Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives

du Lupus systémique

Cours DES Néphrologie – 28/11/2013

B. Legallicier – Service de Néphrologie

Le Lupus systémiqueDonnées physiopathologiques

Wallace in Arthritis and Allied Conditions, 13th Ed V2, Koopman ED

Le Lupus systémiqueEvolution du pronostic

%Survie

Années

Rôle pronostiquede l’atteinte rénale

Cervera et al., Medicine 2003 Danila et al. Rheumatology 2009

Avec atteinte rénale

Sans atteinte rénale

Le Lupus systémique• Prévalence de l’atteinte rénale : > 40 %

• Sous la forme d’une glomérulonéphrite de classe III ou IV : > 50 % des cas

Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006

Le Lupus RénalLes indications du traitement

Classification histologique

• Classe I : dépôts d’immunoglobuline

• Classe II : Réaction mésangiale

• Classe III : Prolifération focale

A (active) – C (chronique) – A/C

• Classe IV : Prolifération diffuse

A, C, A/CS (segmentaire) ou G (globale)

• Classe V :Glomérulonéphrite extra-membraneuse

• Classe VI : Sclérose glomérulaire

Traitement

• Symptomatique• Symptomatique• Immunosuppresseurs

• Immunosuppresseurs

• Traitement immunosuppresseur mal codifié

• Dialyse & Transplantation

Intérêt de l’examen histologique rénal

Le Lupus RénalLes principes du traitement

– Rémission rapide

– Prévenir les rechutes

• Prévenir l’insuffisance rénale chronique

Limiter la toxicitéRéduire la mortalité

Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques

• Faire mieux que la corticothérapie• Traitement d’induction :

– Endoxan IV : NIH– Diminuer les doses : Eurolupus– Remplacer l’Endoxan : MMF, azathioprine,

Tacrolimus– Traitement plus ciblé : Rituximab ?

• Traitement d’entretien :– Remplacer l’Endoxan : Le MMF – Azathioprine– Intérêt de l’hydro-chloroquine

• Réduire le risque cardio-vasculaire

Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques

Les traitements d’induction

Donadio NEJM 1978

Pred 60mg/j1-3 mois puis Décroissance

+Cyc 2mg/kg/j

6 mois

n=24

Différence après 4 ans

Pred 60mg/j1-3 mois puis Décroissance

n=26

Pas de différence à 6 mois

Le Lupus RénalFaire mieux que la corticothérapie

Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991

Différence après 6 ans

>= 4 ans

Le Lupus RénalLes protocoles NIH

Le Lupus RénalLe protocole NIH

• Corticoïdes forte dose (prednisone 1mg/kg/day) + bolus IV de Cyclophosphamide (750-1000 mg/m2) – Bolus d’endoxan mensuel x 6/12– puis tous les 3 mois pendant 2 ans– Les corticoïdes diminués progressivement : 10 mg/j à 6 mois

• Alternative aux doses élevées per os de corticoïdes :– Bolus IV de methylprednisolone, puis de faibles doses orales de prednisone (10-

20 mg/day)• Alternative à l’endoxan en entretien :

– Azathioprine

Prednisone PO et

CY-L

Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans

CY-SBolus/mois – 6mois

MPBolus/mois – 6mois

Boumpas Lancet 1992; 340:741

Le Lupus RénalLe protocole NIH

0

20

40

60

80

100

120

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5

Non-blacks

Blacks

p=0.007

Années depuis la biopsie rénale

% P

roba

bilité

de

surv

ie ré

nale

N=39

N=51

Dooley et al, Kidney Int 1997; 51:1188-1195

Le Lupus RénalDes disparités raciales

Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques

Traitement d’induction

Diminuer la dose d’ENDOXAN

Entretien par AZA – 2 ans

Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934

CYC = 500 mg – 750 mg/m2

CYC/mois – 6moisCYC/3mois 6 mois

=8.5 g

500 mg CYC/2s 3mois= 3 g

85% caucasiens

Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS

Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS

Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS

Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS

Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques

Traitement d’induction

Supprimer l’ENDOXAN

CY PO 6 mois puis AZA + stéroïdesVs MMF + Stéroïdes

Chan N Engl J Med 2000;343: 1156

Le Lupus RénalLe MMF en induction

NR = 34% NR = 50%

SteroidsW0: 48 mg/d

W12: 24 mg/dW24: 13 mg/d

SteroidsW0: 49 mg/d

W12: 23 mg/dW24: 14 mg/d

56% AfricansAmericans

Ginzler et al. NEJM 2005;353:2219-

Le Lupus RénalLe MMF en induction

16/71

4/69

21/7117/69

37/71

21/69

p = NSp = 0.005

p = 0.009 %

Analyse en intention de traiter Analyse par protocole reçu

16/64

4/54

21/64 17/54p = 0.01

NS

Le Lupus RénalLe MMF en induction

Le Lupus RénalLe MMF en induction

Ginzler et al. Arthritis & Rheumatism 2010

•Stéroïdes +•AZA (2mg/kg/j) 4 ans•AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans

Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

•CY-L relais•AZA (2mg/kg/j) – 2 ans•AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans

Le Lupus RénalL’Azathioprine en induction ?

Le Lupus RénalL’Azathioprine en induction ?

Le Lupus RénalL’Azathioprine en induction ?

Grootscholten et al., Arthritis & Rheumatism 2007

Le Lupus RénalLe Tacrolimus en induction ?

Chen et al., Am J Kidney Dis 2011

Le tacrolimus est aussi efficace que le cyclophosphamide à 6 moisRéponse plus précoce, rechute plus fréquente, moindre toxicité

Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques

Traitement d’induction

Lupus rénal réfractaire Ou rechutes précoces

Le Lupus RénalIntérêt du Rituximab

116 patients

Melander et al., CJASN 2009

Résultats négatifs de l’étude LUNAR (2012), mais …

Le Lupus RénalAutres Traitements

116 patients

Traitement• Belimumab• Ocrelizumab• Abatacept• Influximab• 15-Deoxypergualine• Abetimus Sodium• Ig polyvalentes IV• Echanges plasmatiques

Intérêt

+/-

-

-

+/-

+/-

-

+/-

+/-

Auteur• Manzi 2012• Spindler 2010• Furie 2011• Aringer 2009• Lorenz 2011• Cardiel 2008• Wenderfer 2012• Houssiau 2012

Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques

Traitement d’induction

Se passer des corticoïdes

Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques

Traitement d’induction

• Les 50 premiers patients (47 analysés)• Pas de corticothérapie• J1 & J15 : Rituximab 1000 mg et Solumédrol

500 mg IV• Plus Cellcept : 500 mg X 2/j avec titration

jusqu’à 1500 mg X 2/j selon dosages sanguins• Bloqueurs du SRAA

Condon et al., Ann Rheum Dis 2013;0:1–7

RITUXILUPCondon et al., Ann Rheum Dis 2013

Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques

Les traitements d’entretien

Chen et al. Clin J Am Soc Neph. 2008; 3(1)

N = 86

Patient survival without ESRD less than 50% at 10 years with

partial remission

% de patients non dialysés

Survie des patients sans dialyse à 10 ans

P<0.0001 (CR vs PR)

Le Lupus RénalImportance de maintenir la rémission

Le Lupus RénalL’Endoxan en entretien

Prednisone PO et

CY-L

Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans

CY-SBolus/mois – 6mois

Boumpas Lancet 1992; 340:741

Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques

Traitement d’entretien

Supprimer l’ENDOXAN

Contreras NEJMed 2004; 350: 971

Le Lupus RénalLes autres immunosuppresseurs

MMF en induction et entretien

Chan JASN, 2005

Entretien = AZA ou MMF

Le Lupus RénalMMF vs AZA – Maintain study

Houssiau et al.,Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089

350 Patients

Le Lupus RénalMMF vs AZA – ALMS Group

116 patients

111 patients

Le Lupus RénalMMF vs AZA – ALMS Group

116 patients

Dooley et al., N Engl J Med 2011;365:1886-95

Le Lupus RénalIntérêt de l’hydroxochloroquine

116 patients

Pons-Estel et al., Arthritis & Rheumatism 2009

Evolution sans rechute rénale

ConclusionB. Legallicier – Service de Néphrologie

Traitement du Lupus rénal