Post on 07-Nov-2015
description
GRUP 6:Miren Aizpiri
Jlia Alonso
Laura Batlle
Andreu Bofill
Jaime Cano
Jordi Guasch
Laura Martnez
AGENTS ANTITROMBTICS
NDEX
1. HEMOSTSIA
2. AGENTS ANTITROMBTICS
3. CONCLUSIONS
2.1 AGENTS ANTICOAGULANTS
2.2 AGENTS ANTIPLAQUETARIS
-HEPARINA-HIRUDINA-WARFARINA
- INHHIBIDORS DE LA COX-INHIBIDORS DE LA GP IIb/IIIa
PLAQUETES
Elements ms petits de la sang
Sense nucli
Vida mitja: 10 dies
Glicoprotenes Ib, IIb i IIIa i fosfolpids a la membrana
Grnuls citoplasmtics i
Cap. 6. Sangre y linfa. http://www.genomasur.com/BCH/BCH_libro/capitulo_06.htm
HEMOSTSIA
1. Vasoconstricci: - SN simptic
- Endotelina + Trombox A2
2. Formaci tap plaquetari:
- Activaci plaquetes
- Alliberament grnuls citoplasmtics
3. Coagulaci:
4. Dissoluci del cogul:
LESI PARET DEL VAS
SECRECI FACTOR III ACTIVACI FACTOR VII
ACTIVADOR DE LA PROTROMBINA
CONTACTE SANG - COLLAGEN
ACTIVACI FACTOR XII
ALLIBERAMENT FOSFOLPIDS PLAQUETARIS
ACTIVACI FACTOR IX
PROTROMBINA TROMBINA
FIBRINOGEN FIBRINA COGUL
FACTOR XIII
TROMBOPLASTINA
ACTIVACI FACTOR X + FACTOR V + CALCI
COAGULACI
Pes molecular: 340000 Da
Vida mitja: 2-3 dies
FIBRINOGEN
Biochemistry - NCBI Bookshelf. 2002. http://www.jtben.com/document/35098
HEMOSTSIA
1. Vasoconstricci: - SN simptic- Endotelina + Trombox A2
2. Formaci tap plaquetari:- Activaci plaquetes
- Alliberament grnuls citoplasmtics
3. Coagulaci:
4. Dissoluci del cogul:ACTIVADOR DE PLASMINOGEN
PLASMINOGEN PLASMINA
AGENTS ANTICOAGULANTS
HEPARINA
HIRUDINA
WARFARINA
HEPARINA: INHIBIDOR INDIRECTE DE LA TROMBINA
- Polmer de glicosaminoglicans: D-glucosaminasulfatada i cid D-glucurnic unides per enllaos glicosdics (1,3) i (1,4) alternats.
- Mnima porci activa: pentasacrid
- Pes molecular: 3000 -30000 Da
- Grups sulfats crrega negativa
O
O
OO
OHNH
S
O
OH
O
O
SOH
O
O
O
O
R O
OH
O
O
OH
S OOH
O
O
O
OH
O
S OOH
NH S
OH
O
O
O
OH
CH3O
OH
R
TIPUS DHEPARINA
Heparina no fraccionada (endgena)
Heparina de baix pes molecular (3600 - 5600 Da)
Pentasacrids (mnima fracci dheparina activa)
Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Leza JC, Moro MA, Portols A. Farmacologa bsica y clnica. 18 edicin. Madrid: Mdica Panamericana, 2008. [p. 775]
MECANISME DACCI
Suneix a lantitrombina III inhibidor de factors de coagulaci: trombina, factor Xa, etc.
Crrega negativa de lheparina uni a Lys o Arg de lantitrombina III (residus 90-160)
Uni de lheparina a lantitrombina III velocitat duni a la trombina 106 vegades superior
Per la inhibici de la trombina uni de lheparina tant a lantitrombina III com a la trombina
Per la inhibici del factor Xa uni de lheparina nicament a lantitrombina III
Complex heparina-trombina-antitrombina
Canvi conformacional de lantitrombina III amb la uni de lheparinaLi W, Johnson DJ, Esmont CT, Hungtington JA. Structure of the antithrombin-thrombin-heparin ternary complex reveals the antithrombotic mechanism of heparin. Nat Struct MolBio.2004 Sep; 11(9): 857-62.
MECANISME DACCI
Suneix a lantitrombina III inhibidor de factors de coagulaci: trombina i factor Xa entre daltres
Crrega negativa de lheparina uni a Lys o Arg de lantitrombina III (residus 90-160)
Uni de lheparina a lantitrombina III velocitat duni a la trombina 106 vegades superior
Per la inhibici de la trombina uni de lheparina tant a lantitrombina III com a la trombina
Per la inhibici del factor Xa uni de lheparina nicament a lantitrombina III
ACCI FARMACOLGICA
Acci anticoagulant
Inactivaci de la trombina
HNF, HBPM
Acci anti-trombtica
Inactivaci del factor Xa
Pentasacrids > HBPM, HNF
Acci fribrinoltica
Heparines de baix pes molecular alliberament del t-PA endotelial
Efecte sobre el funcionament plaquetari
Heparina no fraccionada estimula
Heparina de baix pes molecular no modifica o redueix
Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, LezaJC, Moro MA, Portols A. Farmacologa bsica y clnica. 18 edicin. Madrid: Mdica Panamericana, 2008. [p. 776]
FARMACOCINTICA DE LHEPARINA
Administraci via intravenosa o subcutnia
Distribuci a la sang unida a protenes plasmtiques
Unions inespecfiques amb protenes plasmtiques, cllules endotelials i macrfags
Biodisponibilitat variable
Eliminaci renal
AGENTS ANTICOAGULANTS
HEPARINA
HIRUDINA
WARFARINA
HIRUDINA
- Polipptid extret de glndules bucals de les sangoneres.
- Anticoagulant. Inhibidor exogen de la trombina
- Especificitat
ESTRUCTURA DE LA HIRUDINA
65 aminocids
Domini Nterminal compacte
Domini C terminal desordenat
en estat basal
P. J. Folkers, G. M. Clore, P. C. Driscoll, J. Dodt, S. Kohler, A. M. GronenbornSolution Structure Of Recombinant Hirudin And The Lys-47----Glu Mutant: A Nuclear Magnetic Resonance And HybridDistance Geometry-Dynamical Simulated Annealing Study. Biochemistry V. 28 2601 1989
MECANISME DACCI DE LA HIRUDINA
No covalent
Molt estable
Estructura 3D de la trombina . Disponible a: ttp://pdb.org/pdb/101/motm_disscussed_entry.do?id=1ppb
Estructura 3D de la Hirudina. Disponible a: ww.ebi.ac.uk/pdbe-srv/view/entry/1hic/summary
MECANISME DACCI DE LA HIRUDINA
Trombina acomplexada Trombinaamb hirudina
Disponible a: http://www.pdb.org/pdb/101/motm.do?momID=25
FRMACS
LEPIDURINA: 63-desulfohirudina. Absncia del grup sulfat de la Tyr-63.
DESIRUDINA: 1-L-leucina-2-L-treonina-63-desulfohirudina
Treonina en posici 2 i Leucina en posici 1.
DIFERNCIES AMB LA HEPARINA
HIRUDINA HEPARINA
Bloquegen de forma directa la trombina.
Bloquegen de forma indirecta la trombina.
Inactiven la trombina unida al cogul
No inactiva la trombina unida al cogul
Actua de forma independent de
lantitrombina III o del cofactor II de lheparina.
Depenent de lantitrombina III o del cofactor II.
Especfic per la trombina. Inhibeix tamb factor VII.
AGENTS ANTICOAGULANTS
HEPARINA
HIRUDINA
WARFARINA
WARFARINA
- 3-(-acetonilbenzil)-4-hidroxicumarina.
- Anticoagulant.
- Unit a Albmina 99%.
- Enantimers R i S.
- Vida mitja 36-48 hores.
- Expulsi per orina i bilis.
CUMARINES
Cumarina
Warfarina Acenocumarol
Dicumarol4-Hidroxicumarina
ISOFORMES DE LA WARFARINA
Forma R Menys activa
Vida mitja 39-89 hores.
Metabolitzat a alcohols de warfarina(reductasa).
Forma S Ms activa.
Vida mijta 21-43 hores.
Metabolizats a hidroxicumarines (p450).
ACCI DE LA WARFARINA Antagonista de la vitamina K
Impedeix lactivaci de: Factors de coagulaci (II, VII, IX, X)
Anticoagulants (protenes C, S y Z)
Trejo C. Anticoagulantes: Farmacologa, mecanismos de accin y usos clnicos. Artculo de actualizacin. Servicio de MedicinaInterna, Hospital Base de Osorno. 2004; 18: 83-90
CICLE DE LA VITAMINA K
PIVKAS
Quintero J. A. Fifty years of clinical use of warfarin. Investigaciones clnicas. Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. 2010; Vol. 51(2): 269 - 287
AGENTS ANTIPLAQUETARIS
INHIBIDORS DE LA CICLOOXIGENASA
INHIBIDORS DE LA GLUCOPROTENA IIa/IIIb
CICLOOXIGENASA (COX)
Reacci enzimtica:
Araquidonat + AH2 + 2 O2 ---- Prostaglandina-H2 + A + H2O
Disponible a: http://gmnmaster.blogspot.com.es/2011/06/inhibidores-del-dolor.html
LOCALITZACI FUNCI
COX-1
Constitutiva en tots els teixits especialment en
rony i tracte gastrointestinal.
Agregaci plaquetria, protecci epiteli gstric,
manteniment del flux renal, migraci dels
neutrfils.
COX-2Induble en cllules del sistema immunolgic.
Mant els mecanismes inflamatoris i amplifica
les senyals doloroses en lrea de inflamaci.
ESTRUCTURA DE LA COXCristallografia de Raigs X de COX-2
Disponible a: http://es.prmob.net/dismenorrea/drogas-pipeline/no-esteroides-anti-inflamatorios-de-drogas-2589231.html
COX-1 i COX-2 es diferencien en un nic aminocid
Disponible a:
http://falete04.wordpress.com/tag/ciclooxigenasa/
INHIBIDORS DE LA CICLOXIGENASA
AINE clsics
Piketoprofeno, naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno,
diclofenaco, tenoxicam
Inhibidores selectivos COX-1
Piroxicam i Indometacina
Inhibidores selectivos COX-2
Diclofenaco, Nimesulida, Meloxican, Celecoxib, Rofecoxib
AGENTS ANTIPLAQUETARIS
INHIBIDORS DE LA CICLOOXIGENASA
INHIBIDORS DE LA GLUCOPROTENA IIb/IIIa
AGREGACI PLAQUETRIA
Platelet activation, aggregation, and inhibition by GP IIb/IIIa receptor blockersPlatelet glycoprotein IIb/IIIa receptors in cardiovascular medicine.; J, Plow EF, Topol EJ: N Engl J Med 1995;332:1553-1559 (Figure 1). De: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196064498700721 (13/05/2013)
1. Activaci de la plaqueta
2. Translocaci de GP IIb/IIIa
3. Uni de fibrinogen a GP
4. Interacci de les cadenes de fibrinogen
AGREGACI PLAQUETRIA
1. Activaci plaquetes
2. Translocaci GP IIb/IIIa
Overcoming limitations of currentantiplatelet drugs: A concerted effort for more profitable strategies of intervention; Minno MN, Guida A, Camera M, Colli S, Minno GD, Tremoli E - Ann. Med. (2011). De: http://openi.nlm.nih.gov/detailedresult.php?img=3231843_sann43-531-f1&req=4.Consultat: 18/05/2013
AGREGACI PLAQUETRIA
3. Uni de fibringen a GP IIb/IIIa
- Membrana de les plaquetes
- Subunitats:
Alfa 2 (GP IIb):
4 llocs duni a Ca2+
Reconeix KQAGDV
Beta 3 (GP IIIa):
Reconeix RGD, KGD
Evaluation of Platelet Membrane Glycoproteins in Coronary Artery Disease consequences for Diagnosis and Therapy; Meinrad Gawaz, Franz-Josef Neumann and Albert Schmig; 1999. American Heart AssociationDe: http://circ.ahajournals.org/content/99/1/e1.full.pdf+htmlConsultat: 23/05/2013
AGREGACI PLAQUETRIA
3. Uni de fibrinogen a GP IIb/IIIa
Xarxa de fibrina envoltant
els eritrcits
Estructura en 3 D del fibrinogen. Disponible a: http://faculty.uml.edu/vbarsegov/research/fibers.html
ABCIXIMAB EPTIFIBATIDE TIROFIBN
C6462H9964N1690O2049S48 C35H49N11O9S2 C22H36N2O5S
Estructura Abciximap: http://www.drugbank.ca/drugs/DB00054
Estructura Eptifibatida: http://www.drugbank.ca/drugs/D
Estructura tirofiban: http://www.drugbank.ca/drugs/DB00775
INHIBIDORS DE LA GP IIb/IIIa
ABCIXIMAB
INHIBIDORS DE LA GP IIb/IIIa
Estructura bsica dun antics. Disponible a www.privat.hihm.no/robertw/molbio/5BI37Web/LabExercise5b-filer/image004.jpg
Estructura en 3D dun antics. Disponible a www.drugbank.ca/drugs/DB00054
EPTIFIBATIDE
Structural basis for allostery in integrins and binding to fibrinogen-mimetic therapeutics; Tsan Xiao, Junichi Takagi, Barry S. Coller, Jia-Huai Wang and Timothy A. Springer. Nature 432, 59-67(4 November 2004)De: http://www.nature.com/nature/journal/v432/n7013/fig_tab/nature02976_F3.html#figure-titleConsultat: 24/05/2013
INHIBIDORS DE LA GP IIb/IIIa
TIROFIBAN
Structural basis for allostery in integrins and binding to fibrinogen-mimetic therapeutics; Tsan Xiao, Junichi Takagi, Barry S. Coller, Jia-Huai Wang and Timothy A. Springer. Nature 432, 59-67(4 November 2004)De: http://www.nature.com/nature/journal/v432/n7013/fig_tab/nature02976_F3.html#figure-titleConsultat: 24/05/2013
INHIBIDORS DE LA GP IIb/IIIa
ABCIXIMAB EPTIFIBATIDE TIROFIBAN
Estructura Antics monoclonal Pptid sinttic Molcula no peptdica
Pes molecular 145651 Da 832 Da 495 Da
Constant de dissociaci 5 nM 120 nM 15 nM
Vida mitjana al plasma 30 min 25 h 18 h
Temps dinhibici 12-24 h 2-4 h 2-4 h
Reversibilitat Molt poca S S
Seguretat Baix Alt Alt
INHIBIDORS DE LA GP IIb/IIIa
CONCLUSIONS
PUNTS DACTUACI DIFERENTS
USOS Malalties cardiovasculars
Intervencions quirrgiques
BIBLIOGRAFIA
Biological sciences. BioMed 108 Human Physiology. 2000. Disponible a: http://www.biosbcc.net/doohan/sample/htm/Hemostasis.htm
Bioqumica. Voet. 3 edicin. Editorial panamericana. 2006. Pg. 1581 1586.
Cullar MJ, Planells C, Carmona PM. Hirudinas: nuevas perspectivas en terpia antitrombtica. Farm Hosp; 2000; 24(4): 179-186.
Gawaz M, Neumann FJ, Schmig A. Evaluation of Platelet Membrane Glycoproteins in Coronary Artery Disease consequences for Diagnosis and Therapy. American Heart Association; 1999.
Hawkey CJ. COX-1 and COX-2 inhibitors. BPGastro 2001; 15(5):801-820.
Juan Marco ML, Rosell Mas A, Rafecas Renau FJ. Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.
Li W, Johnson DJ, Esmont CT, Hungtington JA. Structure of the antithrombin-thrombin-heparin ternary complex reveals the antithrombotic mechanism of heparin. Nat Struct Mol Bio. 2004 Sep; 11(9): 857-62.
Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Leza JC, Moro MA, Portols A. Farmacologa bsica y clnica. 18 edicin. Madrid: Mdica Panamericana, 2008.
Minno MN, Guida A, Camera M, Colli S, Minno GD, Tremoli E - Ann. Overcoming limitations of current antiplateletdrugs: A concerted effort for more profitable strategies of intervention. Med; 2011.
Mosesson MW. Fibrinogen and fibrin structure and functions. J Thromb Haemost. 2005.
Picot, D., Loll, P. J., Garavito, R. M. The x-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H-2 synthase-1. Nature 1994; 367:243-249
The medical biochemistry page. 2013. Disponible a: http://themedicalbiochemistrypage.org/blood-coagulation.php
Plow EF, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors in cardiovascular medicine. N Engl J Med; 1995; 332:1553-1559
Pineda J. C. Warfarin overanticoagulation summary. Archivos de Medicina. Universidad de Manizales.2009; 9 (2): 174-182
RCSB Protein Data Bank