Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives du Lupus systémique Cours DES Néphrologie...
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Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives
du Lupus systémique
Cours DES Néphrologie – 28/11/2013
B. Legallicier – Service de Néphrologie
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Le Lupus systémiqueDonnées physiopathologiques
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Wallace in Arthritis and Allied Conditions, 13th Ed V2, Koopman ED
Le Lupus systémiqueEvolution du pronostic
%Survie
Années
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Rôle pronostiquede l’atteinte rénale
Cervera et al., Medicine 2003 Danila et al. Rheumatology 2009
Avec atteinte rénale
Sans atteinte rénale
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Le Lupus systémique• Prévalence de l’atteinte rénale : > 40 %
• Sous la forme d’une glomérulonéphrite de classe III ou IV : > 50 % des cas
Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006
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Le Lupus RénalLes indications du traitement
Classification histologique
• Classe I : dépôts d’immunoglobuline
• Classe II : Réaction mésangiale
• Classe III : Prolifération focale
A (active) – C (chronique) – A/C
• Classe IV : Prolifération diffuse
A, C, A/CS (segmentaire) ou G (globale)
• Classe V :Glomérulonéphrite extra-membraneuse
• Classe VI : Sclérose glomérulaire
Traitement
• Symptomatique• Symptomatique• Immunosuppresseurs
• Immunosuppresseurs
• Traitement immunosuppresseur mal codifié
• Dialyse & Transplantation
Intérêt de l’examen histologique rénal
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Le Lupus RénalLes principes du traitement
– Rémission rapide
– Prévenir les rechutes
• Prévenir l’insuffisance rénale chronique
Limiter la toxicitéRéduire la mortalité
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Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
• Faire mieux que la corticothérapie• Traitement d’induction :
– Endoxan IV : NIH– Diminuer les doses : Eurolupus– Remplacer l’Endoxan : MMF, azathioprine,
Tacrolimus– Traitement plus ciblé : Rituximab ?
• Traitement d’entretien :– Remplacer l’Endoxan : Le MMF – Azathioprine– Intérêt de l’hydro-chloroquine
• Réduire le risque cardio-vasculaire
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Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Les traitements d’induction
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Donadio NEJM 1978
Pred 60mg/j1-3 mois puis Décroissance
+Cyc 2mg/kg/j
6 mois
n=24
Différence après 4 ans
Pred 60mg/j1-3 mois puis Décroissance
n=26
Pas de différence à 6 mois
Le Lupus RénalFaire mieux que la corticothérapie
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Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991
Différence après 6 ans
>= 4 ans
Le Lupus RénalLes protocoles NIH
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Le Lupus RénalLe protocole NIH
• Corticoïdes forte dose (prednisone 1mg/kg/day) + bolus IV de Cyclophosphamide (750-1000 mg/m2) – Bolus d’endoxan mensuel x 6/12– puis tous les 3 mois pendant 2 ans– Les corticoïdes diminués progressivement : 10 mg/j à 6 mois
• Alternative aux doses élevées per os de corticoïdes :– Bolus IV de methylprednisolone, puis de faibles doses orales de prednisone (10-
20 mg/day)• Alternative à l’endoxan en entretien :
– Azathioprine
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Prednisone PO et
CY-L
Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans
CY-SBolus/mois – 6mois
MPBolus/mois – 6mois
Boumpas Lancet 1992; 340:741
Le Lupus RénalLe protocole NIH
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0
20
40
60
80
100
120
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5
Non-blacks
Blacks
p=0.007
Années depuis la biopsie rénale
% P
roba
bilité
de
surv
ie ré
nale
N=39
N=51
Dooley et al, Kidney Int 1997; 51:1188-1195
Le Lupus RénalDes disparités raciales
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Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’induction
Diminuer la dose d’ENDOXAN
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Entretien par AZA – 2 ans
Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934
CYC = 500 mg – 750 mg/m2
CYC/mois – 6moisCYC/3mois 6 mois
=8.5 g
500 mg CYC/2s 3mois= 3 g
85% caucasiens
Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS
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Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS
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Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS
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Le Lupus RénalLe protocole EUROLUPUS
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Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’induction
Supprimer l’ENDOXAN
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CY PO 6 mois puis AZA + stéroïdesVs MMF + Stéroïdes
Chan N Engl J Med 2000;343: 1156
Le Lupus RénalLe MMF en induction
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NR = 34% NR = 50%
SteroidsW0: 48 mg/d
W12: 24 mg/dW24: 13 mg/d
SteroidsW0: 49 mg/d
W12: 23 mg/dW24: 14 mg/d
56% AfricansAmericans
Ginzler et al. NEJM 2005;353:2219-
Le Lupus RénalLe MMF en induction
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16/71
4/69
21/7117/69
37/71
21/69
p = NSp = 0.005
p = 0.009 %
Analyse en intention de traiter Analyse par protocole reçu
16/64
4/54
21/64 17/54p = 0.01
NS
Le Lupus RénalLe MMF en induction
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Le Lupus RénalLe MMF en induction
Ginzler et al. Arthritis & Rheumatism 2010
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•Stéroïdes +•AZA (2mg/kg/j) 4 ans•AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans
Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-
•CY-L relais•AZA (2mg/kg/j) – 2 ans•AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans
Le Lupus RénalL’Azathioprine en induction ?
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Le Lupus RénalL’Azathioprine en induction ?
![Page 27: Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives du Lupus systémique Cours DES Néphrologie – 28/11/2013 B. Legallicier – Service de Néphrologie.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022070309/551d9da0497959293b8cfa8c/html5/thumbnails/27.jpg)
Le Lupus RénalL’Azathioprine en induction ?
Grootscholten et al., Arthritis & Rheumatism 2007
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Le Lupus RénalLe Tacrolimus en induction ?
Chen et al., Am J Kidney Dis 2011
Le tacrolimus est aussi efficace que le cyclophosphamide à 6 moisRéponse plus précoce, rechute plus fréquente, moindre toxicité
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Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’induction
Lupus rénal réfractaire Ou rechutes précoces
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Le Lupus RénalIntérêt du Rituximab
116 patients
Melander et al., CJASN 2009
Résultats négatifs de l’étude LUNAR (2012), mais …
![Page 31: Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives du Lupus systémique Cours DES Néphrologie – 28/11/2013 B. Legallicier – Service de Néphrologie.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022070309/551d9da0497959293b8cfa8c/html5/thumbnails/31.jpg)
Le Lupus RénalAutres Traitements
116 patients
Traitement• Belimumab• Ocrelizumab• Abatacept• Influximab• 15-Deoxypergualine• Abetimus Sodium• Ig polyvalentes IV• Echanges plasmatiques
Intérêt
+/-
-
-
+/-
+/-
-
+/-
+/-
Auteur• Manzi 2012• Spindler 2010• Furie 2011• Aringer 2009• Lorenz 2011• Cardiel 2008• Wenderfer 2012• Houssiau 2012
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Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’induction
Se passer des corticoïdes
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Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’induction
• Les 50 premiers patients (47 analysés)• Pas de corticothérapie• J1 & J15 : Rituximab 1000 mg et Solumédrol
500 mg IV• Plus Cellcept : 500 mg X 2/j avec titration
jusqu’à 1500 mg X 2/j selon dosages sanguins• Bloqueurs du SRAA
Condon et al., Ann Rheum Dis 2013;0:1–7
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RITUXILUPCondon et al., Ann Rheum Dis 2013
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Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Les traitements d’entretien
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Chen et al. Clin J Am Soc Neph. 2008; 3(1)
N = 86
Patient survival without ESRD less than 50% at 10 years with
partial remission
% de patients non dialysés
Survie des patients sans dialyse à 10 ans
P<0.0001 (CR vs PR)
Le Lupus RénalImportance de maintenir la rémission
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Le Lupus RénalL’Endoxan en entretien
Prednisone PO et
CY-L
Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans
CY-SBolus/mois – 6mois
Boumpas Lancet 1992; 340:741
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Le Lupus RénalEvolution des schémas thérapeutiques
Traitement d’entretien
Supprimer l’ENDOXAN
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Contreras NEJMed 2004; 350: 971
Le Lupus RénalLes autres immunosuppresseurs
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MMF en induction et entretien
Chan JASN, 2005
Entretien = AZA ou MMF
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Le Lupus RénalMMF vs AZA – Maintain study
Houssiau et al.,Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089
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350 Patients
Le Lupus RénalMMF vs AZA – ALMS Group
116 patients
111 patients
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Le Lupus RénalMMF vs AZA – ALMS Group
116 patients
Dooley et al., N Engl J Med 2011;365:1886-95
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Le Lupus RénalIntérêt de l’hydroxochloroquine
116 patients
Pons-Estel et al., Arthritis & Rheumatism 2009
Evolution sans rechute rénale
![Page 45: Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives du Lupus systémique Cours DES Néphrologie – 28/11/2013 B. Legallicier – Service de Néphrologie.](https://reader035.fdocuments.us/reader035/viewer/2022070309/551d9da0497959293b8cfa8c/html5/thumbnails/45.jpg)
ConclusionB. Legallicier – Service de Néphrologie
Traitement du Lupus rénal