ANTIBIOTICOTERAPIA PARA INFECCIONES BACTERIANAS POR

GRAM POSITIVOS

PAULINA GALVEZ PINEDARESIDENTE FARMACOLOGIA CLINICA

DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

GRAM POSITIVOS

COCOS BACILOS

GRAM POSITIVOS

COCOS

¿POSEEN ENZIMA CATALASA?

CATALASA POSITIVO

STAPHYLOCOCOS (racimos)

CATALASA NEGATIVO

STREPTOCOCOS (cadenas)

STAPHYLOCOCOSProductores de beta-

lactamasas

COAGULASA POSITIVO

S. aureusEl 20% son resistentes a los homólogos de la meticilina

COAGULASA NEGATIVO

Sensible a novobiocina

S. Epidermidis

El 60% son resistentes a los homólogos de la meticilina

Resistente a novobiocina

S. Saprophyticus

El 60% son resistentes a los homólogos de la meticilina

OSTEOMIELITIS EN TODOS LOS GRUPOS

ARTRITIS SEPTICA EN ANCIANOS

IMPETIGO AMPOLLOSOENDOCARDITIS AGUDA

(VALVULA SANA)

INFECCIONES POR PROTESIS

SEPSIS POR CATETERIVU EN ADOLESCENTES

STREPTOCOCOS

Hemólisis en agar

ALPHA HEMOLITICOS

(parcial)

Sensible a optoquinina

S.pneumoniae

Resistente a optoquinina

S.viridans

BETA HEMOLITICOS

(total)

Sensible a bacitracina

SBH grupo A: S.pyogenes

Resistente a bacitracina

SBH grupo B: S.agalactiae

GAMMA HEMOLITICO (no

produce hemólisis)

Crece en medio de NaCl 6.5%

Enterococo faecalis

No crece en medio NaCl 6.5%

S.bovisNEUMONIAMENINGITIS

A. CEREBRAL (VIH)

ENDOCARDITIS SUBAGUDA (VALVULA

PATOLOGICA)

IMPETIGO CONTAGIOSO

FAB

SEPSIS NEONATAL INFECCION NOSOCOMIAL

ENDOCARDITIS

(CA DE COLON)

GRAM POSITIVOS

BACILOS

Formadores de esporas

AEROBIOS

B. cereus

B. Antracis

ANAEROBIOS

Clostridium perfringens

Clostridium tetani

Clostridium botulinum

Clostridium difficile

No formadores de esporas

AEROBIOS

Listeria monocytogenes

Corinebacterium difteriae

Nocardia asteroides

ANAEROBIOS

Actynomices israelli

Propionibacterium acnes

INTOXICACION ALIMENTARIA

ANTRAX

MENINGITIS (DISMINUCION

DE LINF T)

EPI (DIU)

ACNE VULGAR

PRINCIPALES ANTIBIOTICOS PARA INFECCIONES BACTERIANAS POR GRAM POSITIVOS

Vancomicina Linezolid Daptomicina

Telavancin Ceftobiprole Ceftarolina

VANCOMICINA

• Antibiótico glucopéptido• Obtenido de Streptomyces orientalis (1956)• Staphylococo aureus meticilino resistente

VANCOMICINA: glicopéptido tricíclico

• 7 cadenas peptídicas

• 1 disacárido compuesto por vancosamina y

glucosa

• Peso molecular: 1.45kD

Mecanismo de acción

• EFECTO PRINCIPAL

– Inhibición de las etapas tardías de la síntesis de la pared celular durante la división bacteriana.

Monómeros de mureína: precursores de peptidoglicanos

NAG

NAM

Acido N Acetilmurámico

N Acetilglucosamina

Pentapéptido terminalD-alanil-D-alanina

SINTESIS DE PARED CELULAR

TRANSGLICOSILACIÓN

GLICOSILTRANSFERASA

Monómeros de mureína se van a

adicionar a la cadena de peptidoglicanos

TRANSPEPTIDACION

Formación de puentes cruzados

VANCOMICINA

Pentapéptido terminal

D-alanil D-alanina

Formación de complejo que

inhibe la enzima glicosiltransferasa

SINTESIS DE PARED CELULAR

TRANSGLICOSILACIÓN

GLICOSILTRANSFERASA

Monómeros de mureína se van a

adicionar a la cadena de peptidoglicanos

TRANSPEPTIDACION

Formación de puentes cruzados

VIDEO: SINTESIS DE PARED CELULAR BACTERIANA

http://www.youtube.com/watch?v=SicrDfLgqB0

Resistencia a vancomicina

• 1980: S.epidermidis

• 1989: (Europa) Enterococcus resistentes a vancomicina (VRE)

– MIC>32mcg/mL

Enterococcus resistentes a vancomicina

• La mayoría de las cepas portan el gen VanA ó VanB2.

• Hay 2 tipos de resistencia:

– Adquirida: fenotipos VanA, VanB, VanD, VanE, VanG y VanL mediados por los genes de resistencia respectivos.

– Intrínseca: ligada a las especies E.gallinarum (gen vanC-1), E.casseliflavus (gen canC-2), E.flavescens (vanC-3).

• Sensibles a daptomicina.

Resistencia a vancomicina

• 1997: (Japón) S.aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina/glicopéptidos (VISA) (GISA)

– MIC entre 4-8mcg/mL

S.aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina/glicopéptidos (cepas VISA/GISA)

• Poco frecuentes (gnrl/ posterior a tratamiento prolongado con glicopéptidos).

• Mecanismo de resistencia: 1. Alteración en la estructura del peptidoglicano2. Engrosamiento de la pared celular

VANCOMICINA

Pentapéptido terminal

D-alanil D-alanina

Secuestro de vancomicina; impidiendo su unión al terminal D-alanil-D-alanina de monómero de mureína.

Mecanismo de resistencia:

Alteración en la estructura del peptidoglicano

Engrosamiento de la pared celular

• 2 tipos de expresión:

– Expresión homogénea: MIC 8-16mcg/ml– Expresión heterogénea: MIC 1-4mcg/ml

S.aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina/glicopéptidos (cepas VISA/GISA)

Puntos de corte establecidos para antibiograma por difusión con discos (no permiten diferenciar cepas de S.aureus sensibles a vanccomicina de cepas VISA/GISA)

Se recomienda antibiograma por microdilución

Resistencia a vancomicina

• 2002: (Estados Unidos y Asia) S.aureus resistente a vancomicina (VRSA) – MIC entre 32-1024mcg/mL

• La mayoría portan el gen vanA.• Extremadamente raras.• Sensibles a daptomicina.

Actividad antibacteriana

• E.faecium• E.faecalis• S.aureus• S.epidermidis• S.saprophyticus• S.pneumoniae

Staphylococco aureus

farmacocinética/farmacodinamia

• BACTERICIDA

• Concentración-INDEPENDIENTE (una vez se obtiene una concentración de 4 a 5 veces la MIC).

PARAMETRO PK/PD

AUC 24horas / MIC ratio > 400

farmacocinética

• INFECCIONES SISTEMICAS: UNICA VIA DE ADMON VALIDA: IV– VO: pobre absorción.– IM: dolorosa.

• NIVELES PLASMÁTICOS

5-10mcg/ml (mínimo) y 25-40mcg/ml (máximo)

farmacocinética

• NIVELES PLASMÁTICOS (modelo tricompartimental)

– 1ra fase: distribución rápida inicial (vida media 7min)

– 2da fase: distribución intermedia (vida media de 30-60min) (toma de muestra)

– 3ra fase: fase terminal de eliminación (vida media de 3-9 horas) (paciente anéfrico:puede llegar a ser de 8-9 días)

plasma-concentration time curve

Fase 1: 7 minutosFase 2: 30-60 minutosFase 3: 3-9 horas

OBJETIVOS• Verificar que se alcancen concentraciones

terapeúticas.• Disminuír riesgo de nefro-ototoxicidad.• Disminuír riesgo de resistencia.

Therapeutic Monitoring of Vancomycin in Adults Summary of Consensus Recommendations from the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists.

PHARMACOTHERAPY; NOV, 2009, 29 11, p1275-p1279, 5p.

farmacocinética• Vd: 0.39-0.92 L/kg

• Unión a proteinas: 10-50%

• Alcanza concentraciones terapeúticas en líquidos: ascítico, pericárdico, pleural y sinovial. Órganos: riñón, hígado y corazón.

• Penetración irregular a pulmón y LCR (su penetración se ve favorecida en presencia de inflamación meníngea) (se recomienda admon intratecal)

• Pobre penetración a humor acuoso y bilis.

farmacocinética

• Eliminación: filtración glomerular (80-90%), vía hepática y vía biliar (10-20%).

• Gran variabilidad en el aclaramiento de vancomicina.

– TFG>80ml/min: vancomicina cae de 54-150ml/min.

– Insuficiencia renal grave: vancomicina cae de 4-7ml/min.

HEMODIALISIS

No se elimina

DIALISIS PERITONEAL

Sí se elimina

se recomienda monitorizar

concentraciones plasmáticas

Aplicaciones terapeúticas

1ra elección en infecciones graves por S. aureus meticilino resistente y Staphylococos coagulasa negativo

piel y tejidos blandos bacteriemia meningitis osteomielitis neutropenia febril neumonía adquirida

en el hospital asociada a ventilador

Aplicaciones terapeúticas

• Pacientes alérgicos a las penicilinas.

• Endocarditis estreptocócica (Enterococo faecalis) asociado a aminoglucósidos (aumento del riesgo de nefro-ototoxicidad).

• Colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile. – Dosis 125-500mg cada 6 horas (vía oral).

Dosificación

Niveles 15-20mcg/mL

15mg/kg/dosis c/12 horas

(dosis carga recomendada:

25mg/kg)

30mg/kg/dosis c/12 horas

(SNC)

Ajustar dosis en insuficiencia

renal

Administración IV

Diluír en DAD al 5% o en

SSN al 0.9%

1 gramo en 100-250ml

pasar en infusión de 60

minutos

REACCIONES ADVERSAS• AB de toxicidad elevada (impurezas

del preparado)

• Admon IV rápida se asocia con síndrome de hombre rojo: prurito, hormigueo, taquicardia, exantema macular eritematoso (cara, cuello, parte superior del torso), hipotensión, shock.

Infusión IV lenta (1 hora)Antihistamínicos 2 horas antes

REACCIONES ADVERSAS

Tratamientos prolongados

(niveles plasmáticos >80mcg/ml): lesión del nervio acústico y

pérdida de la audición

Nefrotoxicidad reversible al suspender

tratamiento

Fiebre, escalofríos, erupciones cutáneas,

neutropenia, espasmos

musculares

Flebitis en el sitio de la infusión

LINEZOLID

• Oxazolidinonas: grupo de antimicrobianos de origen sintético (1987) (en desarrollo)

• Linezolid: única oxazolidinona disponible en la actualidad.

• Dada su particular estructura química; no presenta resistencia cruzada con otros AB.

• Estructura tricíclica que sería la responsable de su actividad frente a los Staphylococcos resistentes a la meticilina.

• Anillos fluorados y grupos piperacínicos que potencian su actividad.

• Grupo morfolínico que aumenta su solubilidad y su perfil farmacocinético.

MECANISMO DE ACCIÓN

• Involucra la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas en sus etapas más tempranas.

50S

30S

LINEZOLID

COMPLEJO DE INICIACION 70S

INTERFASELugar de fijación distinto al de

cloranfenicol y clindamicina

MECANISMO DE ACCIÓN

Estudios recientes confirman que linezolid NO inhibe la formación del complejo N-formilmetionina-ARN-T, ni la elongación, ni la terminación de la síntesis proteíca.

Actividad antibacteriana• Similar a vancomicina.

• Mayoría de bacterias Gram positivas – Staphylococco aureus MR– Staphylococco coagulasa negativo MR– Neumococo resistente a penicilina– Enterococcos resistentes a vancomicina

Bacterióstatico para Enterococcos y StaphylococcosBactericida para S.pyogenes y B.fragillis

Actividad antibacteriana

• Bacterias anaerobias– Clostridium difficile– C. perfringens– Peptostreptococcus spp.– Bacteroides fragilis– Fusobacterium nucleatum

• Micobacterias– Mycobacterium tuberculosis– M. avium complex

Clostridium perfringens

Staphylococcos sensibles a linezolid

MIC <4mcg/mL

Enterococcos y Streptococcos

sensibles a linezolid

MIC <2mcg/mL

tener en cuenta….S.aureus meticilino resistente

• Mediada por el gen mecA; expresión de PBP.

• Resistencia a penicilinas y cefalosporinas– Excepto: ceftobiprole/ceftarolina, carbapenems y

asociaciones con inhibidores de betalactamasas.

• Discos de CEFOXITINA de 30mcg.

• Staphylococco aureus:Halo < 21mm indica presencia de gen mecA

• Staphylococcos coagulasa negativo:Halo < 24mm indica presencia de gen mecA

Punto de corte de resistencia de S.aureus para

cefoxitina

MIC >8mcg/mL

Punto de corte de Staphylococcos

coagulasa negativo para cefoxitina

MIC >0.5mcg/mL

Expresión fenotípica de resistencia a meticilina

• Heterogénea• MIC de oxacilina 1-16mcg/mL

• Homogénea• MIC de oxacilina >16mcg/mL

Halo < 21mm

Halo > 21mm

CLSI: punto de corte de resistencia de S.aureus para oxacilina MIC>4mcg/mL

LINEZOLID: PARAMETROS PK/PD

farmacocinética

• BD del 100%

• Posterior a admon de 600mg: Cmax de 15-27mg/L en 0.5 a 2 horas.

• Unión a proteínas plasmáticas: 31%

• Vd: se aproxima al contenido de agua corporal total de 40-50L

• Vida media: 3.4-7.4 horas

farmacocinética

Metabolitos inactivos

Metabolito A: ácido aminoetoxiacético

Metabolito B: hidroxietil glicina

60% vía hepática, 30% vía renal, 10% heces

farmacocinética

• Tasa de eliminación: 80-90mL/min

– 35% Mecanismos renales– 65% Mecanismos no renales

• Linezolid es dializable (se recomienda dosis pos-diálisis).

farmacocinética

Logrando niveles

plasmáticos >4mcg/mL

Rápida penetración a hueso, tejido

adiposo y tejido muscular

Alta penetración a secreciones respiratorias

Principales aplicaciones terapeúticas

Neumonía nosocomial por

MRSA

Infecciones de piel y tejidos blandos por

MRSA adquirido en la comunidad

Dosificación

• Disponible en forma IV y VO• 600mg cada 12 horas

• No requiere “switch” de IV-VO

Toxicidad y reacciones adversas

Rash cutáneo Aumento de enzimas hepáticas

Inhibidor leve y reversible de la MAO

(precaución con uso de agentes adrenérgicos)CONCEPTO TEORICO

Mielosupresión reversible, tiempo y dosis dependiente

Trombocitopenia (2.2% de los pacientes posterior a 2 semanas de terapia)

(10% de los pacientes con terapia prolongada)

DAPTOMICINA

• Lipopéptido cíclicio.

• Producto natural derivado del metabolismo de Streptomyces roseosporus.

• Aprobado en 2003 (US) y en 2006 (Europa).

• POTENTE EFECTO BACTERICIDA.

ESTRUCTURA QUIMICA

• Estructura cíclica de 13 aminoácidos que conforman un compuesto con un centro hidrofílico y un extremo lipofílico.

• Peso molecular de 1.62kD

DAPTOMICINA EXTREMO LIPOFILICO

POLIMERIZACION POLIMERIZACION

CANALES IONICOSTRANSPORTE PASIVO DE POTASIO

K+

K+

K+

K+

K+

Despolarización de la membrana

Detención de procesos vitales de la bacteria (sintesis de

DNA, RNA, proteínas)

Muerte celular sin lisis

PK/PD

• Disponible en forma IV.• Se administra 1 vez al día.• Vida media: aprox. 8 horas• Parámetros FK lineales a dosis >12mg/kg.• Alta unión a proteínas plasmáticas.• Vd: 92 a 117mL/kg (bajo)• Eliminación renal (ajuste de dosis renal: TFG < 30 mL/min).• Efecto post-antibiótico de 2.5 a 5 horas.• Efecto dosis dependiente.

DAPTOMICINA: PARAMETROS PK/PD

Actividad antibacteriana

GRAM POSITIVOS MULTIRESISTENTES

Staphylococcus, Streptococcus (enterococos) resistentes a VANCOMICINA y LINEZOLID

Staphylococcus/Streptococcus

Sensibles MIC <1mg/mL

Enterococos

Sensibles MIC <4mg/mL

Resistencia bacteriana

• Gérmenes VRSA y VRE son sensibles a daptomicina. • Algunos gérmenes VISA han presentado reducción en la

susceptibilidad a daptomicina (sin exposición previa a daptomicina, pero con exposición previa a vancomicina).

• Resistencia de MRSA muy rara.

HASTA HACE MUY POCO, LOS SISTEMAS AUTOMATIZADOS INCORPORARON DAPTOMICINA A SU PANEL STANDARD

¿Resistencia de MRSA asociada a resistencia cruzada con vancomicina?

APLICACIONES TERAPEUTICAS

Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos por Staphylococcus (sensibles y

resistentes a meticilina) Streptococcus spp y Enterococcus faecalis

Dosis: 4mg/kg/día IV

Bacteriemia y endocarditis por Staphylococcus

aureus

Dosis: 6mg/kg/día IV

NO SE RECOMIENDA SU USO PARA NEUMONIA

UNION A SURFACTANTE INHIBE SU ACTIVIDAD

Administración

• Intravenosa• Dosis única diaria• paciente renal: cada 48 horas (dosis en estudio)• Diluír en SSN al 0.9%• Incompatible con DAD • Pasar infusión en 30 minutos

REACCIONES ADVERSAS

• Niveles elevados de creatin-fosfokinasa (CPK) y MIOPATIA.• Se asocia a administración dos veces día.• Resuelve con retiro de daptomicina.• Se recomienda monitorización semanal de CPK y suspender

tratamiento si se presenta elevación de 5 veces su valor normal.

• También se han descrito efectos gastrointestinales como estreñimiento.

TELAVANCINA• Lipoglicopéptido bactericida.

• Derivado semi-sintético de vancomicina.

• Estructuralmente y funcionalmente similar a vancomicina.

• Espectro de acción similar al de vancomicina.

• Aprobada por la FDA para su comercialización (pendiente en Europa).

Vancomicina

Presencia de cadenas laterales lipídicas que permiten una mayor unión de la molécula

con la membrana celular

DIFERENCIAS CON VANCOMICINA

MIC más bajas para VRSA, VISA, VRE

E.faecalis MIC de telavancin de 4-16mg/L

E.faecium MIC de telavancin de 2-16mg/L

MIC más altas para gérmenes sensibles

a vancomicina

Vida media más larga

Admon 1 vez cada día

Infecciones de piel y tejidos blandos producidas por S.aureus

resistentes a vancomicina

IMPACTO

REACCIONES ADVERSAS

• Cefalea• Insomnio• Disgeusia

CEFTOBIPROL/CEFTAROLINA

• Primeros betalactámicos con acción efectiva frente a MRSA.

• Cefalosporinas de 5ta generación.

• Antibióticos de amplio espectro.

• Se unen e inhiben a la mutada enzima PBP2a y de esta forma inactiva MRSA.

Actividad antibacteriana

MRSA VISA

VRSA

Ceftobiproleactividad antibacteriana

• Su espectro es similar al de las cefalosporinas de cuarta generación (cefepima, cefpiroma), muy activo frente a E. coli y K. pneumoniae no productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), Proteus mirabilis, Providencia spp., H. Influenzae, Morganella morganii, N. meningitidis, N. gonorrhoeae y Moraxella catarrhalis.

• No es activo frente a los bacilos no fermentadores: Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia y Pseudomonas aeruginosa, ni frente a gérmenes anerobios como el Bacteroides fragilis.

Ceftarolinaactividad antibacteriana

• Su espectro incluye Streptococcus pneumoniae (incluyendo las cepas resistentes a meticilina), Haemophilus influenza (incluyendo las cepas productoras de betalactamasas), Moraxella catarrhalis, Enterococcus faecalis, incluyendo cepas resistentes a la vancomicina e inactivo frente Enterococcus faecium.

IMPACTO

Estas nuevas cefalosporinas han sido aprobadas para sepsis de piel y tejidos blandos y para neumonía

adquirida en la comunidad

ADMINISTRACION

Ceftobiprole

Se administra por infusión continua en

30-60 minutos en dosis de 500 o 750 mg cada

12 h.

CeftarolinaSe administra IV en

dosis de 600 mg cada 12 h.

REACCIONES ADVERSAS

Ceftobiprolenáuseas disgeusia

Ceftarolinadiarrea

náuseas rash

Gracias por su atención