Protenas y transporte de O2
Hemoglobina y mioglobina (Relacin estructura:funcin)

Dr. Luis A. Mora B.

Ctedra de Bioqumica

UCIMED

Introduccin

La funcin de las protenas depende de su estructura y de los cambios conformacionales que puedan llevar a cabo.

Ejemplo:

Protenas de transporte de oxgeno: mioglobina y hemoglobina

Pulmones

Sangre

Msculo

Pigmentos respiratorios:Hemoglobina y citocromos ( rojos )-conjugadas.Grupo prosttico: HEME : tetrapirrol cclico naturaleza porfirnicaHemoprotenas: mioglobina,catalasa,peroxidasas,triptofano pirrolasa y xantina oxidasa.Cuatro cadenas polipeptdicas: estructura primaria origina propiedades fisicoqumicas y biolgicas distintas.Estructura cuaternaria-forma tetradrica.

Mioglobina

1- Funcin:

Clulas musculares Almacena O2 y lo transporta a mitocondrias Tensin baja de O2 Curva de disociacin de O2

Mioglobina

2- Estructura:

-globina

una cadena de 153 residuos de AAaproximadamente el 75% de su estructura

-posee 8 segmentos alfa helicoidales (A-H)

-Residuos polares en el exterior y no polares en el interior.

-heme: Se acomoda en bolsa hidrofbica

Funcin: unin del O2 a la Mb ( Hb). Sin heme no hay unin.

Estructura: hierro ferroso (unin) y proto IX (4 grupos pirrlicos)

Unin al oxgeno

Valencias de coordinacin o ligandos.Proteccin de la bolsa hidrofbica contra la oxidacin del Fe.

Metamioglobina no funcional (H2O)

Electrn extra impide formacin de ligando para unin de O2

Cada bola roja es un tomo de hierro

a hlice se muestra como cintas rojas

En rojo se representa el grupo Heme y en verde la cadena lateral de la histidina

Heme

Oxgeno

Globina

Estructura

*

Hemoglobina

1- Caractersticas:

Su empacamiento le permite estar a altas conc. dentro del glb. rojo sin problemas de presin osmtica o viscosidad Hay 5 mil millones de glb. rojos/mL de sangre Cada glb. rojo tiene 280 millones de molculas de Hb

2- Funciones:

Capta O2 a altas PO2 en los pulmones Capaz de liberarlo a bajas PO2 Transporta CO2 de los tejidos a pulmones

Sntesis de la Hemoglobina

Heme

Oxgeno

Globina

Estructura

*

0

0

0

a

Cada bola roja es un tomo de hierro

a hlice se muestra como cintas rojas

En rojo se representa el grupo Heme y en verde la cadena lateral de la histidina

Diferencia funcional entre la hemoglobina y la mioglobina:

Curva de disociacin

Sigmoidal (Hb) vrs hiprbole (Mb)

Unin del O2 es cooperativa en la Hb

3- Estructura:

Tetramrica El Heme est contenido en bolsa hidrofbica y es idntico al de la Mb Presenta gran diversidad estructural y gentica (segn: edad y necesidades de O2)

Gower 1 (z2, e2)

Gower 2 (a2, e2)

Portland (z2, g2)

Fetal (a2, g2)

A (a2, b2)

A2 (a2, d2)

4- Relaciones funcin-estructura:

H+, 2-3 DPG y CO2 como efectores alostricos, refuerza el concepto de esta relacinHb Fetala- Unin cooperativa del O2

- DesoxiHb: cada unidad unida por enlaces electrostticos ( el Fe est 0.4A fuera del plano del heme por repulsin estrica entre histidina proximal y los tomos de nitrgeno del anillo porfirnico).

Forma T: baja afinidad por O2

- Oxi Hb: rompe los enlaces y origina cambios estructurales en donde los sitios quedan expuestos.

Forma R: Mov. del Heme constante de afinidad: X500

Forma oxigenada y desoxigenada

b-Protones H+ y CO2: El efecto Bohr describe la relacin

entre la afinidad de la Hb por el O2 a dif. niveles de PCO2 y pH

conc. de H+ Afinidad

PCO2

(desvo de la curva hacia la derecha)

La unin de protones provoca que la Hb

pase de la forma R a la T.

En los pulmones a alta PO2 y pH 7.4 pasa

a la forma R con menor afinidad por los

protones y estos son expulsados.

La unin de CO2 igualmente favorece el

paso a la forma T.

CO2 + NH3 N - COOH +2 H

Carbamato

Visin frontal de la molc. de Hb: en gris se observan los tomos de Carbono, el Nitrgeno en prpura, y la bola roja es el hierro

Imagen lateral con el aminocido histidina unido al Fe

El oxgeno (naranja) se une al Fe y a la histidina

c- Papel del 2,3 BPG:

Se encuentra en los GRs en una concentracin parecida a la de la HbResponsable de bajar significativamente la afinidad de la Hb por el O2 y promueve el paso a la forma TSolo una molcula de 2,3 BPG interacta con cada tetrmero de HbAumenta en el GR conforme se adaptan a la hipoxia tisular (anemia, grandes altitudes y disfuncin pulmonar)Disminuye en la sangre almacenada por lo que disminuye la capacidad de liberar O2 a los tejidos

Forma oxigenada y desoxigenada

Va Glicoltica

Ciclo del 2-3 DPG

2-3 DPG

Unin del 2-3 DPG

d- Hemoglobina Fetal

Alta afinidad por el O2 (subunidades gamma no unen bien el 2-3 DPG) La curva de afinidad por el oxgeno de la HbF est desviada a la izquierda comparada con la de la HbA.

Aspectos clnicos

Glicosilacin

HbA en diabetes mellitus.

Hemoglobinopatas:

Enfermedades genticas en las que las subunidades de la Hb han sufrido una mutacin.

Se han descrito cientos de ellas. Algunas pasan inadvertidas pero otras producen enfermedad desde leve a grave.

Tipo de alteracin:

Por cambios estructurales

Por disminucin o ausencia en la sntesis de cadenas de globina (Talasemias)

Hemoglobinopatas ms frecuentes

(por alteracin estructural)

Hemoglobinopatas

Patrones electroforticos de algunas hemoglobinopatas

Herencia de la a talasemia

Ubicacin gentica de las

Cadenas de globina

Hemoglobinopatas

Talasemia

Definicin

Grupo de anemias hemolticas hereditarias.Disminucin de la sntesis de 1 + cadenas polipeptdicas de Hb. Cuadro clnico desde indetectables hasta anemia severa y fatal. (Sndromes talasmicos)

Hb adulto:

2 + 2

Alfa talasemia: Disminucin en la sntesis cadenas

(Exceso cadenas )

Beta talasemia: Disminucin en la sntesis de cadenas

(Exceso cadenas )

Talasemia

Causa molecular

Provocada por mutaciones puntuales o deleciones en en 1 o varios de los genes de la globina y la globina.

La produccin de un tipo de protena

Produccin de otra protena constituyente

Exceso produce Hb inestable

Desnaturalizacinprecipitacin y destruccin GR

Talasemia

Talasemia

Talasemia

Talasemia

B- talasemia

mayor

B Talasemia

menor

Portador

Silencioso

Hydrops

fetalis

Enfermedad

Hb H

Rasgo

talasmico

B talasemia

intermedia

Talasemia mayor- Anemia del Mediterrneo-Anemia de Cooley

1920:

Dr. Denton Cooley describi por 1 vez la enfermedad

Reconoci signos clnicos (nios italianos y griegos)

AnemiaBazo agrandadoDeformidades en hueso

Antonio Maccanti describa al mismo tiempo esta hemoglobinopata

Talasemia Mayor

Carcter recesivoComn en Pases del Mediterrneo, Sudeste Asitico, India y el Medio Oriente.Costa Rica (De 10 a 12 casos reportados). ltimo caso hace 2 aos.

Talasemia

Hb S

Hb E

Hb C

Figura 1. Distribucin primaria aproximada de talasemia y desrdenes de B-globina en el mundo

Talasemia Mayor (Derivado de palabra griega para mar thalassa )

Caractersticas ms importantes:

Anemia severaHb de 4 5 g/dLDx entre los 6 12 meses de edadHepato esplenomegaliaEritropoyesis ineficazDependientes vitalicios de transfusiones (dao de rganos)Patrn de electroforesis de Hb: FA2, FAA2

-

+

A F A2

MUCHAS GRACIAS