Post on 16-Oct-2015
5/26/2018 Teofilin Fix
1/43
TEOFILIN
Widya Norma 260112130082Ratu Nida F. 260112130083
Irfan Hendayana 260112130084
Nicky Niken L. 260112130085
5/26/2018 Teofilin Fix
2/43
Struktur kimia
5/26/2018 Teofilin Fix
3/43
Indikasi farmakologi
Penyakit sumbatan saluran pernafasan seperti asmabronkhial, radang disertai penyumbatan pada cabang-
cabang tenggorok kronis, emfisema paru (pelebaran danpecahnya gelembung-gelembung paru secara abnormal).
Kelainan sekitar pusat pernafasan.
Kor pulmonale (penyakit jantung karena peningkatantekanan darah dalam pembuluh-pembuluh nadi paru).
5/26/2018 Teofilin Fix
4/43
Rentang terapetik
Penggunaan teofilin haruslah berhati-hati karena Teofilin merupakansuatu bronkodilator yang memiliki indeks terapi yang sempit
Pengaturan rancangan dosis pada obat dengan indeks terapi sempitadalah tercapainya konsentrasi obat pada plasma dalam rentang yang
aman
Dosis terapi dapat dicapai pada kadar 10-20 g/ml, namun efeksampingnya juga sudah muncul pada kadar tersebut dan lebih berat lagipada kadar di atas 20 g/ml.
5/26/2018 Teofilin Fix
5/43
Toxic level
Toxic level untuk Teofilin di dalam darahadalah >20 g/ml.
Toksisitas yang terjadi pada teofilin meliputimuntah dan gangguan saraf pusat. Dalam
keadaan tertentu kejang,takikardia,takiaritmiadan hipotensi juga bisa muncul .
5/26/2018 Teofilin Fix
6/43
REACTION (ADR)
Pada levellebih dari20 mcg/ml
Mual, muntah, diare, sakit kepala, insomnia, iritabilitas.
Pada levelyang lebih
dari 35mcg/ml
Hiperglisemia, hipotensi, aritmia jantung, takikardia (lebihbesar dari 10 mcg/mL pada bayi prematur), seizure,kerusakan otak dan kematian.
Kardiovaskular
Palpitasi, takikardia, hipotensi, kegagalan sirkulasi, aritmiaventrikular.
SusunanSaraf Pusat
Iritabilitas, tidak bisa instirahat, sakit kepala, insomnia,kedutan dan kejang
5/26/2018 Teofilin Fix
7/43
Saluran
Pencernaan
Mual, muntah, sakit epigastrik, hematemesis, diare. Dosis terapetikteofilin dapat menginduksi refluks esofageal selama tidur atau berbaring,meningkatkan potensi terjadinya aspirasi yang dapat memperparahbronkospasmus.
Ginjal
Proteinuria, potensiasi diuresis.
Respiratori
Takhipnea, henti nafas.
Lain lain
Demam, wajah kemerah-merahan, hiperglikemia, sindromketidaksesuaian dengan hormon antiduretik, ruam, kerontokan padarambut. Etildiamin pada aminofilin dapat menyebabkan reaksi sensitivitastermasuk dermatitis eksfoliatif dan urtikaria.
5/26/2018 Teofilin Fix
8/43
Menurut (Mulla,2003)
Klirens (l h1) = 0.023bodyweight (kg) + 0.000057age (days)
Volume Distribusi (l) = 0.57bodyweight (kg)
Metode yang digunakan cross-validate untuk mengevaluasi validasi danpredictive akurasinya
5/26/2018 Teofilin Fix
9/43
Menurut (Aymanns, 2010)
Rumus yang digunakan :
Penentuan T1/2
Penentuan Cl
Penentuan Vd
Parameter AUC
5/26/2018 Teofilin Fix
10/43
PROFIL
FARMAKOKINETIK
ABSORPSI
Teofilin diabsorpsidengan baik setelah
diberikan secaraoral dalam bentuk
cairan yangdiminum dan tablet
polos yang tidakdisalut gula.
Bentuk dosis yangdilepas perlahan-
lahan akandiabsorpsi dengan
lambat.
Makanan danantasida dapat
menurunkan tingkatabsorpsi, tetapi
bukan jumlahnya,sedangkan cairan
dalam jumlah besardan makanan
berprotein tinggidapat
meningkatkanabsorpsi.
Pemberian singledose immediatereleaseteofilin 5
mg/kg pada orangdewasa,
konsentrasi serumrata-rata puncak
sekitar 10 mcg/mL(kisaran 5-15 mcg /
mL) tercapai 1-2jam
5/26/2018 Teofilin Fix
11/43
DISTRIBUSI
Setelah teofilinmemasuki
sirkulasi sistemik,sekitar 40%terikat pada
protein plasma
Teofilin yangtidak terikat
terdistribusikanoleh cairan tubuh
Volume distribusiteofilin adalah
sekitar 0,45 L / kg(kisaran 0,3-0,7 L/ kg) berdasarkan
berat badanideal.
Peningkatan
volume distribusiteofilin, terutamadisebabkan olehpenurunan ikatanprotein plasma,terjadi pada bayiprematur, pasiendengan sirosishati, orang tua
dan wanita hamilselama trimester
ketiga.
Umumnya,konsentrasi
terikat teofilinharus dijaga
dalam kisaran 6-
12 mcg/mL.
5/26/2018 Teofilin Fix
12/43
METABOLISME
Obat-obat teofilindimetabolisasioleh enzim hatidan 90% dari
obat inidikeluarkan
melalui ginjal.
Merokok dapatmeningkatkan
metabolisasiteofilin, sehingga
mengurangiwaktu paruhnya.
Waktu paruhakan menjadilebih pendekpada perokok
dan anak-anak.
Pada perokokatau orang tua,bayi prematur,
dan pasiendengan penyakit
hati, rata-ratawaktu paruh
teofilin adalah 7sampai 9 jam,dan dosis yang
diperlukanmungkin
berkurang.
Pada perokokdan anak-anak,waktu paruhnyaadalah 4 sampai5 jam dan dosisyang diperlukanbisa meningkat.
5/26/2018 Teofilin Fix
13/43
BIOTRANSFORMASI
Biotransformasiterjadi melaluidemethylation
menjadi 1 -methylxanthine
dan 3-methylxanthine
dan hidroksilasimenjadi asam
1,3-dimethyluric.
Demethylationuntuk 1-metil-xanthine
tampaknyadikatalisasi baikoleh sitokrom P-
450 1A2 atausitokrom terkaiterat.
Teofilindemethylation
menjadi 3-methylxanthinedikatalisis olehsitokrom P-4501A2, sementarasitokrom P-450dan P-2E1 450
3A3mengkatalisis
hidroksilasimenjadi asam
1,3-dimethyluric.
Pada neonatus,jalur N-demethylation
tidak terjadisedangkan fungsi
dari jalur
hidroksilasiadalah tidaknyata
5/26/2018 Teofilin Fix
14/43
EKSKRESI
Pada neonatus,sekitar 50% daridosis teofilindiekskresikan
dalam bentuk tidak
dirubah dalamurin.
Pada tiga bulan
pertamakehidupan, sekitar10% dari dosis
teofilindiekskresikan
dalam bentuk tidakdirubah dalamurin.
Sisanyadiekskresikan
dalam urinterutama sebagaiasam 1,3-
dimethyluric (35-40%), asam 1-
methyluric(20-25%) dan 3-methylxanthine(15-
20%).
5/26/2018 Teofilin Fix
15/43
5/26/2018 Teofilin Fix
16/43
5/26/2018 Teofilin Fix
17/43
-
chromatographic determination of caffeine & theophylline for routine drug
monitoring in human plasma
Elisabeth Schreiber-Deturmeny, Bernard Bruguerolle
Reagen: Kafein anhidrat, teofilin (Sigma, USA), asetonitril, asam asetat (Carlo Erba, Italia),tetrahidrofuran (Prochem, Jerman) dan asam perklorat analitis (Prolabo, Prancis). Air dimurnikan
dengan menggunakan sistem Labo Milli-Q (Millipore, Saint-Quentin, Prancis).
Instrumen :Alat kromatografi cair (Shimadzu), AV UV detector, Sistem pemanas(Croco Cil).
Prosedur: Larutan standar kafein dan teofilin disiapkan dalam air destilasi, lalu dilakukanpengenceran untuk mendapatkan konsentrasi 200 , 500 , 1000 dan 1500 g m1-1. Standarinternal diperoleh dengan melarutkan 20 mg teofilin dalam 100 ml air suling, kemudiandiencerkan sampai 20 g m1-1. Sampel darah dikumpulkan di tabung kaca yang telah diberiheparin dan disentrifugasi selama 5 menit pada 2000 g. 50 l larutan internal standarditambahkan ke 50 l plasma darah. Sampel di vortex selama 10 detik, kemudian 20 l asamperklorat 20 % ditambahkan dan sampel di vortex selama 10 detik dan disentrifugasi pada2000 g selama 5 menit. Supernatan kemudian langsung ditaruh pada kolom HPLC.
5/26/2018 Teofilin Fix
18/43
Hasil: Kedua obat memiliki koefisien korelasi 1,00. Kurvaregresi untuk kafein dan teofilin adalah y = 0.062x - 0,002
dan y = 0.089x + 0.006. Sepuluh sampel dianalisis untukkafien dan teofilin,pada hari yang sama selama 1 bulanyang tertera dalam table dibawah ini.
Teknik pemantauan obat teofilin dan kafein ini sangat cepat,mudah dilaksanakan, tidak terlalu mahal, sederhana, spesifik,akurat dan dapat diandalkan. Teknik ini sangat cocok untukpemantauan obat sehari-hari, terutama dalam anak prematurdi mana volume plasma sampel biasanya sangat kecil.
5/26/2018 Teofilin Fix
19/43
PENYESUAIAN
DOSIS
Dosis yang diberikan tergantungindividu. Penyesuaian dosis
berdasarkan respon klinik danperkembangan pada fungsi paru-
paru.
Monitor level serum untuk levelterapi dari 10-20 mcg/mL.
Dosis yang direkomendasikan untuk pasien
yang belum menggunakan teofilin
5/26/2018 Teofilin Fix
20/43
PENYESUAIAN DOSISPasien Dosis Oral
AwalDosis
PemeliharaanAnak 1-9 tahun 5 mg/kg 4 mg/kg setiap 6
jam
Anak 9-16 tahun dan dewasa
perokok
5 mg/kg 3 mg/kg setiap 6
jam
Dewasa bukan perokok 5 mg/kg 3 mg/kg setiap 8
jam
Orang lanjut usia dan pasiendengan gangguan paru-paru
5 mg/kg 2 mg/kg setiap 8jam
Pasien gagal jantung
kongestive
5 mg/kg 1-2 mg/kg setiap
12 jam
Anak usia 6 15 tahun dan dewasa usia 16 60 tahun
5/26/2018 Teofilin Fix
21/43
Anak usia 6-15 tahun dan dewasa usia 16-60 tahun
dengan faktor resiko clearance impairment
5/26/2018 Teofilin Fix
22/43
,
memungkinkan dilakukan monitoring konsetrasi serum kreatinin
Pada anak-anak 6-15 tahun, dosis teofilintidak boleh melebihi 16mg/kg /hari dengan
dosis maksimum 400 mg/hari.
Pada remaja 16 tahun dan orang dewasa,termasuk orang tua, dosis teofilin tidak boleh
melebihi 400mg/hari.
Pemberian dosis yang melebihi ketentuandosis tersebut dapat meningkatkan resikoterjadinya toksisitas penggunaan teofilin.
5/26/2018 Teofilin Fix
23/43
Table Dosage adjustment guided by serum theophylline concentration
5/26/2018 Teofilin Fix
24/43
C
ontoh
Kasu
s1
Waktu paruh (t1/2) teofilinpadao rang dewasa adalah
8,3 jam dan pada bayiadalah 24 jam. Apabiladosis yang diberikan pada
orang dewasa adalah 13mg/kg/hari yang dibagikedalam 4x pemakaian.
Berapakah dosis untukbayi dengan berat badan 5kg ?
5/26/2018 Teofilin Fix
25/43
Jawaba
n
5/26/2018 Teofilin Fix
26/43
C
ontJawaban
5/26/2018 Teofilin Fix
27/43
C
ontoh
Kasu
s2
5/26/2018 Teofilin Fix
28/43
C
ontoh
Kasu
s3
Case 3
Perhitungan maintenance
dose teofilin pada kondisipasien dengan gagal jantung,
OPD, habituasi merokok.
R.J. (80kg non-obese weight) has severeobstructive pulmonary disease, CHF
(congestive heart failure), and smokes more
and 1 pack/day.
Calculate a maintenance dose ofaminophylline plasma concentration at
15mg/L
5/26/2018 Teofilin Fix
29/43
Jawaba
n
The volume of distribution of theopylline is 0,04
L/kg. If none of the factors known to alter
theophylline clearance were present, R.J.s
expected theophylline clearance would be3.2L/hr (0.04 L/kg/hr x 80kg).
However, smoking, severe obstructive
pulmonary disease, CHF ; alters theophylline
clearance by a CF (clearance factor) of 1.6,0.8,
and 0.4, respectively. So we multiply themtogether to know the value that will alter the
clearance of theophylline :
(1.6) x (0.4) x (0.8) = 0.152
So the average theophylline clearance valueshould be multiplied by this factor of 0.152 to
estimate the theophylline clearance.
(3.2 L/hr) (0.152) = 1.64 L/hr
5/26/2018 Teofilin Fix
30/43
C
ontJawaban
This clearance could then be used in the equation
below to calculate the maintenance dose of
approx. 30mg/hr of aminophylline:
M.D = (Cl) x (Cpss ave) (T)
--------------------------------
(S) (F)
= (1.64L/hr) x(15mg/L) x (1hr)
---------------------------------------------(0.80)(1)
=24.6mg
-------------
0.8
= 30.75 mg or approx. 30mg
So, the maintenance dose of theophylline in
patients with obstructive pulmonary disease, CHF
(congestive heart failure), and moderate smoking
habits condition is
5/26/2018 Teofilin Fix
31/43
C
ontoh
Kasu
s4
Case 4: Perhitungan dosis teofilin pada
pasien dengan gangguan fungsi hati.
Sumber Article Jurnal :
Sumber Article J
5/26/2018 Teofilin Fix
32/43
5/26/2018 Teofilin Fix
33/43
C
ontkasus4
M.K., a 58 years-years-old,60 Kg female, was
admitted to the hospital in status athmaticus.
She has liver dysfunction (LD).
Calculate theopylline dose for MK
To avoid hepatotoxicity, the dose of theophylline
should be adjusted. Desired steady state serum
concentrationof theophylline for patients with liver
dysfunction is 12mg/L
Dose adjustment:
5/26/2018 Teofilin Fix
34/43
5/26/2018 Teofilin Fix
35/43
Ja
waba
n
Interval of theopylline administration IV 1 hr
Total clearence 0,018 L/kg/hr (mean body clearance in
patients with LD)
Desired steady state serum concentrationof theophylline
for patients with liver dysfunction 12mg/L.
Maintenance Dose Theoplline in Patients with LD= 1 hr x 0,018 L/kg/hr x 12mg/L
= 0,2 mg/kg
= 16 mg
5/26/2018 Teofilin Fix
36/43
Daftar Pustaka Donna, M. 2002. Phar 653 Clinical Pharmacotherapeutics III. Availableonline at.
http://www.uic.edu/pharmacy/courses/phar653s02/week13a.htm
Goodman & Gilman, Manual of Pharmacology and Therapeutics, USA:TheMcGraw-Hill Companies. 20083.
Shargel Leon, Yu ; A pplied biopharmaceutics & pharmacokinetics;
USA:The McGraw-Hill Companies; 2008
Wisit et.al . 2006. Theophyline overdose in premature neonate.Available online at :
http://www.sirirajmedj.com/content.php?content_id=2062
Pharmacokinetics of Theopylline in Hepatic Disease:
http://journal.publications.chestnet.org/data/Journals/CHEST/21006/616.pdf
http://www.uic.edu/pharmacy/courses/phar653s02/week13a.htmhttp://www.sirirajmedj.com/content.php?content_id=2062http://journal.publications.chestnet.org/data/Journals/CHEST/21006/616.pdfhttp://journal.publications.chestnet.org/data/Journals/CHEST/21006/616.pdfhttp://journal.publications.chestnet.org/data/Journals/CHEST/21006/616.pdfhttp://journal.publications.chestnet.org/data/Journals/CHEST/21006/616.pdfhttp://www.sirirajmedj.com/content.php?content_id=2062http://www.uic.edu/pharmacy/courses/phar653s02/week13a.htm5/26/2018 Teofilin Fix
37/43
Terimakasih.
.
a as
5/26/2018 Teofilin Fix
38/43
a asMetode
Analisis
A simple and rapid
HPLC/UV method for thesimultaneous
quantification of
theophylline and
etofylline in human
plasma
Ramakrishna V.S. Nirogi ,Vishwottam N.
Kandikere, Manoj
Shukla, Koteshwara
Mudigonda, Devender R.
Ajjala*
Reagen: Teofilin, etofilin, hidroklorotiazid(internalstandar), ammonium asetat, metanol, asetonitril,
asam trikloro asetat, dan asam asetat.
Instrumen: analisis menggunakan HPLC (LC2010C, Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) yangdilengkapi dengan pompa kuaterner, degasser,autosampler, oven kolom, detektor UV dan sistem
data. Dideteksi pada panjang gelombang 272 nm.
Prosedur: Sampel plasma (0,5 mL) dipipet ke tabungmikro-centrifuge, lalu ditambahkan 25 L larutanhidroklorotiazid (I.S) lalu disentrifus selama 10 detik.Kemudian 50 L asam asetat trichloro (35%)
ditambahkan setetes demi setetes ke sampel secarahati-hati selagi di vortex selama 1 menit. Sampeltersebut disentrifugasi menggunakan mikro-centrifugepada 8000 rpm selama 5 menit pada 25C. Kemudiansupernatannya dipindahkan ke vial dan 100 L Alikuotdimasukan ke dalam sistem kromatografi.
5/26/2018 Teofilin Fix
39/43
Sampel: Sampel uji teofilin dan etofylline melalui kontrol kualitas dan diukursesuai obat standar dengan pada konsentrasi 100 ng / mL ( LLOQ ) , 300 ng / mL( rendah) , 4000 ng / mL ( menengah ) dan 8000 ng / mL ( tinggi ).
Selektivitas: Lima sampel plasma manusia yang dipilih secara acak di presipitasiprotein dan dikromatografi untuk menentukan sejauh mana komponen plasmaendogen dapat menyebabkan gangguan pada analit atau standar internal.Hasilnya dibandingkan dengan LLOQ untuk teofilin dan etofylline .
Recovery: Pemulihan teofilin dan etofylline dievaluasi dengan membandingkanrata-rata luas puncak pada konsentrasi rendah, sedang dan tinggi dengan rata-rata luas puncak baku standar. Begitu pula dengan pemulihanhydrochlorothiazide(IS) dilakukan dengan cara yang sama.
Akurasi dan presisi: Evaluasi akurasi dan presisi dilakukan dengan analisisberulang teofilin dan etofylline di plasma manusia. Kurva kalibrasi ditambah lima
ulangan masing-masing sampel LLOQ , rendah, menengah dan tinggi.
Stabilitas: Stabilitas jangka pendek diperiksa dengan menganalisa ulang darisampel kontrol plasma rendah dan tinggi pada suhu kamar selama 24 jam.Stabilitas teofilin dan etofylline dalam plasma manusia diuji setelah di simpandalam freezer (< -50 C ) selama 30 hari.
5/26/2018 Teofilin Fix
40/43
Hasil:
Luas rasio puncak teofilin dan etofylline dibandingkan dengan Internal Standar di plasma darahterbukti linier terhadap konsentrasi analit pada rentang 100-10,000 ng/mL. Model kalibrasi ini
dipilih berdasarkan pada analisis data secara regresi linear. Persamaan regresi linier rata-ratakurva kalibrasi untuk teofilin adalah y = 0,0004 ( 0,00 ) x + 0,0129 ( 0.0080 ), dimana y adalah
rasio luas puncak analit terhadap internal standar dan x adalah konsentrasi analit.
Pemulihan/recovery ekstraksi teofilin pada konsentrasi sampel rendah, menengah dan tinggiadalah 86,3 1,9 , 95,5 1,1 dan 93,9 0,8 %. Hal ini menunjukkan bahwa pemulihan ekstraksi
teofilin tergantung terhadap konsentrasi.
Hasil yang ditunjukkan pada Tabel 2 menunjukkan bahwa metode penelitian dapatdigunakan untuk analisis replikasi teofilin dalam plasma. Nilai akurasi untuk antarabatch teofilin pada LLOQ, konsentrasi rendah, menengah dan tinggi dalam plasma
darah masih berada dalam batas yang diterima ( < 15 % , n = 3 ).
5/26/2018 Teofilin Fix
41/43
serum by UV spectrophotometry and
partial least-squares (PLS-1) calibration
Hector C. Goicoecheaa,b, Alejandro C. Olivierib,*, Arsenio
MunAoz de la PenAac
Reagen: Teofilin, kafein,asam trikloroasetat.
Instrumen: Spektrofotometer(Beckman DU-640)
Prosedur: Beberapa validasisampel tertera pada table
berikut
5/26/2018 Teofilin Fix
42/43
Teknik: larutan teofilin ditambahkan pada 1 mL serumdarah dan sampel dihomogenkan, lalu setelah 15
menit ditambahkan 1 mL asam trikloroasetat 24%.Setelah di sentrifus selama 15menit pada 3000 rpm,diambil 1 mL supernatannya dan ditambah 2M NaOHyang selanjutnya di ukur absorbansinya denganspektrofotometer pada panjang gelombang 265-302nm.
Hasil: Indikator statistik untuk prediksi set validasisampel, presisi dan akurasi menunjukan hasil yang
cukup baik. Studi menunjukkan tidak ada efek yangsignifikan dari trigliserida, bilirubin dan hemoglobin,hanya kafein yang ditemukan mengganggu.
,
5/26/2018 Teofilin Fix
43/43
Pengukuran Vd dan Klirens dilakukan dengan rumus Chiou pada kondisi
non steady state