHH
HHO
OHH
CH2OH
1
2
3
4
56
Цикло-оксо-таутомерия
� Проекционные формулы Фишера открытых форммоносахаридов не полностью отражают их свойства.
– отсутствие для альдоз ряда свойственных альдегидам реакций; – повышенная реакционная способность одной ОН-группы
(гликозидный гидроксил, гликозиды);– наличие большего числа стереоизомеров, указывающее наприсутствие дополнительного хирального центра;
– мутаротация
� Мутаротация — изменение во времени угла вращенияплоскости поляризации света растворами углеводов.
15
Циклические формы моносахаридов• Образование обычных полуацеталей (межмолекулярная реакция)
• Образование циклических полуацеталей (внутримолекулярныйпроцесс)
δδδδ-гидроксивалериановый альдегид 2- гидрокситетрагидропиран
CH2 CH2OH
CH2 CH2 COH
12345
O OH
16
R CO
H++++ R'OH R C OR'
OH
H
2- гидрокситетрагидрофуран
4 3 2 1
..
CH2 CH2OH
CH2 C OH
O OH
γγγγ-гидроксимасляный альдегид
Моносахариды — циклические полуацетали • Образование термодинамически болееустойчивых пятичленных (фуранозных) и шестичленных (пиранозных) циклов
17
O O
COH
OHH
HHO
OH
O
CH2OH
H
H H
1
δδδδ++++C
OHH
HHO
OH
CH2OH
H
H
H OH
O
5
1C
OHH
HHO
OH
CH2OH
H
H
HO H
O
5
1
18
Фуранозы
� Гликозидная группа по химическим свойствам сильноотличается от остальных (спиртовых) ОН-групп.
� Полуацетальную ОН-группу в химии улеводов называютгликозидной.
C
OHH
HHO
CH2OH
HH
H OH
OH
O
1
4
C
OHH
HHO
CH2OH
HH
HO H
OH
O
1
4
COH
OHH
HHOO
CH2OH
HH
HOH
1
δδδδ++++
5
4
Перспективные формулы Хеуорса
Преобразование формул Фишера в формулы Хеуорса
19
OO
1
45
2
34
COH
CH2OH
HHO
H OHH OH
H OH
CH2OH
O
HH OH
HHOH OHH OH 1
2
3 4
H
O
HOCH2
6
6 5
H OHH OH
HHOH OH
1
23
O
αααα-D-глюкопираноза
5
HO
CH2OH
OH
HHOH H
OHH
H
D-глюкоза(открытая форма)
поворот на 120о6
20
Вариант преобразования формул Фишера в формулы Хеуорса
COHH
HHO
OHH
HOCH2
H OH
H
O
5
1
5
COH
OHH
HHO
OH
CH2OH
HH OH
1C
OH
OHH
HHO
OH
O
HHOCH2
H
H
1
OHCH2OH
HHOH
H OHOHO
H
H
1
5
21
Упрощение формул Хеуорса
OCH2OH
OH
OHOHOH
OCH2OH
OH
OHOHOH
OCH2OH
OH
OHOH
~OH
� Аномеры — частный случай эпимеров; конфигурации аномерных центров в αααα- и ββββ-аномерах
� У αααα-аномера конфигурация аномерного центра одинакова с конфигурацией «концевого» хирального центра, определяющегопринадлежность к D- или L-ряду; у ββββ-аномера – противоположна.
� Аномеры — стереоизомеры, отличающиеся конфигурациейатома С-1 альдоз или С-2 кетоз в их циклической форме (этот атом углерода называется аномерным центром).
D-Фруктоза в открытой форме по Фишеру и в циклической форме в виде ββββ-D-фруктофуранозы по Хеуорсу
22
6 5
2 1
OHOCH2 H
HO CH2OHHO H
H OH 5 2
1
OHCH2OHO
H HOCH2OH
OH H
H6
6 5
1
2
HO H
CH2OH
O-H
C=O
HOCH2 HH OH
2
1
5
HO H
CH2OH
CH2OH
C=O
H OHH OH
Таутомерные превращения� Цикло-оксо-таутомерия моносахаридов — равновесие в общемслучае между четырьмя циклическими таутомерами моносахаридовчерез открытую форму (оксоформу).
4
CH2OH
HO
OHOH
OH
O
OH
OH
OH
CH2OH
O
O
OHOH
OH
HO
CH2OH
HH
CH2OH
OHOH
HHOOHH
H OC
D-глюкоза, открытая форма (0,02%)
1
5
HO H
HO H O
CH2OH
OHOH
OH
4
4 1
1
1
1
5
5
αααα-D-глюкофураноза (<0,1%)
ββββ-D-глюкофураноза (<0,1%)
αααα-D-глюкопираноза (36%)
ββββ-D-глюкопираноза (64%) 23
Схема таутомерных превращенийD-фруктозы
6O
OHOH
HO
O
OH
1 1
5
2
1
D-фруктоза
C=O
HO H
OHOH
CH2OH
CH2OH
HH
αααα-D-фруктопираноза
6
HO 2
CH2OH
OH
2HO
ββββ-D-фруктопираноза
1HO
OH
O6
HOCH2CH2OH
25 HO
OH
αααα-D-фруктофураноза
ββββ-D-фруктофуранозаOH
HO5 2
CH2OH
HOCH2
1
OHO
CH2OH
� Аномеризация — взаимопревращение двух аномеров.
24
– αααα-D-глюкопираноза, из спирта или воды, [αααα]D20 +112°, т.пл. 146 °С;
– ββββ-D-глюкопираноза, из пиридина, [αααα]D20 +19°, т. пл. 150 °С;
– после стояния растворов — [αααα]D20 +52.3°
Объяснение свойств моносахаридов на основе циклооксотаутомерии
• Циклооксотаутомерия — химическая основа мутаротации
• Отсутствие для альдоз некоторых реакций, свойственныхальдегидам реакций, – следствие низкого содержанияальдегидной формы в равновесии;
• Повышенная реакционная способность одной ОН-группы – наличие в циклических формах полуацетального
(гликозидного) гидроксила, более реакционноспособного посравнению со спиртовыми ОН-группами;
• Наличие большего числа стереоизомеров – результат присутствия в циклической форме дополнительногохирального центра — аномерного атома С.
D-глюкоза
Реальные равновесия в растворах пентоз и гексоз– альдопентозы и кетогексозы — фуранозные формы; – альдогексозы — пиранозные формы.
25
Конформации моносахаридов
– формулы Хеуорса не отражают реальной геометрии молекулмоносахаридов — пяти- и шестичленные циклы неплоские
� D-Глюкоза — наиболее термодинамически устойчивая гексоза;(в ββββ-D-глюкопиранозе все заместители экваториальны).
пиранозный цикл имеет конформацию кресла
� Конформационное строение моносахаридов обусловливаетформирование пространственного расположение длинныхполисахаридных цепей (т.е. их вторичную структуру).
Конформационные формулы основных таутомеров D-глюкозы
26
123
4 5
6
OHHO
HO
CH2OHO
OH(e) C
OHCH2OH
HOHO
OHOH(a)
OCH2OH
HOHO
OHH
D-глюкоза
H
H
O
ββββ-D-глюкопираноза (64%)
αααα-D-глюкопираноза(36%)
HH
H H
H
H
H H H H HH
Неклассические моносахариды
Дезоксисахара
структурный фрагмент ДНК
5HH
CH=O
CH2OH
OHOH
CH2
1
2
4
3 1OH
CH2OHO
OH2
(чаще всего 2-дезокси)
� Некласические моносахариды — соединения, имеющиемоносахаридную природу, но отличающиеся от моносахаридовлибо отсутствием, либо видоизменением одной или несколькихфункциональных групп.
27
Аминосахара
CH2OH H OHH OH
H NH2HO H
CH=OCH2OH
OH
NH2
O
OHHO
D-глюкозамин N-ацетил-D-глюкозамин
NHCOCH3
OOH
CH2OH
HO
OH
2-амино-2-дезокси-D-глюкопираноза
2-амино-2-дезокси-D-глюкоза
2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкопираноза
CH2OH
OHNHCOCH3
HO O
OHH
HO HOH
CHO
CH2OH
HHONH2H
NH2
OOH
CH2OH HO
OH
D-галактозамин N-ацетил-αααα-D-галактозамин
2-амино-2-дезокси-D-галактоза
2-амино-2-дезокси-D-галактопираноза
2-ацетамидо-2-дезокси-αααα−−−−D-галактопираноза
28
� Производные моносахаридов — соединения, в которых функ-циональная группа классического или неклассического моносаха-рида преобразована в обычном понимании органической химии.
Производные моносахаридов
Гликозиды
� Агликон — неуглеводный компонент гликозида.
растворы гликозидов не мутаротируют
� Гликозиды — производные циклических форм углеводов, вкоторых гликозидный гидроксил замещен на остаток спирта, тиоспирта, нуклеинового основания, моносахарида.
CH2OH
SC2H5
OH
O
OHHO
11
CH2OH
OC2H5
OH
O
OH HO
– например, полуацетальная группа в ацетальную, гидроксильнаяв сложноэфирную и т. п.
29
Химические свойства моносахаридов
Наиболее важные реакционные центры моносахаридов
CH2OH
OH
OH
O
OH HHO
1
2
CH2OH
OH
OH
OH HHO
CH=O1
2
– полуацетальный гидроксил;– спиртовые гидроксильные группы;– карбонильная группа ациклической формы;– СН-кислотный центр — атом С-2 в альдозах.
30
Реакции алкилирования и ацилирования
� О-Гликозиды — производные циклических форм углеводов, которые можно рассматривать как продукты замещениягликозидного гидроксилана остаток спирта, моносахарида и т. п.
• Взаимодействие моносахаридов со спиртами (кислый катализ).
+ CH3OH
CH2OH
OCH3
OH
O
OHHO
CH2OH
OH
OCH3O
OHHO
+HCl-H2O
CH2OH
OH
OH
O
OHHO
D-глюкопираноза метил-αααα-D-глюкопиранозид
метил-ββββ-D-глюкопиранозид
� Гликозиды подобно другим ацеталям) гидролизуются вкислой, но устойчивы в слабощелочной среде.
� Гликозиды— ацетали циклических форм альдоз и кетоз.
31
Образование О-гликозидов
CH2OH
OH
O-RO
OHHO
Образование простых эфиров
• Взаимодействие спиртовых ОН-групп с алкилгалогенидами.– в реакцию также вступает гликозидная ОН-группа
Алкилирование
входит в состав клеточной стенки бактерий
~HO
OHOCH2
OH
NHССН3
О
OH
N-ацетилглюкозамин
+ СН3СНСООН
ОН
молочнаякислота
N-ацетилмурамовая кислота
~HO
OHOCH2
NHССН3
О
OH
СН3СНСООН
O
OHHO
CH2OH
OHO
OH OCH3
OOCH3
CH2OCH3 CH3O
OHCH3O
CH2OCH3
OCH3
O
OCH3
H3O+
D-галактопираноза 2,3,4,6-тетра-О-метил- метил-2,3,4,6-тетра-О-метил-
D-галактопиранозид D-галактопираноза
CH3I (KOH)
избытокOCH3
32
Образование сложных эфиров и амидов
Ацилирование
� Сложные эфиры моносахаридов гидролизуются и в кислойи в щелочной среде.
CH2OH
(CH3CO)2OOH
HO
OHO
OHD-глюкопираноза
OAc
OOAc
AcO
OAc
CH2−OAc
пентаацетилглюкоза (пента-О-ацетил-D-глюкопираноза)
избыток
глюкозамин
NH2
HOCH2
OH OH~O
НО
CH3 C
O
SCoA
HSCoA OH
NHССН3О
OH
HOCH2O
HO~
ацетилглюкозамин N
33
� Сульфаты (эфиры серной кислоты) — входят в составполисахаридов соединительной ткани.
� Фосфаты — метаболически активные формы моносахаридов.
Фосфорилирование
� Фосфаты D-рибозы и 2-дезокси-D-рибозы —
Сульфатирование
D-глюкопиранозы
OH
OOH
HO
OH
CH2OPO3H2 CH2OH
OPO3H2HO
OHO
OH
αααα-D-глюкопиранозы6-фосфат 1-фосфат
αααα-D-фруктофуранозы
OH
HOCH2OPO3H2
H2O3POCH2
OH
O
1,6-дифосфат
O S OH
O
O
R R – остаток полисахарида
34
66
1
� Главное превращение глюкозы в организме —фосфорилирование до глюкозо-6-фосфата.
АТФ АДФ+ +
H2O3POCH2
OHHO
OHO
OHOH
OOH
HO
OH
HOCH2
6-фосфат αααα-D-глюкопиранозы
D-глюкопираноза
Некоторые превращения фосфатов моносахаридовв условиях организма
OH
HOCH2OHH2O3POCH2
OH
O
АТФ АДФ+
OH
HO
CH2OP3H2H2O3POCH2
OH
O
+
1,6-дифосфат αααα-D-фруктофуранозы
6-фосфат αααα-D-фруктофуранозы
� Фосфорилирование фруктозо-6-фосфата до 1,6-дифосфата— пусковая реакция в процессе гликолиза.
35
6 6
6 1 16
Альдольное расщепление 1,6-дифосфата D-фруктозы
одна из ключевых стадий гликолиза
36
HH OH
OH
HHOC=O
CH2OPO3H2
CH2OPO3H2
фермент
H OH
CH2OPO3H2
CHO
C=O
CH2OPO3H2
CH2OH
+