Design and synthesis of new thiazolated cross-linked DNA binding polyamides for altered sequence...

Post on 02-Jul-2016

213 views 0 download

Transcript of Design and synthesis of new thiazolated cross-linked DNA binding polyamides for altered sequence...

������ ��� ������� � ��� ��������� ������������ ��� ���������������� �� ������ �������� ����������

������ �� ����� ���� ������ ��� �� ������ �����

���������� ���� ����� ������� �� ����� �� ���� �� �������� ����� ���� ���� �� �� � � ������� ��� ������ !"# $#$

�������� �� ������ !!�" ���#�� �$ ��� �� !! " ����%��� $ ���� !!

������&��� ��#�'� ��� #�����#�# �� ��#����� (� #�) ��� ����*������ ��#���# �( ��##+���,�� %�������# -��. /� �� ����� ��� ��.0�.0���� �( ����������# �# ������� (� ��� ������ %���� �� 12 ��� 1� �������� �����#� ��� ����*��� ��' �� ��� ��((���� ��##+���,��%�������# -��. / ���# ���� ��((���� ( �������� '� %# -��*� 3� 4313� ��� 43 /� ���#� #�) ��##+���,�� %�������# ��� �����*�� (����� '��#� ���������� %�%����#� ����� #����� ���� ���.0�.0� -��/� ������� �� � 1� ���,�� ���� �� ��������� ������������ �'���#�'��#� �( -512!�!�!� ��/ �# ��� �#� %����� �������� ���' ��� ��� ����*������ ��##+���,�� %�������# �����*�� #� (�� � !! 6�#����������� ���� 7�� �'��# �#�����

�� ����������

��� ��� %�#� ��� ������# #�'��8���� �������# ���� ������� �� ���#������' ��� ����������# �( �� ��� �������947 ���� #��� ���� ��# �%����� �� ����� �� ����+������ ��� �������� ��������%�� 7� ���#������' �(� '.947 ����������# �� ��� ���� �� ����� �# � ���� ��(����������' ��� ��#�'� �( ��� � '# ��� %���# ���� ������'��*� #%���8� 947 #�: ����#��.2 4���%#�� ��� ��#��+���� �� ��� ���� #� ���� ���# �( ��� %�������+�)������ ���## �( ��� ���� ��� ��' �������������'�%�%����#� ��� ��#����� �( 0����� ��� ���; �(#����� #��� �� #��� ��� '���� ������' ��� �� ��� ��#�'��( ���%��� ��##+���,�� -#��%���/ ��� ��#%�������# (��)������ ���'������ �( ��� ��� '���� �( 947�� �����'������ �#%��� �( ���� �� ��#�'� �� ��� �����)� �( %���+����# �# ��� ����� ����� �( ����������� ������# ��%�����( #%���8� 947 ���'������ �� ����'�� ���� ����%�������� ��������� ��� ��� �� %�� �� ��#������ -�/ ��# 8#����8�� (� � ����'� �� #�: ���� ���'������ (� �� 7�#��� �� � <1 #��� �� ���� ��� 9��,�#��= ����%�������� ������� ���' �� ����*��� ��' �� %���� �( ��� %���� ��' ����� ��� �� %�� ��� ����� ����� ����># ��� 9����># '� %���� ���� �)���#��� ��, �� ��� ����� ����� �( �������������# �� ��� %������� #�#�� �� ���� #�: ����#%���8������ ��� ���'������ �# ��%��� ���� ��� ��� ��%�� ��� ��� # �� ���8������ %�(��� �� � '� % �#��� ����� ����� �( ��� ����*��� ��' �� ���� ��' #�#��# ��� ! -?�'� �/ ��� ��#� �� ��� ��##+���,�� #�#��� ��������9����># '� % ��# ����%����� ���# ��' ���8������ ����� ���%�� #�#���@

�� ���� #� ���� ��� ������' �(8�����# �( � #���# �(����*���.����*���.%���� -�50/ ����# ! ��� ��##+���,�� ���#� ��� ���� ���� ��� �((��� �� #���������� ���������' �(8���� �� ����� ���' ��((���� 4+������ ����'� %# �������� �� ��� ������' ����*��� ��' ��� ��((�������'��# �( ��� ��##���,��' �������� �������!��� 5� ���+��� ����� �( � ��'���' �#���� �� �%���*� ��� ������'�( ���#� ��##+���,�� %�������# �� A� #���������� ����#� �� �%�� ��� #�����#�# �( ��##+���,�� ����*������%�������# �� ����� ��� ���,��' �# ����� � � ���� ���%����������� ����� �� ��� ����� ���� ��� �% %����B��,�� �� ��� %���� ���� ��� #��� ����� �( �������+����%�%������ ��� ��� ����*��� ���,�'� ���� ��((���������� ( ������������# �� ��� ���� #��� �( ��� #� �� �

��������� 2= - !! / C$��.C$ �0�'���

�6��7369��4

!!$!.$! !D! DE + #�� (��� ���� � !! 6�#���� ������� ���� 7�� �'��# �#�����055A �!!$!+$! !-! /!! =2+2

&��'���A ����������" 947" %�������#" ����*���#�� 1��#%�����' � ���� ����A ��+�=!+$@ +C;$;" (�)A ��+�=!+$@ += C�"�+���A ������������#���F ��������� "����� ��

�( &( ������ �� ��( ) !��������� *+ ,$--$. ��/01��$/C$�=

-�00/� ���#� ��##+���,�� %�������# ��� ���� ���� (����� '��#� ���������� ��������� ���#� ���������# �����%��� ���� ��� %���� # ����*������ ��##+���,�� %���+����# -��.5.0�/ -! ������� �� �������� ���,� (���� ������ ����*��� ��'/� ����� #���# ���� ��� -��.0�.0�/ - ������� �� �������� ���,� (� ��� ������ %������'/ �� �� %����� ��������# ���� ��� ����� �%������%� ��#�

� #����� ��� ����������

��� #�����#�# �( ��##+���,�� %�������# -��. / #��������� ��� #�����#�# �( ��� #%���8����� ( ���������*�� ��������#%���� ��� -$���/ -����� �/� ��� ������ �(%����������� ���,�# -13 /2 ��� -13 /� ��# ��#�� %��%���� # #� ���# ���� ���� �� � '� %��� ��� ��,������,�# -13 /2 ��� -13 /� ��� ����� ��� �� ��� ��,��������( ��� %���� ���� ��2+�����%������ ��� ���+�����+��%���� �� ��� %���##� #��� �( %���� (������� �� ��������������������� ��� �������� ���� �������������+������� ��� ( ��' ����� ���� �� ������ �������� �� ��� ��� $ %�#�����# �( ��� ��#+���,�� %���� �� '�����%� ��# -$���/ �#%��������� ��� #�����#�# �( ��##+���,�� ����%���� ��� -%���/ �������� ��� ��������� �� �+���� �( 2+GC+-�����������/%�%��H+�+�����+$+����%�+���+ +����)����� (������� �� ��� �� #�� �� %���' �(��� ���� �� $� �� 9�?D�3? -�A�/� ��� ������� ��#��%����� �(�� #����' ��� ������� �)� � �� ����%��� � (� 2 �� ��� ����%���� ��##���,�� %�������%� ��# % �8�� �� � #����� '�� ��� �� 1�%� �� %� ��#

#�����#�*�� �� � #���� ���� #��' $� �# ��� #�����'������� ��� ���� '� % �( %� ��# ������������� �� ����� �� ���� ����� ��# # �#�: ����� �� %��� ���� +����+$+����� ����*���+2+����)���� ���� & ������*�� �� ��C+��+�������)������������ ��� �+����)����*����*��� ������((���� ��� ��'�� ��##+���,�� %�������# �� �� C$I ������1�%� �� �� ��# #�����#�*�� �� � #���� ���� #�����'(� %�� 7���%�# �� ������ (������� �����' �# �( ������ ����� (�������� ���� ������ ��������D(��� ���� ��� ��� %�������� �( ���� ( ������ ���� ��+����+� �������+������ ��� ���� ������,��' �� ���� �)��## �( (��� ���� ������%���� (��� '� % ��� �# ���##( �� 5�#���� ����+� ����� �( ��� 4+(��� '� % �� ��� ��##+���,�� %���+����# ��# �������� �� �� %���' ��� �� ��� ���� �(-%���/ ���� +-(�������/+$+����� ����*���+2+����)���� ���� ' �# %���� #�� ��#������� �� �((��-����/ �� C2I ������ 7���%��� ����������# �( �� � � #��' ��� �%���� %���� �#�C ��� �# ���##( �� ������������ ��##+���,�� %�������# �� ��� �������� ���� %���' ��� �� ��� ���� �( %� ���� $+�����+2+������������� ����*��� ( �� $ I ������ ������� � ��#�������� �� �� %���' ��� �� ��� ���� �( %� ���� $+�����+2+������������� ����*��� (�

���#� ��##+���,�� %�������# �( ��� ��%� -����*���.%����.%����/ ��� �����*�� (� ���� 947 #�: ����#%���8� ���'������� �� ���# ���� #���� ���� ��� -13 /�%����������� ���,� ���� ���� ( �������� '� % �� �������*��� ��' �� #���'�� ����# �� ��� ��'�� 947 #�: ���������# �#� �( ��� ��%� ��# �� ��� �. #����� %��947 ������' #%���8�����2 �# ��������� �� � �����

)����� �� 3�� ��� ��� ��� � ��A -�/ 9�?D�3? -�A�/� ��� 2 �� � I� -��/ 3 D0�.1� ���3� 2! %#�� �� -���/ & � '� 9�?� 911� 3�J�� ��� $ �� C$� C2I�-��/ (� 9�?D�3? -�A�/� ��� 2 �� $ I�

�( &( ������ �� ��( ) !��������� *+ ,$--$. ��/01��$/ C$�@

#� ���#��$ ����(�� ��%� �� �� ����� ��# #� ���� (� ���'��#� ���������� �� ������'� ������� -����� �# �#� #%���+8�� ���� #� � �#������� (�'��� ���� � #��'�� #���''��#� #��� ��# #��/��; ��� C 0+�������� �; ��#�%��(�'��� (� %J� C ��# #�� �# # �#���� �� � ((��1�����'� ��� # �� ��� '��#� ���'������ #��� � <<11 7��� �# �������� �� %�#���� �( ��%�B�)����� 5� ���# ���������� (�'���# �� %�� ��� -#��� �� ��� '��/� 5� ���%�#���� �( ��� %������� �� ��� (������ �( ��� ���(�'���# �# ���������� ����� ��# : ������������ �������� #��' ��� �%���� %���� ���; 1�%������ �� ���� #� ���#�� ��� ��B ���� �� '��#� -(� �� 4� #��/ ������*��������'� �( ��� 947 #� ���# #����� ���� ��� -13 /���##+���,�� %������� -��/ �# ��� �#� %����� ������������ �� 512! ��� � !�!� �� �# ��%��� �� ���� �(-���.5.0�/�$� -13 /� 512! �# !��� ����$� ��� ���� �(��� ����# ��� !� ��� �( ��� �� %�� �� � �#��! ��� ��� #�: ���� �� �� � #��'�� '��#� #���� ������# ��������� �� ��� �; �% (�'��� - #��' J'55D�� C7+�; �% (�'��� (� %J�C / ��# #�� �# # �#���� ����� ������'� �##��� ��� ��#������ �)%���� ��� %��� ��������'��#� �((��� �( ��� ���� 7 #������ ���� '��#�������'� #��� -����/ ��# � ��'� �(8���� #��� - ��������/(� ��� %������� ��� ������� ��� ��� (���

1<7�<<11��11117��7�11�7**++77<<<<�77�7

5� #��# %�##���� ���� ������' �( ��� ��� ����' ��� 7�#�: ���� ���������' � ��7 ��#� %�� #��% ��� ��# ������' �(947 ��� ����� �(8������� ����,# ��� ��*�� �������������'� �� ��� %#��� ������� <<11 #������ K���,� ������ ��� ����# ��� ��#������ #����� �� � �������, ��������� �((���# �� ��� ������������# ��%����� ������ �( ��� ��� #���� �� ��'�� � ' ������������#�� �� �� �: ��� �� %�� �� ������'� �� # �� �# ����#� %����� �������� �( '��#� ������� ������'� �( ������ ����*������ ��##+���,�� %�������# ��#��� �� �����

!� ,-���������

!��� +������

7�� �������# #�� ��� �( ��'��� '���� ��� �������#��� ����� � � �� ������ # #������#� 7����� #2�2 �+�������(����� -9�?/� ������� -���3/�2�2+���#�%�%����������� -9567/� ����������� -�67/���C+���������)������������ -911/� �+����)����*�+���*��� -3�J�/� ��� $+���������*��� ��� % ���#��(� 7����� 1������ 1�� ��� ��� #�� ����� � ���% �8������� ��� �������# ��� ������� �� �������������� ���� ������'�%�� -��1/ #��' #����� '��-;!?+ 2$� ���,/ ������ �� �� ���,�� %����#� �34�� #%���� ��� ������ �� � C!! �3* #%���������� ��� ������� #��(�# �� �%���� �� � %% ���� �#%����� ���������#����� �# �� ������� #������� ��� ��� �# (���� �� %���' ���#���� -4/ �� �)%�##�� �� ���*� ��###%���� ��� ��'� �#�� ���� �## #%���� -3���/ ������� �� %�#�����+��� ������#%�� ����*����� ���� ����+�## L�%�%�� 3���� �����+��?� ������' %����# ����������� �� �� ����������� �����' %���� �%%��� #��� �� ���������

1�%� �� $.( ��� #�����#�*�� �� ��� �%���������������

!����� �.� ��/�.%�0����������1���2��2%�22/!.!�������������1�����3�������3��������$�������!��3�$�222 �������$�������������%��3�������3�����3�������3� ������-����� /��1� 0������ ������� -�!I� 2!! '/��# ����� �� � #�� ���� �( %� -��!! '� �� 2 ��/ �� ����+�� # 9�?D���3 -�A� �D�" �!! �/� 9�'�##��' �( ���#�� ���� ��# ���� �� �'��� ��� ���� ��� �)� � ��#����'������ �� � 0� #��,� (� � �� 2! %#�� ��� ������#���# ���� ����� �� 8������� ��� ��� 8����� ��# ��#������� �������� ��� ������� 8����� ��# ���%����� �����'� ��� �� ���� ����# �( �������� ��� �#�� ���� ��� %�� �� ��# ���##����� �� ������ # 9�?-2! �/� ��� ��%� �� & -C@; '� �2� ��/ ���3�J� -$�$ '� C�2� ��/ ��� ����� �� �� ���� ���#����#����'� 7 #�� ���� �( 911 -� C '� C�2� ��/ �� ����+�� # 9�? -C �/ ��# ����� #����� �� ��� ����� #����#�� ����� ��� ��� #����' �# ������ �� �� �� ��%��� �(� �� ���������� �= �� ��� ������� �)� � ��# 8����� ������ #������ ��# ����� �� ��� �� ��� �% � %�� �� ��#% �8�� �� #����� '�� ��� � ������'�%��� ��� % ���%� �� �� ��# �� ��� ���� 13 1� D���3D43$�3-=!A !A!�$� �D�D�/ �# � ������ %���� �� C$I �����-$C! '/� % �; .�;$�1� �3 4�� -9���+�;/A � �� 2-� 3/� ��2= -� 3/� ���; -:� $3/� � � -#� � 3/� �C� -��4���! 3*� $3/� �$= -#� ;3/� C� 2 -��� 4�;�! 3*� $3/� C�@�-#� ;3/� $�$� -�� $3/� ;�=C� ;�@$ - �� 4���; 3*� 3 ����/���C= -#� $3/� ���@ -�� 4���; 3*� 3/� =�!! -�� 4�;�! 3*� 3�9 � �)����'�����/� =� 2 -�� 4���� 3*� 3/� @�@2� �!� 2 - #� 3 ����� 9 � �)����'�����/� �C1 4�� -9���+�;/A ��=!� 2� �;=��C� �;��C�� �2=�2�� �22�$2� �C2�;@� �CC�=;��C!�C � � �==� � ����� ��=� �� ����$2� �!$�$!� 2$�2C�$���=� $ �!�� C=�2=� C;�!$� C2�2!� C!��@� =��C� 2�=2� $�$;� �2�2@� 3��� ����� (� 1$�3;24�;�;� �!�C�$���(� �� �!�C�$�� -���3� �!!I/�

!��� � �.� ��/�.'�4����������1���2��2%�22/!.!�������������1�����3�������3��������$�������!��3�$�222 �������$�������������%��3�������3�����3�������3� ������-����� /��1� ��� ����� ��%� �� ��# #�����#�*���� � #���� ��� �# ��#����� ����� (� %� ��� & �# ������� %���� �� C$I ����� -$$! '/� % �2=.�;C�1� �34�� -9���+�;/A � �� 2 -� ;3/� ��;! -� =3/� ��2 -#�� 3/� � 2 -�� 4���! 3*� $3/� �C= -#� ;3/� C� ! -��� 4�;�! 3*� $3/� C�=! -#� ;3/� $� 2 -�� $3/� ;�=!� ;�@$� ���2��� ! -$�� 4���; 3*� 3 ����/� ��$! -#� $3� 9 � �)����'�+����/� =�!= -�� 4�;�! 3*� 3� 9 � �)����'�����/� @�$$� @�=;- �� 3� 9 � �)����'�����/� �C1 4�� -9���+�;/A ��=!�!2� �;;�$ � �;!�$�� �2=�2�� �22�$2� �C;� C� �C��$ ��C!�C � � �==� � !��2� ��=� �� ��$��C� �!$�$!� 2��C=�$���@� $ �!�� C=�C�� C;��2� C2�2C� C!��@� �� $� 2�=2� C�;;� ��2�� !�!�� �2�=@� 3��� ����� (�1$@3;@4�;�;� �!$��2C�� (� �� �!$��2C -���3� �!!I/�

!���!� �.� ��/�.%�0����������1���2��2%�22/!.!�������������1�����3�������3��������$�������!��3�$�222 � ����������$�������������%��3�������3�����3�������3� ������-����� /��1� 1�%� �� %� -��!! '��� 2 ��/ ��# �� ��� �� %������ ������� -2!! '/�� � #���� ���� �# ��#����� ������ ��� �� ���%�� �� ��# ���##����� �� ������ # 9�? -2! �/ ��� '

�( &( ������ �� ��( ) !��������� *+ ,$--$. ��/01��$/C$ !

-$;2 '� �2! ��/ ��� 3�J� -$� '� C�2! ��/ �������� �� �� �� �� ��%��� � ��� ����'�� ���� ���#����#����'� 7 #�� ���� �( 911 -� � '� C�2! ��/ �� ����+�� # 9�? -C �/ ��# ����� �� ���# #���� #�� ����� ������ #����' ��# ������ �� �� �� ��%��� � (����������� �= �� ��� ������� �)� � ��# 8����� ��� ���#������ ��# ����� �� ��� �� ��� �% � %�� �� ��#% �8�� �� #����� '�� ��� � ������'�%��� ��� % ���%� �� �� ��# �� ��� ���� 13 1� D���3D43$�3-=!A !A!�C� �D�D�/ �# � ������ %���� �� C2I �����-$;! '/� % ��!.��C�1� �3 4�� -9���+�;/A � �� 2-� 3/� ��2$ -� 3/� ��;� -:� $3/� � ! -#� � 3/� �C� -��4���! 3*� $3/� �$2 -#� ;3/� C��2 -��� 4�;�! 3*� $3/� C�@2-#� ;3/� $�C2 -�� $3/� ;�=;� ;��$ - �� 4���; 3*� 3 ����/���2@ -#� 3� 9 � �)����'�����/� ��@ � -�� 4���; 3*� 3/�=�!! -�� 4�;�! 3*� 3� 9 � �)����'�����/� =��2 -�� 4���� 3*� 3/� =�22 -#� 3/� @�; � @��2 - #� 3 ����� 9 ��)����'�����/� �C1 4�� -9���+�;/A � �=��CC� �;�� C��;��C�� �2@�;!� �2;� C� �22�$2� �C2�;@� �C �=;� �C!�C �� �==� � ���� ��=� �� ��!�;C� �! � !� 2��=�� $���=�$ ��2� C;�2=� C;��$� C2�2!� C!��@� =� � 2�!�� $�C ��$��C� 3��� ����� (� 1$@3;24�;�=� �!;@�$;�� (� ���!;@�$;! -���3� �!!I/�

!���$� �.� ��/�.'�4����������1���2��2%�22/!.!�������������1�����3�������3��������$�������!��3�$�222 � ����������$�������������%��3�������3�����3�������3� ������-����� /��1� ��� ����� ��%� �� ��##�����#�*�� �� � #���� ���� (� %� ��� ' �# � ������%���� �� C�I ����� -$@! '/� % ��$.��=�1� �3 4��-9���+�;/A � �� 2 -� ;3/� ��;2 -� =3/� ��2 -#� � 3/� �C! -�� 4���! 3*� $3/� �$! -#� ;3/� C� @ -��� 4�;�! 3*�$3/� C�;2 -#� ;3/� $� ! -�� $3/� ;�= � ;�@=� ���2� �� ! -$��4���; 3*� 3 ����/� ��� -#� 3/� =�2� -#� 3/� =�!! -�� 4�;�! 3*� 3� 9 � �)����'�����/� @�2!� @�;= - �� 3� 9 ��)����'�����/� �C1 4�� -9���+�;/A � �=��!2� �;2�$���;�� C� �;!�CC� �2;�2$� �22�$2� �C;�$C� �C!�$ � �C!�C �� ��=@� � !� 2� ��=� $� ��$�$C� �!$�$C� 2��C$� $=� @�$ ���� C����� C;� C� C2�2!� C!��$� ��C$� 2�=2� C�;;� ��$C� !�!C� �2��2� 3��� ����� (� 12�3;@4�;�=�

�!@��$@ � (� �� �!@��$=@ -���3� �!!I/�

!���%� �.� ��/�.%�0����������1���2��2%�22/!.!�������������1�����3�������3��������$�������!��3�$�222$�������������%��3�������3�����3�������3� ������-������ /��1� 1�%� �� %� -�� ! '� ��!! ��/ ��# �� ����� %������ ������� -;!! '/ �� � #���� ��� �#��#����� ������ ��� �� ��� %�� �� ��# ���##����� �������� # 9�? -2! �/� ( -$@! '� �!! ��/ �� 9�?D�3? -�A�� �D� ! �/ ��# ����� �� ��� ����� �� ���%�� �� ��%��#� �� �� ��%��� � ��� ����'�� ���� %���� �( C! �� ��� ��� #����' ��# ������ �� �� ����%��� � (� ���������� �= �� ��� #������ ��# ����� ����� �� ��� �% � %�� �� ��# % �8�� �� #����� '�� ��� �������'�%��� ��� % � ��%� �� �� ��# �� ��� ����13 1� D���3D43$�3 -=!A !A!�$� �D�D�/ �# � ������%���� �� $ I ����� -$�2 '/� % �;C.�;;�1� �3 4��-9���+�;/A � �� 2 -� 3/� ��2! -� 3/� ��; -:� $3/� � ! -#� � 3/� �C! -�� 4���! 3*� $3/� �$2 -#� ;3/� C��! -���4�;�! 3*� $3/� C�=2 -#� ;3/� $�$! -�� $3/� ;��!� ;���� - ��4���; 3*� 3 ����/� ��;! -#� 3/� ��22 -#� 3/� ��= -�� 4 ���� 3*� 3/� =�!2 -�� 4�;�! 3*� 3� 9 � �)����'�����/�=��! -�� 4���� 3*� 3/� @��@� @�=! - #� 3 ����� 9 �

�)����'�����/� �C1 4�� -9���+�;/A � ��@� �� �;�� $��;��C$� �2=�2 � �22�$2� �$�� $� �C;���� �CC�=;� �C�� C�� ���� � ���$� ��=� C� �� �C � �!$�$�� 2$�;C� $=� =�$ ���� C=�2@� C;��$� C2�2!� C!��!� =��$� 2�;C� $�$;��2�� � 3��� ����� (� 1$�3;C4�$�;� @=C�$$@� (� ��@=C�$2 -���3� �!!I/�

!���&� �.� ��/�.'�4����������1���2��2%�22/!.!�������������1�����3�������3��������$�������!��3�$�222$�������������%��3�������3�����3�������3� ������-������ /� 1� ��� ����� ��%� �� ��# #�����#�*�� �� � #�������� �# ��#����� ����� (� %� ��� ( �# � ������%���� �� $2I ����� -$2! '/� % �;=.�� �1� �3 4��-9���+�;/A � �� ! -� ;3/� ���! -� =3/� ��! -#� � 3/� �C2 -�� 4���! 3*� $3/� �$ -#� ;3/� C�C! -��� 4�;�! 3*�$3/� C�;2 -#� ;3/� $� ! -�� $3/� ;�=!� ;�@ � ���!� �� $ -$��4���; 3*� 3 ����/� ��;! -#� 3/� =��2 -�� 4�;�! 3*� 3�9 � �)����'�����/� =�2; -#� 3/� @�2;� @�=C - �� 3� 9 ��)����'�����/� �C1 4�� -9���+�;/A � ��@�C2� �;;�$ ��;��$�� �2=�2�� �22�2$� �$ �C$� �C�� �� �C��$ � �C!�C �� C��;� � !��=� ��=� @� ��$��C� �!$�$C� 2��C=� $�� @�$ �!�� C=�C�� C;� C� C2��C� C!��@� �� $� 2��2� C�;;� ��2�� !���� �2�=@� 3��� ����� (� 1$@3;�4�$�;�

�!���$=!� (� �� �!���$=! -���3� �!!I/�

���������������

�� ����, ��� 4�� �� �������# ��� 6�'������' 1� ���� �(1����� ��� ��� 9�%����� �( 1���#��� K����#��� �(7������ (� 8������� # %%�� �( ���# ��, -�� �� �/�

#� �������

�� <����#(���� �� ��" 4����� ��" �� '�� �� ��" J���� 6� 6�"

9����� 0� J� 2����� ���'� �+0� ! �

� 9����� 0� J� �� ���� ��(&� $�$� $;$�

C� 9��,��#��� �� 7�" < *����� 0�" �� '�� �� ��" J���� 6� 6�"

��#��� 9� ��" <����#(���� �� ��" 9����� 0� J� 5��( 2���

����( �� ( ��� ���(� 6*� � =@!�

$� J������ 1�" 1����#� �� J� � ��7� ��� ����( ���(� 6� 2�C�

2� 5���� 3�" ���� <�" ����� �� �� ����( 8� �( � ������( ����� /-�

@�

;� 0������ �� <�" ���� 9� 6� 5��( 2��� ����( �� ( ��� ��(��

+"� 2� C�

�� -�/ �,�#��� ��" 0�,#� �� 6�" 9����� 0� J� 4( ��( ����( ��(

���$� //"� �@=C� -�/ �,#���� ��" 9����� 0� J� 4( ��( ����(

��( ���$� //"� C;;C� -�/ 1���� M� 3�" ����� �� �� 4( ��(

����( ��( ���$� //"� ;@@2� -�/ M� �': �#�� �� ��" 9�����

0� J� 4( ��( ����( ��( ��(%� /-0� 22 =�

=� -�/ ��%,�� �� ��" M���� 1�" <���#���� 9�" 0� �� 0�"

9��,�#��� �� 6� 5��( 2��� ����( �� ( ��� ��(%� +$� �C�;�

-�/ ����� �� ��" �����,�� ��" J���� K� <�" �,����'���� 7�"

9������,� �� 1� � ���� ���� ��(&� $*� �$!=�

@� -�/ ���� �� 6�" ����� �� <�" M���'��� J�" ����� �� �� ��� �

������ ��� ���( ���5� *� C� -�/ ��%,�� �� ��" <���#����

9� ��" 3��� <� ��" 1�� � �� ��" ����� �� ��" 9��,�#���

�� 6� ��������� ���'� *� �!CC� -�/ 4' ���� 9� 3�" �*���*�,�

�� ��" J���� 6� 6�" 9����� 0� J� � � ( 9��( ����( 55��

6� ��

�!� �>3��� 1� 1�" ���,� 9�" ������� ��" ����� �� ��" �����

�( &( ������ �� ��( ) !��������� *+ ,$--$. ��/01��$/ C$ �

�� ��" ��%,�� �� ��" 9��,�#��� �� 6�" 3������ �� 7� 5��(

2��� ����( �� ( ��� 55 � 66� � �

��� ����� �� ��" ������� ��" ����� �� �� 4( 8� ( ����( 555�

"*� ��! �

� � ����� �� ��" ������� ��" ����� �� �� ���( 4( 8� ( ����(

555� !@2�

�C� J� �� �� 7�" ���*'�� �� ����( ��( �� �( ��( ��&'� $� 2!C�

�$� -�/ J �,����� <�" ?��#��� 5�" ����� 3�" J���+3�#��(����

6�" ������� ��" ��� �*� 3�" ����� �� ��" ����� �� ��"

L��� 1�� 4( � ��( ������( ���( 555� $� C22 0���

6������� 1����#A 7������ 0�##� -�/ 1���� M� 3�" M��'�

M�" ����� �� �� 4( � ��( ������( ���( ���&� /�� $��

�2� J �,����� <�" ����� 3�" J���+3�#��(���� 6�" ������� ��"

����� �� ��" ����� �� ��" L��� 1� 4( � ��( ������(

���( 55 �� %�##�

�;� ����� 3�" �����'� J�" L��� 1� ���� :���( ���$� �*�� �@�

��� ��� �� ��" 4�,����� 9� J�" J ���� �� �� 2����� ���!� �"*�

2 !� � �� L� ��" 1���� �� ��" �������� 0� ��" J��,����� 5�"

J�,� 7� ��" 9��,�#��� �� 6� 4( 9�( � �( ���&� $"/� C@�