Gli esami in nefrologia: passato e futuro Giovanni Montini

giovanni.montini@aosp.bo.it Nefrologia e Dialisi Pediatrica

Dipartimento di Pediatria Ospedale Sant’Orsola

“The heart beats, the lung breathes—the kidney does not make any noise, and often people end up presenting with end-stage kidney disease having never realised anything was wrong.”

G. Remuzzi Lancet, 2010

Proteinuria glomerulare e tubulare

D’Amico, Kidney Int., 2003

Peculiarità Pediatriche e Rene

• Il bambino ha tre reni

• Crescita

• Rapporto a peso corporeo o superficie corporea

• Composizione corporea

• Nutrizione

Comparison of the water content of fat free mass of boys and girls, ages

0.5 to 24 mo; in healthy adults TBW constitutes 73% of the FFM or

60% of body weight for non-obese subjects.

Butte NF Pediatrics 2000

Dry weight during childhood

• Physiological changes (especially during the first 2 years of life and puberty)

– Growth

– Percentage of total body water

• Paraphysiological changes

– Catabolic conditions such as serious intercurrent infections or reduced food intake

– Highly Anabolic situations (GH)

Funzione renale nel bambino

ESAME URINE

ESAMI EMATICI

IMAGING PARAMETRI

CLINICI

ESAME URINE

Analisi fisica, microscopica e chimica delle urine

URINE NORMALI

ESAME MACROSCOPICO Valutazione visiva (colore e chiarezza)

EMATURIA

URINE TORBIDE

Hematuria: a simple method for identifying glomerular bleeding. Fairley KF, Kidney Int 1982

Glucosio

Corpi chetonici

Sangue

Proteine

Leucociti

Nitriti

Bilirubina

Peso Specifico

Esame rapido ed efficace attraverso strisce reattive dei parametri fisici e chimici delle urine

STICK URINE

Sara 4-month-old Fever, stunted growth

Alex 11-month-old Poliuria and polidypsia

POsm 345 mosm/L UOsm 97 mosm/Kg

POsm 277 mosm/L UOsm 64 mosm/Kg

Na 173 mmol/L Cl 136 mmol/L

Na 139 mmol/L Cl 102 mmol/L

sg: 1001 sg: 1003

DDAVP test Water Restriction

sg: 1001 sg: 1014

Neprhogenic diabetes insipidus

Polidipsia

Funzione renale nel bambino

ESAME URINE

ESAMI EMATICI

IMAGING PARAMETRI

CLINICI

Funzione renale nel bambino

La produzione di urina inizia tra la 9° e la 12° settimana di età gestazionale LIQUIDO AMNIOTICO

Progressiva comparsa di nefroni, fino alla 36° settimana di età gestazionale

Valori di normalità di creatinina in base all'età post-natale del neonato prematuro e all'età gestazionale

Maturazione completa tra il 1° e il 2° anno di vita

Valori normali di creatinina (µmol/L) nel periodo perinatale

ETA'

(giorni)

NEONATO A

TERMINE

NEONATO PRETERMINE

0 - 2

105 (71-140)

106 (64-148)

3 - 5

75 (41 - 109)

83 (45 - 121)

6 - 7

63 (33 - 93)

80 (46 - 114)

7 - 28

56 ( 31 - 81)

74 (49 - 99)

1

mese

2

mesi

6

mesi

Età di

maturazione

VFG (ml/min/1.73 m2) 30 60 75 12-24 mesi

Diluizione massima

(mOsml/kg H2O)

50

50

50

nascita

Concentrazione

massima

(mOsml/kg H2O)

400

550

8-900

18-24 mesi

Sviluppo della funzione renale nel lattante

ETA'

MASCHI

media (range)

FEMMINE

media (range)

1 - 6 mesi

45 (19-67)

44 (29-59)

6 - 12 mesi

44 (23-65)

43 (20-66)

2 anni

46 (26-66)

46 (21-71)

5 anni

53 (34-72)

50 (32-68)

10 anni

64 (40-88)

60 (47-73)

15 anni

77 (53-101)

69 (54-84)

18 anni

86 (64-108)

76 (59-93)

Valori normali della creatinina plasmatica (µmol/L)

Studio della funzione renale:

esami ematici e indici di riferimento

• Quando chiedere gli esami di funzione renale

• Quali esami chiedere

• Come interpretarli

Quando richiedere gli esami di funzione renale:

• Deficit di crescita

• Poliuria e polidipsia

• Ipertensione arteriosa

• Proteinuria persistente

• Familiarità per nefropatie croniche

(Alport, rene policistico autosomico dominante)

Sempre se un familiare in dialisi o portatore di trapianto di rene

Quando richiedere gli esami di funzione renale:

• ecografia renale pre-natale:

agenesia renale e malformazioni urologiche complesse

• ecografia renale post-natale:

alterata differenziazione cortico-midollare bilaterale,

reni piccoli, reni grandi

• Pregressa insufficienza renale acuta

• Prematurita’ e/o basso peso alla nascita

Incidence of low birthweight and preterm birth

13 milion infants are born prematurely each year

Luyckx, Lancet 2013

Causes of low nephron number

– Prenatal renal programming

– Postnatal factors

• Consequences of low nephron number

• Counting nephron number

• Follow-up and Interventions

Prenatal Nephrogenesis

• The avarage number of nephrons per kideny varies from

200 000 - 2 000 000 (Bertram, Pediatr Nephrol 2011)

• Nephrogenisis reachs completation at 34-36 weeks of gestation

• >60% of nephrons being formed during last trimester

Pre term infants are expected to be associated with lower

nephrons number.

Hinchliffe, Lab Invest 1991

Prenatal factors

Luyckx, Lancet 2013

Causes of low nephron number

– Prenatal renal programming

– Postnatal factors

• Consequences of low nephron number

• Counting nephron number

• Follow-up and Interventions

Postnatal factors (1)

• Acute kidney injury and Prematurity

Carmody, Pediatrics 2013

Postnatal factors (2)

• Acute kidney Injury and Chronic Kidney Disease

Coca, Kidn Int 2013

Meta-analysis of chronic kidney disease associated with acute kidney injury

Postnatal factors (3)

• Acute kidney Injury and Chronic Kidney Disease in pediatric cohort

Mammen, AJKD 2012

299 AKI patients -> 10% CKD in 1-3 years follow-up

Postnatal factors (4)

• Importance early nutrition (Bacchetta, Kidn Int 2009)

• Perinatal drugs: (Schreuder, CJASN 2011)

• FANS • Glucocorticoids • Aminoglycosides

• Catch-up growth and increasing in BMI during childhood (Andersen, PLoS One 2010)

• Hypertension • Diabetes • Cardiovascular disease • Proteinuric kidney disease (Abitbol, Pediatr Nephrol 2009)

• Causes of low nephron number

– Prenatal renal programming

– Postnatal factors

Consequences of low nephron number

• Counting nephron number

• Follow-up and Interventions

Consequences of low nephron number

Carmody, Pediatrics 2013

Brenner hyperfiltration

theory

Consequences of low nephron number

HYPERTENSION

The mean n° of glomeruli was significantly lower (46.6 %) in kidneys of patients with hypertension vs control subjects (A). The mean glomerular volume was significantly higher (133%) in kidneys of patients with hypertension vs matched controls (B)

Keller, NEJM 2003

Is Low Birth Weight an Antecedent of CKD in Later Life? A

Systematic Review of Observational Studies

ALBUMINURIA

White, AJKD 2009 Review of 32 articles Figure 2. Odds ratios and 95% CI for risk of CKD associated with low versus normal birth weight.

White, AJKD 2009

Review of 32 articles Figure 2. Odds ratios and 95% CI for risk of CKD associated with low versus normal birth weight.

Is Low Birth Weight an Antecedent of CKD in Later Life? A

Systematic Review of Observational Studies

Consequences of low nephron number

ESRD

Vikse, JASN 2008 2.183.317 patients from Norwegian Renal Registry

• Causes of low nephron number – Prenatal renal programming

– Postnatal factors

• Consequences of low nephron number

Counting nephron number

• Follow-up and Interventions

Counting nephron

Bennett, Pediatr Nephr 2013

MRI of glomeruli labeled with cationic ferritin in a mouse kidney

Clinical surrogates for nephron number

Luyckx, Lancet 2013

• Causes of low nephron number

– Prenatal renal programming

– Postnatal factors

• Consequences of low nephron number

• Counting nephron number

Follow-up and Interventions

Follow-up

• Risk of premature and LBW to develop CKD

• No evidence-based recommendations for screening or management

• Use a personalized approach to assess and treat each LBW infants

Personalized Follow-up

Carmody, Pediatrics 2013

Pay attention to AKI history!

Carmody reported only 13.5% of infants who experienced AKI had AKI listed on their discharge summery

Personalized Follow-up

Carmody, Pediatrics 2013

Studio della funzione renale:

esami ematici e indici di riferimento

• Quando chiedere gli esami di funzione renale

• Quali esami chiedere

• Come interpretarli

Quali esami chiedere per valutare la funzione renale

• Stick urine (proteinuria)

• Emocromo

• Urea, creatinina

• Sodio, potassio, cloro, calcio, fosforo

• Proteinuria e creatininuria

• (Pressione arteriosa)

Studio della funzione renale:

esami ematici e indici di riferimento

• Quando chiedere gli esami di funzione renale

• Quali esami chiedere

• Come interpretarli

Equation predicting GFR

The Schwartz equation

GFR= K x Height (in cm)

Pcr (mg/dl)

Ccr ml/min/1.73 mq=

Uvol x Ucr x 1.73

1440 x Pcr x BSA

Ucr x V = creatinina escreta = creatinina prodotta

Creatinina prodotta è in funzione della massa muscolare

L’altezza è il parametro che meglio correla con la massa muscolare

Ccr mg/dl

Low birth weight infants < 1 year 0.33

Full term infants < 1 year

0.45

Children 1-12 years

0.55

Females 13-21 years 0.55

Males 13-21 years 0.70

Mean K value for Schwartz formula

Età Schwartz formula GFR media ± SD

mL/min/1.73m2

1 settimana

GFR=0.33 x (L/SCr) Pretermine

41 ± 15

GFR=0.45 x (L/SCr) Termine

2-8 settimane GFR=0.45 x (L/SCr) 66 ± 25

>8 settimane GFR=0.45 x (L/SCr) 96 ± 22

2-12 anni GFR=0.55 x (L/SCr) 133 ± 27

Valori normali di GFR

Hogg RJ, Furth S, Lemley KV, et al. National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical

practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescents: evaluation, classification, and

stratification. Pediatrics. Jun 2003;111(6 Pt 1):1416-21.

Cistatina C

• Nuovo test per valutare la funzione renale

• E’ una proteina a basso peso molecolare prodotta da tutte le cellule nucleate

• Sembra essere meno influenzata da età, sesso, massa muscolare rispetto alla creatinina

Reference Intervals for Cystatin C

Harmoinen at al. Ped. Nephrol 2000

Preterm infants 1.34-2.57

Full-term infants 1.36-2.23

> 8 days- 1 year 0.75-1.87

> 1-3 years 0.68-1.90

> 3-16 years 0.51-1.31

Funzione renale nel bambino

ESAME URINE

ESAMI EMATICI

IMAGING PARAMETRI

CLINICI

Diagnostica strumentale in nefrologia pediatrica:

cosa e quando chiedere

ESAMI STRUMENTALI

- Ecografia vie urinarie

- Scintigrafia renale statica (DMSA)

- Cistografia minzionale

- Scintigrafia renale dinamica (MAG3)

- Urografia

- TAC - RMN

radiologica sonografica scintigrafica

Alberto, 11 mesi, 7 Kg

Rene dx diam long: 45 mm; Rene sn diam long: 42 mm

Ecografia delle vie urinarie

• Studia anatomia del rene e delle vie urinarie • E’utile sia come indagine di I livello che nel

follow-up della maggior parte delle patologie nefrourologiche

• Problema Operatore dipendente

Cosa è importante trovare nel referto?

• Le dimensioni dei reni (diametro longitudinale) • Lo stato di benessere del rene (ecogenicità) • Lo studio della vescica e del suo spessore

• La valutazione a vescica vuota ed a vescica piena del

diametro antero-posteriore della pelvi ed eventuale dilatazione dei calici renali

• Liquido amniotico (nel feto)

Gradi ecografici di idronefrosi (secondo la Society for Fetal Urology)

Grado 0: normale

Grado 1: dilatazione della sola pelvi renale (pielectasia)

Grado 2: dilatazione della pelvi e di pochi calici

Grado 3: dilatazione della pelvi e di tutti i calici con spessore parenchimale normale

Grado 4: dilatazione della pelvi e di tutti i calici con riduzione dello spessore del parenchima

Per convenzione si considera significativa una riduzione del parenchima renale quando

in presenza di idronefrosi monolaterale, lo spessore del parenchima è inferiore alla metà

di quello del rene controlaterale. In caso di idronefrosi bilaterale, lo spessore del

parenchima deve essere inferiore a 4 mm.

Scintigrafia renale con DMSA (statica)

Il DMSA (acido dimercaptosuccinico) è un agente chelante usato, in passato, per la terapia negli avvelenamenti da metalli pesanti.

Il 90% di questo radiofarmaco si lega alle proteine plasmatiche • Non è eliminato per via glomeurlare • Si fissa ai tubuli contorti prossimali (dopo 1h il 50%)

Le immagini vengono acquisite a 3 ore dalla somministrazione del

radionuclide

• Da informazioni sulla massa corticale

• Gold standard per cicatrici renali

• Utile anche per

– Ipoplasia renale

– Ectopia renale

– Reni funzionalmente singoli (agenesia renale, aplasia renale, rene multicistico)

• Da informazioni sul contributo funzionale dei reni

• Non è necessaria la sedazione

Scintigrafia renale con DMSA (statica)

Scintigrafia con MAG3 e DTPA (dinamiche)

MAG3 Mercaptoacetiltriglicina DTPA Dietilentetraminopentacetico Valutano la dinamica del flusso urinario dal rene fino alle basse vie

escretrici. Il radiofarmaco, una volta iniettato: • Si concentra progressivamente in entrambi i reni • Viene subito dopo filtrato ed eliminato attraverso l’asse

escretore urinario

Informazioni ottenibili

• Perfusione

• Morfologia: dimensioni, sede, lesioni (meno sensibile del DMSA)

• Sistema escretore (morfologia, efficienza) presenza di rallentamenti od ostacoli al flusso urinario

• Funzionalità renale (glomerulare o tubulare)

• Filtrato glomerulare: solo DTPA

Scintigrafia con MAG3 e DTPA (dinamiche)

Parametri da valutare

• % funzione relativa

• Intensità e omogeneità della captazione nel 1° minuto

• Visualizzazione dei calici

• Deflusso urina

• Deflusso urina dopo Furosemide

• Deflusso urina dopo ortostatismo e minzione

Scintigrafia con MAG3 e DTPA (dinamiche)

Perez Braifield M et al 2003

Split function

Cistografia Minzionale

Cateterizzazione della vescica per uretram mezzo di contrasto • radiopaco (cistografia radiologica), • Radioattivo-tecnezio 99m pertecnetato cistoscintigrafia • Sonografico-ecoamplificatore cistosonografia Viene utilizzato per valutare • la funzione della vescica, • la presenza di reflusso vescico-ureterale • la presenza di valvole dell’uretra nel maschio E’ raccomandabile, trattandosi di una manovra invasiva per l’uso del

catetere, la somministrazione di terapia antibiotica per tre giorni.

Cistografia Minzionale

La cistografia radiologica: Gold standard per: • Stadiazione del reflusso secondo il Gruppo di

Studio Internazionale sui Reflussi nel Bambino

• Nei maschi per la diagnosi di valvole dell’uretra

International Classification of Vesicoureteral Reflux.

Montini G et al. N Engl J Med 2011

VANTAGGI:

• Assenza di irradiazione

• Definizione della natura di una dilatazione delle vie urinarie già documentata: da reflusso o da ostruzione

SVANTAGGI:

• Insufficiente rappresentazione anatomica

• Costi elevati

Cistografia Minzionale: Cistosonografia

Cistosonografia Cistografia radiologica

VS

Cistosonografia Cistografia radiologica

VANTAGGI:

• carico radiogeno inferiore rispetto alla cistografia minzionale.

• elevata sensibilità anche dei reflussi fugaci di grado lieve

SVANTAGGI:

non consente: • precisi dettagli

anatomici • visualizzazione

dell’uretra • stadiazione in 5 gradi

del reflusso

Cistografia Minzionale: Cistoscintigrafia

PROSPETTIVE FUTURE

Biomarkers specifici, sensibili e non invasivi per identificazione pazienti a rischio

GENOMICA

PROTEOMICA

METABOLOMICA

Gli esami in nefrologia: passato e futuro Giovanni Montini

giovanni.montini@aosp.bo.it Nefrologia e Dialisi Pediatrica

Dipartimento di Pediatria Ospedale Sant’Orsola