Dra D. RodríguezServicio de Enfermedades Infecciosas Hospital

Vall d´Hebron13 de deciembre de 2007

Epidemiologia y control de las

infecciones producidaspor

Clostridium difficile

BGP anaerobio productor de esporas

1978: C.D agente responsable de la colitis pseudomembranosa

Produce un amplio abanico de

enfermedad digestiva

Aumento de las estancias

hospitalarias

Aumento de las tasas de

infecciones posteriores

Aumento de los gastos

económicos por hospitalización

Mortalidad :0,6 al 1,5%

¿Qué cambios se han producido en la

epidemiologia de la diarrea por Clostridium difficile?

Epidemiologia

Incidéncia

Severidad

Falta de respuesta al tratamiento

Mortalidad

Diseminación cepas epidémicas

Incidéncia de la infección por C. difficile en hospitales de agudos (USA 1996-2003)

McDonald LC. Emerg Infect Dis 2006

Pépin J. CMAJ 2004;171(5):466-72

Mortalidad de 4,7 a 13,6 % en 2003

C. Difficile en Europa

Vonberg RP. Emerg Infect Dis 2007Kuijper EJ. Emerg Infect dis 2006

C. Difficile en Europa

Estudio prospectivo: 38 hospitales de 14 paisesIncidéncia 2,45/10.000 pts-dia (límites 0,13-7,1/10.000)

Solo 20 aislados PCR 027/NAP1Todas las cepas S a vanco y metro

Mortalidad a los 30 dias 13.4%, 5 casos enfermedadfulminante

20,6% adquirido en la comunidad73,2% medicina, 19% cirugia, 7,7 % ICU

Barbut et al, Microbiol Infect Dis 2007

¿Porqué se han producidoestos cambios

epidemiológicos?Situación del huésped susceptible

Cambios de las políticas de antibióticos

Aparición de nuevas cepas más agresivas

Cambios en las políticas de control de infección hospitalaria

¿Cual es la epidemiologia de la DACD en el Vall

d’Hebron?

H.Vall d’Hebron, Nov 2005-Mayo 2007

Características Valor

Edad, añosPacientes > 65 añosHombres/ mujeresLugar de adquisició DACD

ComundadCentro socio-sanitario/geriatricoAdquisición intra-hospitalaria

Duración de la hospitalización previa (mediana,límites)Servicios donde estaban ingresados los pacientes

MédicosQuirúrgicosUCITrauma

66 años (18-92)48 (51%)

48 (51%) / 46 (49%)

23 (21,6%)11 (10,4%)72 (68%)

17 dias ( 2-170 dias)

47 (44,3%) / 12 (11,3%) a hemato11 (10,4%)11(10,4%)5 (4,8%)

106 episodios de DACD, 94 pacientes adultos

H. Vall d’Hebron, Nov 2005-Mayo 2007

Características ValorComorbilidad

NingunaDiabetesEPOCDeménciaCorticoides/immunosupresores/QTNeoplasia sólida / hematológicaTrasplantados

Antibiòticos previos**Ninguno1 clase de antibiótico*2 o más antibióticos (combinados o secuenciales)

Duración del tratamiento antibiótico previo (mediana,límites)

17 (16%)19 (18%)

15 (14,1%)18 (17%)

29 (27,3%)7 (6,6%) / 13 (12,3%)

11 (10,4%)

93 (88%)13 (12,3%)67 (63,2%)26 (24,5%)

7 (4-56 días)

Antibióticos más utilizados: B-lactàmicos estables a betalactamasas 45 (42,4%), Quinolonas 20 (18,8%), cefalosporinas 21 (19,8%), carbapenems 12 (11,3%),

H. Vall d’Hebron, Nov 2005-Maig 2007

Características Valor

OmeprazolNutrición parenteralNutrición enteral Clínica

3 deposiciones al díaMegacolonPortador asinptomático

ColectomiaMuertesRecidivas*

91%16%

13,5%

86 (81,1%)6 (5,7 %)

14 (13,2 %)

4/6 Megacolon15 (14%) / 4/6 (66.6%) megacolon

10 (5,6%)

*9 pacientes 2 episodios, 1 paciente 4 episodios de recidiva

¿Cúal es la patogénia de la diarrea asociada a C.

Difficile?

Sunenshine R and McDonald C. Cleveland J Medicine 2006

Patogénia

Menos del 3% de los adultos sanos estan colonizados per CD. 4-20% de los pacientes ingresados en centros de larga estanciaestan colonizados

McCannell J Clin Microbiol 2006McDonald LC. NEJM 2005

Solo las cepas productoras de toxina son patógenas.Segrega 2 toxinas: enterotóxica (A) i citotóxica (B)

Identificada la cepa NAP-1 productora de 16 veces + toxina A, 23 veces + toxina B y una tercera toxina: toxina binária

Nivel de Ac IgG antitoxina A: determinante

¿Cúales son los factores de riesgo asociados a la

aparición de diarrea por C.difficile?

Antibióticos y C. difficile

En un 90% de los casos hay el antecedente de tratamiento antibiótico previo

Descrito + frecuentemente con determinados tipos de antibióticos aunque puede pasar con cualquiera

Riesgo más alto si se combinan diferentes antibióticosy en tratamientos más largos

Meta-análisis: mayor riesgo después de antibióticos de amplio espectro*. Diferentes estudios resaltan la asociación FQ - DACD

*Bignardi GE. J Hosp Infect 1998

Pépin J. CMAJ 2004;171(5):466-72

Pépin, J. CID 2005

intervenciones

La aparición de DACD es una consecuenciaimmediata del uso de antibióticos

Solo los tratamientos antibióticos necesarios

Acortar la duración de las pautas de antibióticos

Otros factores de riesgo asociados a DACD:Edad>65 añosEstancias hospitalarias largasHistória previa de infecciones por CDHistória previa de Enfermedad Inflamatoria IntestinalAdministración de quimioterapiaAines? Laxantes?Uso de SNGUso de inhibidores de las bombas de protones

Otros factores de riesgo

Pépin , J. CID 2005, Lowe D. CID 2006Dial S, JAMA 2005 y CMAJ 2006

¿Cúales son las manifestaciones clínicas

de la DACD?

Manifestaciones clinicas de la DACD

Antecedente frecuente de tratamientosantibióticos previo o QTDiarrea acuosa, dolor abdominal, tenesmo, nauseas y vómitosFiebre, leucocitosis y alteraciones iónicas por deshidrataciónPuede haber sangre en las deposicionesSi progresa el cuadro:Megacolon

Megacolon tóxico por CD

Incidéncia 1.6% al 3,2%Sospecha si:Ileo paralíticoDilatación del colon >de 6cm

Clínica: Dolor, distensión, fiebre, leucocitosis, perforación. No deposiciones (atonia colon)

Tratamiento: colectomia total

Mortalidad 32-57%

colectomia urgente menos mortalidad (OR 0,22; CI95 0.07-0.67)

Estudio retrospectivo 2 centros en Quebec165 DACD fueron ingresados a UCI, 40 (24%) eran recidivas38 (23%) colectomiaMortalidad a los 30 dias:

87/165 (53%) 38/87(44%) en las 1ª 48h

Enfermedad fulminante por C. difficile

Lamontagne, F. Ann Surg 2007.

Predictores de la mortalidad a los 30d:

• leucocitosis > 50.000• lactato > 5• edad >= 75 años• immunosupresión• shock con necesidad de agentes inotropos

Colectomia + beneficiosa en: pacientes >65 años, lactato entre 2.2 – 4.9 nmol/L, immunocompetentes, leucocitosis > 20 x 109/L

Criterios diagnósticos. ¿Son útiles las pruebas

de imagen?

Criterios diagnósticos

Diarrea

Al menos uno de los 2:Evidencia de la presencia de toxina de CD en las heces y/o Visualización de las pseudomembranasen la endoscopia

Conclusiones

No es necesaria la realización sistemática de pruebas de imagen

Sólo hacer colonoscópia si es imprescindible (peligroso)

La utilidad de la realización de RX abdomen y la TC queda por determinar

Diagnósticomicrobiológico

Diagnóstico microbiológico

Rapidez en el traslado de la muestra / congelar a –20º

Gold standard: test citotoxicidad (S:94-100%, E:89-99%)

Técnicas rápidas basadas en la detección de antigeno: Aglutinación de partículas de látex (Ag no especifico)Enzima inmunoanálisis (detecta toxina a y b)

ELISA (resultados en 2h)Inmunocromatografia (resultados en minutos)

¿Tiene utilidad determinar la sensibilidad

antimicrobiana de C.difficile?

Resistencia de C. difficile a metronidazol

Autor año Pais N de cepas % Metro R

Olsson-Liljequist 1981 Suecia 32 1 (3%)

Barbut 1999 Francia 198 6 (3%)

Wong 1999 USA 100 1 (1%)

Peláez 2002 España 415 26 (6%)

Bishara 2006 Israel 49 1 (2%)

Barbut 2007 Europa 354 0

Resistencias in vitro

No necesidad de realizar sistemáticamenteestudios de sensibilidad in vitro

Si de forma periódica para monitorizar la posible aparición de resistencias a Metronidazol, Vancomicina....

¿Cúal es el tratamientode la DACD?

Tratamiento de la DACD

Suspensión del antibiótico causal / sustitución por otro

Corregir las alteraciones hidroelectrolíticas

No dar antidiarreicos ni opiaceos (riesgo megacolon)

SNG si ileo

Tratamiento antibiótico específico (Via oral de elección)

Aslam.Lancet Infect Dis 2005 McFarland. J Med Microbiol 2004 y A J Infect Control 2007

Tratamiento de la DACD

Tratamiento del primer episodio de DACD

Metronidazol 250mg /6h-500 mg /8h x 7-14 d90-98% respuestaTratamiento económicoPor la aparición de resistencias

Efectos 2: nauseas, efectoantabús20% recurrencias. Menos efectivo a les recurrencias (13%)

Vancomicina oral 125-500 mg/6h x 7-14 d (= efectividad)Respuesta 95% (86-100%)Más caro que metroNo resistencias a vancoMiedo a seleccionar cepasEnterococo Vanco REfectos 2: rash19% recurrenciasmuy raro falta respuesta

(<4%)

Aslam.Lancet Infect Dis 2005 , McFarland. J Med Microbiol 2004 y A J Infect Control 2007

METRO terápia de primera línea, VANCO si alérgia, gestación o si enfermedad grave o refractaria

Tratamiento de la DACD

Tasas de respuesta al tratamiento >90% a los 10 dias

Si no respuesta clínica a los 6-7 dias (3%): pasar a Vanco vo

Sunenshine R. Cleveland J Medicine 2006, McFarland. J Medical Microbiol 2005Johnson, S. Ann Intern Med 1992

Si imposible la via oral Metro iv + Vanco intraluminal

severidad metronidazol vancomicina total pLeve-moderadaSeveratotal

34/41(90)2/38 (76)

66/79 (84)

39/40(98)30/31 (97)69/71 (97)

76/81 (94)59/69 (86)

135/150 (90)

0.360.02

0.006

Si DACD severa mejor respuesta clínica en los tratamientos con vancomicina oral respecto metronidazol Zar et al CID 2007

Tratamiento de la DACD

Si no puede retirarse el antibiótico causante seguir Metronidazol hasta que se pueda retirar

Sunenshine R. Cleveland J Medicine 2006

El tratamiento de los portadores asimtomáticos no se considera efectivo Johnson, S. Ann Intern Med 1992

No indicado realizar detección de toxina al final del tratamiento como test de curación

Otros fármacos activos

Otros antibióticos:

Teicoplanina vo, Ac. fusídico (buena respuesta, no experiénci

DeLalla AAC 1992, Wenisch CID 1996

Nitazoxanida (tan efectivo como metronidazol)Musher DM. Clin Infect Dis 2006

Bacitracina (eficacia similar a vanco, siguen como portadores)Young Gastroenterology 1989, Dudley Arc Intern Med1986

Otros fármacos activos

Absorbentes: Polímeros quelants: Tolevamer

(Mc Farland J Med Microbiol 2005 ,Louie, TJ. CID 2006)

Probióticos: S.boulardii, lactobacillus + metronidazol/vanco vo(Surawicz CM. CID 2005, Mc Farland Am J Gastroent 2006)

Bacterioterápia:Colonización intestinal por cepas CD no toxigénicas (enemas)

(Mc Farland J Med Microbiol 2005 )

Ig iv (Flebogamma 200-500 mg/Kg cada 2-3 sm)McPherson S. Dis Colon Rectum 2006

Vacunación con una preparación de toxoide CDAslam. Lancet Infect Dis 2005, Aboudola. A Infect Inmun 2003

¿Cúal es la estrategia en los casos de DACD

recurrente?

Recurréncias

12-24% de enfermedad recurrente, 97% en las 2 primeras semanas post tratamiento

11% de les recurrències presenten complicacions ( shock, perforació megacolon)

Si 2 o + recidivas, riesgo de recurrencia posterior 45-60%

No por adquisición de resistencias sino a partir de esporas que germinen o por reinfección

Factores de riesgo: • no exposición a antibióticos• severidad de la enfermedad de base• edad > 65 años• albúmina < 2,5 gr/dl • ingreso en UCI• estancia hospitalaria >16-31 d

Recurrencias

McFarland. J Medical Microbiol 2007McFarland. Am. J. Gastroenterol 2007Johnson S. CID 2007McPherson S. Dis Colon Rectum 2006

Diferentes estrategies terapéuticas: Nuevas tandas de tratamiento standard más largasVancomicina a dosis decreciente seguido de pulsos

intermitentes de vancoVanco / metro seguidos de rifaximinacolestiramina

Metronidazol no inferior a vanco para el tratamientode la primera recurrenciaPépin J. CID 2006