Подходы к терапии нейродегенеративных заболеваний с помощью инкапсулированных нанолекарств

Александр Габибов

Autoimmune disorders as a source of catalytic antibodies“normal” repertoire is powered in autoimmunity

MESSAGE• Basically ALL Autoantigens may serve as substrates for autoantibodies. Shuster et al. Science, 1992

Kolesnikov et al. PNAS, 2000Ponomarenko et al. Meth. Immunol., 2002Kozyr et al. Imm.Lett., 2002Ponomarenko et al. PNAS, 2006Ponomarenko et al. Biochemistry 2006Ponomarenko et al. Biochemistry, 2007Belogurov et al. J.Immunology, 2008Durova et al. Molecular Immunology, 2009Belogurov et al. Autoimmunity, 2009

A. Belogurov Jr. et al, BioEssays 2009

Do Myelin-Directed Antibodies Predict Multiple Sclerosis? NEJM, 2003

The B-Cell – Old Player, New Position on the Team NEJM, 2008

Рассеянный склероз

Традиционные подходы к лечению рассеянного склероза

Новые подходы к лечению рассеянного склероза, разрабатываемые в лаборатории биокатализа ИБХ РАН

Copaxone (глатирамера ацетат)/IFNb – общая иммунносупрессия

Индукция толерантности иммунной системы к ОБМ. Пептиды основного белка миелина.Миелоксен®

Моноклональные антителаRituximab/Natalizumab – неспецифическое воздействие наТ-/В-клетки

Направленная элиминация клонов аутореактивных В-клеток иммунотоксинами

Ингибиторы активности протеасомы:Bortezomib – апоптоз активно пролиферирующих клеток

Иммунопротеасома в ЦНС как мишень для направленного действия низкомолекулярных ингибиторов

Abzymatic Site-specific MBP hydrolysis

The cleavage sites are localized inside the encephalitogenic epitopes The cleavage sites are localized inside the encephalitogenic epitopes

MBPMusse et al, PNAS 2006

Ponomarenko et al, PNAS 2006

Belogurov et. al Journal of Immunology 2008

EPeFRET - сенсор каталитической активности аутоантител

Novel Biomarker for Multiple SclerosisRR MSn=13

Progressive MSn=13

Other Neurological Diseasesn=22

Healthy Donorsn=11

9%77%

85%0%

A. Belogurov Jr., et al. Journal of Immunology 2008, FASEB J. 2012

Определение фрагментов МВР, связывающихся аутоантителами, при рассеянном склерозе

Toxin

Autoreacti

veB-Cell

B-Cell Receptor (BCR), fragments of myelin basic protein (MBP)

BCR

MBPCD4CD25High TOLERANCE

Specific B-Cells depletion in MS

Создание рекомбинантных молекул, способных избирательно уничтожать определенную популяцию В-клеток

A. Stepanov, A. Belogurov Jr., et al. PLoS ONE 2011Совместно с лабораторией молекулярной иммунологии ИБХ РАН

Индивидуальный подбор терапии в зависимости от иммунологических

особенностей пациента и индивидуального течения РС

Терапия «блокбастерами»«Одно лекарство для всех»

Персонализированная медицина

XX век XXI век

A. Belogurov Jr., et al. FASEB J. 2012

Доклинические испытания инкапсулированных пептидов МВР, подавляющих развитие ЕАЕ

Доклинические испытания инкапсулированных пептидов МВР, подавляющих развитие ЕАЕ

A. Belogurov Jr., et al. FASEB J. 2012

A Belogurov Jr. et al., Autoimmunity 2009, FASEB J. 2012

1. Инкапсулированные пептиды МВР более чем на 40% снижают тяжесть заболевания у модельных животных

2. Предложенная терапия ингибирует нейродегенеративный процесс, подавляет экспрессию провоспалительных Th1 цитокинов и аутоантител, а также индуцирует ремиелинизацию и экспрессию нейротропного фактора мозга

Доклинические испытания инкапсулированных пептидов МВР, подавляющих развитие ЕАЕ

Моноклональное антитело, отобранное из фаг-дисплейной библиотеки, способно единовременно связывать МВР и вирусный белок EBV LMP1

A. Gabibov, A. Belogurov Jr., et al. FASEB J. 2011

1. Впервые показана способность моноклонального антитела, отобранного на миелиновый антиген, связывать вирусный белок

2. Подтверждение гипотезы о вирусной этиологии рассеянного склероза

Molecular mimicry in Multiple Sclerosis

H. Wekerle et al, NEJM 2003

Combinatorial antibody library from multiple sclerosis patients reveals antibodies that cross-react with myelin basic protein and EBV antigen

A. Gabibov, A. Belogurov Jr., et al. FASEB J. 2011

Гипотеза кросс-реактивности в этиологии РС

Комбинаторный поиск новых биомаркеров и аутоантител при аутоиммунных заболеваниях

A Belogurov Jr. et al. FEBS Lett. 2012

Durova et al, Mol Immunology, 2009

Der Mensch als Industriepalast (Man as Industrial Palace) Stuttgart, 1926. Chromolithograph. National Library of Medicine. Fritz Kahn (1888-1968) Kahn’s modernist visualization of the digestive and respiratory system as "industrial palace," really a chemical plant

Институт биоорганической химии

им. академиков М.М.Шемякина и

Ю.А.Овчинникова РАН

Алексей Белогуров, Иван Смирнов, Алексей Степанов, Денис Илюшин, Инна Куркова, Азад Мамедов, Яков Ломакин, Мария Захарова, Наталья Пономаренко