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AA 2008-9 Lezioni di Ematologia prof A.M. Vannucchi
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LE (MALATTIE) NEOPLASIEMIELOPROLIFERATIVE
CRONICHE PHILADELPHIA-negative
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THE WHO CLASSIFICATION OF CHRONIC MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS - 2008
Myeloproliferative neoplasms
3.1 Chronic myelogenous leukemia (CML)3.2 Polycythemia vera (PV)3.3 Essential thrombocythemia (ET)3.4 Primary myelofibrosis (PMF)3.5 Chronic neutrophilic leukemia (CNL)3.6 Chronic eosinophilic leukemia (CEL), not otherwise classified3.7 Hypereosinophilic syndrome (HES)3.8 Mast cell disease (MCD)3.9 MPN, unclassifiable (MPN-u)
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THE WHO CLASSIFICATION OF CHRONIC MYELOPROLIFERATIVE DISEASES
Myelodysplastic/Myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN)Chronic myelomonocytic leukemia (CMML)Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML)Atypical chronic myeloid leukemiaMDS/MPN, unclassifiable
Myeloid neoplasms associated with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1
Myeloid neoplasms associated with PDGFRA rearrangementMyeloid neoplasms associated with PDGFRB rearrangementMyeloid neoplasms associated with PGFR1 rearrangement (8p11 myeloproliferative syndrome)
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Policitemia vera
Trombocitemiaessenziale
Mielofibrosi[Primaria]
LEUCEMIA ACUTAMIELOIDE
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EPIDEMIOLOGIA DELLE MMPC
Nella città di Goteborg, Sweden, nel periodo 1983-1992, la incidenza annua/100,000 persone è risultata di:
• PV = 2.8• ET = 0.4• IMF = 0.41 F , 0.53 M
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Increased risks of PV, ET and PMF among 24,577 first-degreerelatives of 11,039 patients with myeloproliferative neoplasms in
Sweden
ProbandAnyMPN
PV ET PMF
Any 5.6 5.7 7.4 0.9
PV 4.9 6.0 5.4 N.A
ET 6.8 5.4 8.0 4.0
MF 2.7 NA NA NA
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Emopoiesi policlonale Emopoiesi monoclonale
XA
XA XB ZIGOTE
XA XB XA XB EMBRIONEXA XB
XA XXBB XA XB XA XB
Lyonizzazione
XA XA
XB XBXA
XA
Cellula uovoCellula uovo SpermatozooSpermatozooXB
Predominanza “clonale” vs normale emopoiesi policlonale
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Emopoiesi
B linfociti
T linfocitiNK
DC
Granulociti
Macrofagi
Piastrine
Emazie
Staminali
Progenitori
MEP
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ALTERAZIONI CITOGENETICHE NELLE MMPC
• < 30% PV• <40% IMF• <25% ET
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La mutazione JAK2V617F
Una G-T mutazione a livello del nucleotide 1849 (nell’ esone 14) porta alla sostituzione di valina con fenilalanina in posizione 617 (V617F) Il codone mutato V617F si trova nel dominio pseudochinasico
Ulteriori mutazioni/delezioni/inserzioni sono state dimostrate a livellodell’ esone 12 (fenotipo più prevalente eritrocitosico)
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STA
T
STAT
STA
T
STA
T
TARGET GENES
SurvivalDifferentiationProliferationOncogenesis
SOCS3
SOCS1
PI3K
AKT
mTOR FOXO
JAK2JAK2 JAK2JAK2
A.
P-Tyr
STAT
MAPkinase
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Frequency of molecular abnormalitiesamong MPDs
PV ET PMF Post-PV/ET MF
JAK2 617V>F
99 % 60% 60%
8%
nd
80%
MPL515W>L/K
0 5% 4%
JAK2 exon12
40% * nd nd
* Referred to 617V>F-negative
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In base alla massa eritrocitaria corporea e al volume plasmatico
ERITROCITOSIVERA APPARENTE
(assoluta) (relativa)
ERITROCITOSI PRIMARIACongenita Acquisita (=PV)
•ERITROCITOSI SECONDARIADa secrezione appropriata di EpoDa secrezione inappropriata di Epo
•ERITROCITOSI IDIOPATICA
Massa E AUMENTATA Massa E NORMALE
• EMOCONCENTRAZIONE SECONDARIA (a disidratazione: diarrea, sudorazione profusa, vomito, diuretici, etanolo)
• IPERTENSIONE• PRE-ECLAMPSIA• FEOCROMOCITOMA
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ERITROCITOSI SECONDARIA
DA SECREZIONE APPROPRIATA DI ERITROPOIETINA
• Congenite:– Emoglobine ad alta affinità O2 (aut. dominanti)– Metemoglobinemia ereditaria – Deficit di 2,3-DPG (aut. recessiva)
• Acquisite:– Anomalie cardiovascolari con shunt destro-sinistro– Anomalie dei vasi polmonari – Soggiorno a grandi altezze– Malattie polmonari croniche (BPCO, enfisema, fibrotorace,...)– S. della ipoventilazione incluse le apnee notturne– Cardiopatie acquisite con scompenso cronico– Carbossiemoglobinemia (eritrocitosi dei fumatori)– Alterazioni neurologiche (disfunzioni centri respiratori)– HbM (farmaci, tossici)– Cobalto
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DA SECREZIONE INAPPROPRIATA DI ERITROPOIETINA• Congenite:
– Forma Cuvash ed altre da mutazioni del gene VHL (aut. recessiva)• Acquisite:
– Cisti renali (rene policistico)– Leiomioma uterino– Feocromocitoma – Carcinoma renale– Meningioma– Carcinoma epatocellulare– Carcinoma renale, polmonare, ovarico– Emangioblastoma cerebellare
• Altre:– Dopo trapianto di rene– Doping con Epo– Trattamento con androgeni
ERITROCITOSI SECONDARIA
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Come si presenta un soggetto con PV ?
• “Per caso” (esame di routine)alterazione dei parametri ematologici (eritrocitosi,
leucocitosi, piastrinosi, aumento della LDH, ipoferritinemia)
• Esame obiettivo: Rubeosico, iniezione congiuntivale, iperteso, epato/splenomegalia da moderata a discreta
• Con sintomi “minori”– Eritromelalgia, prurito, gastrite, parestesie, cefalea,
acufeni, disturbi visus, astenia, perdita peso, sintomi da iperuricemia
• Con sintomi “maggiori”– Trombosi (arteriose, venose profonde, SNC, vasi
retinici, S. Budd-Chiari, vasi mesenterici)– Emorragie
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ThrombosisThrombosis--freefree SurvivalSurvival in PV and ET in PV and ET
Time (months)
PVn=397
CE=59 (14.9%)
ETn=637
CE=73 (11.5%)
0.70
0.75
0.80
0.85
0.90
0.95
1.00
0 360 720 1080 1440 1800 2160 2520 2880 3240 3600
Prob
abili
tyof
thro
mbo
sis-
free
surv
ival
PVn=397
CE=59 (14.9%)
ETn=637
CE=73 (11.5%)Cause of death %
Fatal thrombosis 41
Hemorrhages 4
AML/MF 13
Other cancers 20
Other cause 22
3.5 decessi/100persone/anno (=2.1 volte superiore alla popolazione italiana standardizzata per sesso ed età)
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Stratificazione in base al rischio trombotico
Categoria di rischio Età >65 o storia di trombosi Fattori di rischio cardiovascolare*
BASSO NO NO
INTERMEDIO NO SI
ALTO SI
*, ipertensione, iper-colesterolemia, diabete, tabagismo,
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22Spivak, J. N Engl J Med 2004;350:99-101
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Polycythemia veraMajor criteria
1. Hgb > 18.5 g/dL (men) or > 16.5 g/dL (women) or Hgb or Hct > 99th percentile of reference range for age,
sex, or altitude of residenceor Hgb > 17 g/dL (men) or > 15 g/dL (women) if associated
with a sustained increase of ≥ 2 g/dL from baseline that can not be attributed to correction of iron deficiency
or Elevated red cell mass >25% above mean normal predicted value 2. Presence of JAK2V617F or similar mutation
Minor criteria
1. BM trilineage myeloproliferation2. Subnormal serum Epo level3. EEC growth
Diagnostic combinations
Both major criteria +1 minor criterionorFirst major criterion + 2 minor criteria
WHO 2008 DIAGNOSTIC CRITERIA
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DECORSO ED EVOLUZIONE DELLA PV
ASINTOMATICA Eritrocitosi isolataTrombocitosi isolataSplenomegalia
ERITROCITOSICA Eritrocitosi ± Trombocitosi ± LeucocitosiSplenomegaliaTrombosi , EmorragiePruritoNecessità di terapia
“SPENTA” Riduzione progressiva e/o scomparsa della necessità di trattamento
MIELOFIBROSIPOST-POLICITEMICA
AnemiaLeucoeritroblastosiTrombocitosi ---- trombocitopeniaSplenomegalia ingravescenteSintomi costituzionali
LEUCEMIA
ACUTA
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PRINCIPI DI TERAPIA
Eritrocitosi secondarie:Identificazione ed eventuale correzione della causaSalassoterapia
Policitemia vera:SalassoterapiaChemioterapia (idrossiurea…) ASAInterferone α32PAspirina a basse dosi…inibitori di JAK2…
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CAUSE DI MORTE PIÙ FREQUENTI NELLA PV
• Trombotiche (arteriose-IMA; venose-cerebrali,emboliche, splancniche)
• Emorragiche (gastrointestinali, cerebrali)• Evoluzione in mielofibrosi• Evoluzione in leucosi mieloide acuta • Neoplasie secondarie (mammella, colon,
polmone)
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TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
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TROMBOCITOSI:valore normale delle piastrine <400x109/L
SPURIACrioglobulineBatteriemieBlasti leucemiciEritroblasti
VERAPrimitivaSecondaria (o reattiva)
da ↑ produzioneda alterata distribuzione
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Kaushansky K. N Engl J Med 2006;354:2034-2045
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Inherited Primary Thrombocytosis
JAK2
JAK2
TTPPOO
S505N
K39N
MPL5’UTR
TPO
•MPL mutations• Mpl Baltimore•TPO mutations
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CAUSE DI TROMBOCITOSI REATTIVA
• Anemia Fe-carenziale• Anemie emolitiche• Post-emorragiche• In corso di malattie
infiammatorie croniche• Collagenopatie• Neoplasie• Infezioni• Correzione di carenza di
vit. B12/ ac folico
• Dopo interventi chirurgici• Forme “rebound”• Dopo abuso di etanolo• Malattie renali croniche
• Post-splenectomia / agenesia splenica
• Sforzo fisico intenso• Adrenalina
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TROMBOCITOSI “elevate” REATTIVE
• 31% Infezioni• 19% Interv. chirurgici maggiori• 14% Neoplasie (polmone)• 14% Post-traumatiche• 19% Post-splenectomia• 9% M. infiammatorie croniche (M. Chron)• 6% Post-emorragiche• 4% Etiologia ignota• 3% Rebound
Nella pratica ambulatoriale, la causa più frequente di trombocitosi“moderata” è rappresentata dalla Anemia Sideropenica
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• S. Mieloproliferative croniche– TE– PV– IM– LMC
• S. Mielodisplastiche– Sindrome del(5q)– Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello
e trombocitosi
TROMBOCITOSI PRIMITIVE
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Proliferazione abnorme del clone megacariocitario conprogenitori della linea megacariocitaria in circolo e/o crescita spontanea in vitro
Anomalie di laboratorio: piastrinosi, leucocitosi, assente/moderato aumento LDH.Esame obiettivo: indifferente, modesta splenomegaliaSintomatologia:
Asintomatica (>2/3 dei casi)Manifestazioni emorragiche (≅ 5%)Manifestazioni trombotiche (≅ 15%)
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE
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Essential Thrombocythemia
Major criteria
1. Platelet count ≥ 450 x 109/L2. Megakaryocyte proliferation with large and mature morphology. No or little granulocyte or erythroid proliferation.3. Not meeting WHO criteria for CML, PV, PMF, MDS or other myeloid neoplasm4. Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker
or no evidence of reactive thrombocytosisMinor criteria
Diagnostic combinations All four criteria must be met
WHO 2008 DIAGNOSTIC CRITERIA
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TE e difetti funzionali piastrinici
• Di forma e dimensioni• Di adesione e aggregazione• Deficit di glicoproteine di membrana• Deficit dei granuli (“storage pool disease”)• Abnorme metabolismo acido arachidonico
““un paradosso di funzione”un paradosso di funzione”
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Gruppi di rischio
• ALTO RISCHIO– Età>60, e/o precedente trombosi o emorragia
legata alla malattia, (o plt >1500x109/L)• RISCHIO INTERMEDIO
– Età 40-60 e fattori di rischio cardiovascolare “generici”
• BASSO RISCHIO– Età <60 anni, nessun altro fattore di rischio
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• La sopravvivenza è uguale alla media della popolazione italiana nei primi 10 anni dalla diagnosi, poi peggiora
• Cause principali di morte:– Trombosi ≅ 40%– Neoplasie solide ≅ 30%– Emorragie ≅ 10%– Evoluzione in IM ≅ 10%– Evoluzione in LAM ≅ 3-5%
TE: evoluzione
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TE: principi di terapia
• Sola osservazione• ASA• Trattamento citostatico (idrossiurea, …)• Interferone-α• Anagrelide• Piastrinoaferesi
Il “problema” della gravidanza in corso di TE
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MIELOFIBROSI PRIMARIA
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Mielofibrosi primaria
Malattia mieloproliferativa cronica caratterizzata da marcate alterazioni fibrose dello stroma midollare, fino ad quadro di fibrosi serrata, accompagnata da osteosclerosi, con emopoiesi in sedi eterotope, con presenza di elementi mieloidi, eritroidi, e megacariocitari immaturi e di progenitori in circolo.
• Forma primitiva• Post-policitemica• Post-trombocitemica
L.A.M.
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Patologie associate a fibrosi midollare
• Infezioni (TBC)• Osteodistrofia renale• Disordini paratiroidi• LES, Sclerodermia• Esposizione a Rx• Osteopetrosi• M. Paget• M. Gaucher
• PV, TE, LMC, IM• Leuc. cell. capellute• Alcune mielodisplasie• LAM-M7• Mastocitosi sistemica• Linfoma di Hodgkin• Linfoma non-Hodgkin• Carcinomi
metastatizzanti
Non-neoplastiche Neoplastiche
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PMF: sotto il profilo istopatologico, un disordine della serie mieloide e megacariocitaria con associata fibrosi
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Fibrosi
Collagenizzazione
Osteosclerosi
Angiogenesi
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SINTOMI E SEGNI
• Asintomatico• Astenia• Febbricola• Sintomi da ingombro
addominale splenico• Perdita peso• Sudorazioni notturne• Nefropatia uratica
• Pallore• Petecchie/ecchimosi• Splenomegalia• Epatomegalia• Edemi periferici• Ittero• Ipertensione portale,
ascite• Ipertensione polmonare
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Splenomegalia in PMF
Peso milza: kg 4.800; peso soggetto: Kg 65
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Cause di splenomegalia
• ANATOMICHE (cisti, emangioni, amartomi…)
• INFETTIVE [batteri, micobatteri, spirochete (leptospirosi), virus (EBV, CMV, HIV, HV), rickettsie (tifo), miceti, parassiti (malaria)]
• IMMUNOLOGICHE (collagenopatie, immunodeficienze congenite, m. infiammatorie)
• NEOPLASTICHE (metastatiche)• CONGESTIZIE (ipertensione
portale, scompenso cardiaco congestizio)
• EMOLISI (intrinseca, estrinseca; talassemie!)
• EMOPOIESI EXTRAMIDOLLARE (PMF, PV, ET, CML, rara MDS)
• INFILTRATIVE (M. Gaucher, e altre malattie da storagelisosomiale)
• NEOPLASIE LINFOIDI(linfomi HdG e non-HdG, LLC, LAL, HCL
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Reperti di laboratorio
• Anemia (da eritropoiesi inefficace; emolisi; da emorragie gastrointestinali e da varici; emodiluizione)
• Piastrinopenia/piastrinosi, con difetti funzionali• Leucocitosi/leucopenia; PAL normale/alta• Leucoeritroblastosi periferica con dacriociti• Aumento di cellule CD34+ e progenitori in circolo• Aspirato midollare “punctio sicca”• Iperplasia megacariocitaria, fibrosi, osteosclerosi• Alterazioni cariotipo (≅40%)• Anomalie immunologiche• Presenza della mutazione JAK2V617F (50-70% casi)• Presenza della mutazione MPL W515L/K o simili
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Il numero di cellule CD34+ nel sangue periferico è aumentato nei soggetti con mielofibrosi (valoresoglia >15x106/L), e con valori >300x106/L siaccompagna ad un aumento del rischio di evoluzione leucemica
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Primary myelofibrosisMajor criteria
1. Megakaryocyte proliferation and atypia accompanied by either reticulin and/or collagen fibrosis,
or In the absence of reticulin fibrosis, the megakaryocytechanges must be accompanied by increased marrow cellularity, granulocytic proliferation and often decreased erythropoiesis (i.e. pre-fibrotic PMF)2. Not meeting WHO criteria for CML, PV, MDS, or other myeloid neoplasm3. Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker
or no evidence of reactive marrow fibrosis
Minor criteria
1. Leukoerythroblastosis2. Increased serum LDH3. Anemia4. Palpable splenomegaly
Diagnostic combinations All three major criteria + two minor criteria
WHO 2008 DIAGNOSTIC CRITERIA
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Lille scoring system (for predicting survival)
Fattori prognostici negativiFattori prognostici negativi
•Hb <10g/dL•WBC <4 or >30 x109/L
Gruppi di rischioGruppi di rischio
Low = 0Intermediate = 1High = 2
Low
Intermediate
High
93 m
26 m
13 m
PR
OB
AB
ILIT
Y O
F S
UR
VIV
AL
MONTHS
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OPZIONI TERAPEUTICHE NELLA IMF
• TERAPIA CONVENZIONALE– Androgeni– Corticosteroidi– Idrossiurea (ed altri chemioterapici)– Splenectomia– Radioterapia (splenica, epatica, masse eterotope)
• NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI– Talidomide ± prednisone– Anticorpi monoclonali (anti-TNFα)– Trapianto autologo– Trapianto allogenico (convenzionale, ad intensità ridotta)– Farmaci inibitori della via di JAK2
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TRATTAMENTO: RACCOMANDAZIONI
• Pazienti a basso rischio: “wait and watch”• Pazienti ad alto rischio, <45 aa: trapianto
familiare/donatore, mieloablativo• Pazienti ad alto rischio, 45-65 aa: trapianto
non mieloablativo / autologo• Pazienti a rischio intermedio: in base alla
sintomatologia e variabili-paziente