Post on 10-Sep-2015
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Protenas y transporte de O2
Hemoglobina y mioglobina (Relacin estructura:funcin)
Dr. Luis A. Mora B.
Ctedra de Bioqumica
UCIMED
Introduccin
La funcin de las protenas depende de su estructura y de los cambios conformacionales que puedan llevar a cabo.
Ejemplo:
Protenas de transporte de oxgeno: mioglobina y hemoglobinaPulmones
Sangre
Msculo
Mioglobina
1- Funcin:
Clulas musculares Almacena O2 y lo transporta a mitocondrias Tensin baja de O2 Curva de disociacin de O2Mioglobina
2- Estructura:
-globina
una cadena de 153 residuos de AAaproximadamente el 75% de su estructura-posee 8 segmentos alfa helicoidales (A-H)
-Residuos polares en el exterior y no polares en el interior.
-heme: Se acomoda en bolsa hidrofbica
Funcin: unin del O2 a la Mb ( Hb). Sin heme no hay unin.
Estructura: hierro ferroso (unin) y proto IX (4 grupos pirrlicos)
Unin al oxgeno
Valencias de coordinacin o ligandos.Proteccin de la bolsa hidrofbica contra la oxidacin del Fe.Metamioglobina no funcional (H2O)
Electrn extra impide formacin de ligando para unin de O2
Cada bola roja es un tomo de hierro
a hlice se muestra como cintas rojas
En rojo se representa el grupo Heme y en verde la cadena lateral de la histidina
Heme
Oxgeno
Globina
Estructura
*
Hemoglobina
1- Caractersticas:
Su empacamiento le permite estar a altas conc. dentro del glb. rojo sin problemas de presin osmtica o viscosidad Hay 5 mil millones de glb. rojos/mL de sangre Cada glb. rojo tiene 280 millones de molculas de Hb2- Funciones:
Capta O2 a altas PO2 en los pulmones Capaz de liberarlo a bajas PO2 Transporta CO2 de los tejidos a pulmonesSntesis de la Hemoglobina
Heme
Oxgeno
Globina
Estructura
*
0
0
0
a
Cada bola roja es un tomo de hierro
a hlice se muestra como cintas rojas
En rojo se representa el grupo Heme y en verde la cadena lateral de la histidina
Diferencia funcional entre la hemoglobina y la mioglobina:
Curva de disociacinSigmoidal (Hb) vrs hiprbole (Mb)
Unin del O2 es cooperativa en la Hb3- Estructura:
Tetramrica El Heme est contenido en bolsa hidrofbica y es idntico al de la Mb Presenta gran diversidad estructural y gentica (segn: edad y necesidades de O2)Gower 1 (z2, e2)
Gower 2 (a2, e2)
Portland (z2, g2)
Fetal (a2, g2)
A (a2, b2)
A2 (a2, d2)
4- Relaciones funcin-estructura:
H+, 2-3 DPG y CO2 como efectores alostricos, refuerza el concepto de esta relacinHb Fetala- Unin cooperativa del O2- DesoxiHb: cada unidad unida por enlaces electrostticos ( el Fe est 0.4A fuera del plano del heme por repulsin estrica entre histidina proximal y los tomos de nitrgeno del anillo porfirnico).
Forma T: baja afinidad por O2
- Oxi Hb: rompe los enlaces y origina cambios estructurales en donde los sitios quedan expuestos.
Forma R: Mov. del Heme constante de afinidad: X500
Forma oxigenada y desoxigenada
b-Protones H+ y CO2: El efecto Bohr describe la relacin
entre la afinidad de la Hb por el O2 a dif. niveles de PCO2 y pH
conc. de H+ AfinidadPCO2
(desvo de la curva hacia la derecha)
La unin de protones provoca que la Hb
pase de la forma R a la T.
En los pulmones a alta PO2 y pH 7.4 pasa
a la forma R con menor afinidad por los
protones y estos son expulsados.
La unin de CO2 igualmente favorece el
paso a la forma T.
CO2 + NH3 N - COOH +2 H
Carbamato
Visin frontal de la molc. de Hb: en gris se observan los tomos de Carbono, el Nitrgeno en prpura, y la bola roja es el hierro
Imagen lateral con el aminocido histidina unido al Fe
El oxgeno (naranja) se une al Fe y a la histidina
c- Papel del 2,3 BPG:
Se encuentra en los GRs en una concentracin parecida a la de la HbResponsable de bajar significativamente la afinidad de la Hb por el O2 y promueve el paso a la forma TSolo una molcula de 2,3 BPG interacta con cada tetrmero de HbAumenta en el GR conforme se adaptan a la hipoxia tisular (anemia, grandes altitudes y disfuncin pulmonar)Disminuye en la sangre almacenada por lo que disminuye la capacidad de liberar O2 a los tejidosForma oxigenada y desoxigenada
Va Glicoltica
Ciclo del 2-3 DPG
2-3 DPG
Unin del 2-3 DPG
d- Hemoglobina Fetal
Alta afinidad por el O2 (subunidades gamma no unen bien el 2-3 DPG) La curva de afinidad por el oxgeno de la HbF est desviada a la izquierda comparada con la de la HbA.Aspectos clnicos
Glicosilacin
HbA en diabetes mellitus.
Hemoglobinopatas:
Enfermedades genticas en las que las subunidades de la Hb han sufrido una mutacin.
Se han descrito cientos de ellas. Algunas pasan inadvertidas pero otras producen enfermedad desde leve a grave.
Tipo de alteracin:
Por cambios estructurales
Por disminucin o ausencia en la sntesis de cadenas de globina (Talasemias)
Hemoglobinopatas ms frecuentes
(por alteracin estructural)
Hemoglobinopatas
Patrones electroforticos de algunas hemoglobinopatas
Herencia de la a talasemia
Ubicacin gentica de las
Cadenas de globina
Hemoglobinopatas
Talasemia
Definicin
Grupo de anemias hemolticas hereditarias.Disminucin de la sntesis de 1 + cadenas polipeptdicas de Hb. Cuadro clnico desde indetectables hasta anemia severa y fatal. (Sndromes talasmicos)Hb adulto:
2 + 2
Alfa talasemia: Disminucin en la sntesis cadenas
(Exceso cadenas )
Beta talasemia: Disminucin en la sntesis de cadenas
(Exceso cadenas )
Talasemia
Causa molecular
Provocada por mutaciones puntuales o deleciones en en 1 o varios de los genes de la globina y la globina.La produccin de un tipo de protena
Produccin de otra protena constituyente
Exceso produce Hb inestable
Desnaturalizacinprecipitacin y destruccin GR
Talasemia
Talasemia
Talasemia
Talasemia
B- talasemia
mayor
B Talasemia
menor
Portador
Silencioso
Hydrops
fetalis
Enfermedad
Hb H
Rasgo
talasmico
B talasemia
intermedia
Talasemia mayor- Anemia del Mediterrneo-Anemia de Cooley
1920:
Dr. Denton Cooley describi por 1 vez la enfermedad
Reconoci signos clnicos (nios italianos y griegos)
AnemiaBazo agrandadoDeformidades en huesoAntonio Maccanti describa al mismo tiempo esta hemoglobinopata
Talasemia Mayor
Carcter recesivoComn en Pases del Mediterrneo, Sudeste Asitico, India y el Medio Oriente.Costa Rica (De 10 a 12 casos reportados). ltimo caso hace 2 aos.Talasemia
Hb S
Hb E
Hb C
Figura 1. Distribucin primaria aproximada de talasemia y desrdenes de B-globina en el mundo
Talasemia Mayor (Derivado de palabra griega para mar thalassa )
Caractersticas ms importantes:
Anemia severaHb de 4 5 g/dLDx entre los 6 12 meses de edadHepato esplenomegaliaEritropoyesis ineficazDependientes vitalicios de transfusiones (dao de rganos)Patrn de electroforesis de Hb: FA2, FAA2-
+
A F A2
MUCHAS GRACIAS