Post on 13-Feb-2018
Analogues: initiation et arrêt
Stéphane OBLED Service d’oncologie médicale
Institut de Cancérologie du Gard
CHU NIMES
TNE : Déterminants des choix thérapeutiques ?
Motivation du patient
Age/ Performance Status
Symptômes/Comorbidités
Résécabilité
Ki 67
Pente évolutive
En résumé: indications et questions
• G1 ou G2
• Non progressif, envahissement <50%, symptômes contrôlés, pas de
métastases osseuses et Ki<10%: analogues ou surveillance
– Tenir compte des paramètres généraux pour traiter ou non
• Tumeurs non pancréatiques, lentement progressive ,
envahissement hépatique <25-50%, Ki<2%: analogues en 1ère ligne
• Tumeurs duodénopancréatiques, lentement progressive,
envahissement <25-50%, ki<5%: analogues comme option
PROMID • Phase III randomisée, double-aveugle, vs placebo
• Critère primaire d’évaluation: Temps jusqu’à progression (TTP) (revue centrale en aveugle)
• Critères secondaires: Taux de réponse objective, Survie globale, Qualité de vie, tolérance
Patients avec TE de l’intestin
moyen
• Naïfs (ttts médicamenteux)
• Confirmation histologique
• Localement inopérable ou
métastatique
• Bien différenciés
• Mesurable (CT/IRM)
• Fonctionnelles ou non
Octreotide LAR
30 mg IM
tous les 28 jours
Placebo IM
tous les 28 jours
RA
ND
OM
ISA
TIO
N (
1:1
)
Traitement
jusqu’à
progression
de la tumeur
documentée
par CT/IRM
ou décès
3 6 9 12 15 18 Mois
Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;Aug 24 [Epub ahead of print]
Analyse intermédiaire planifiée à 64 evts
Evts survenus à l’analyse intermédiaire: 67 progressions tumorales ou décès
Suivi jusqu’en juin 2008
PROMID
• HR = 0.34 [0,20;0,59] IC 95%
• Sandostatine LP augmente de 66% significativement le temps jusqu’à progression
• Temps médian jusqu’à progression est de 14.3 mois sous Sandostatine LP et de 6 mois sous Placebo
TTP
OS
Rinke et al, JCO 2009
PROMID : Analyses en sous-groupe population per protocol (PP)
• Sandostatine significativement plus efficace que placebo quel que soit le statut fonctionnel
• Envahissement hépatique – Sandostatine significativement plus efficace que
placebo si faible envahissement hépatique – Pas de conclusion si envah. > 10%
• Sandostatine plus efficace que
placebo si résection de la tumeur primitive
• Sandostatine signif plus efficace que placebo, quel que soit le délai au diagnostic
Questions non soulevées par le TNCD
• Qu’est ce qu’une tumeur lentement évolutive ?
• Quel est l’intérêt d’augmenter les doses en cas de
progression ?
• (Dois-je continuer les analogues après progression ?)
• Puis-je arrêter mes analogues après obtention d’une stabilité
>6 mois ?
• Puis-je utiliser les analogues comme traitement d’entretien ?
18
Sur 6 mois (imagerie à 3 mois puis tous les 6 mois)
TDM multiphase (temps artériel tardif puis portal)
IRM hépatique (séquences diffusion, sensibilité ++)
Progression définie selon les critères RECIST
Croissance des cibles (plus grand diamètre) supérieure à 20 %
Evaluation de la progression tumorale
19
Stabilisation stricte : Pente évolutive à 0 % /mois
Progression lente : Pente évolutive supérieure à 0 % / mois et < 20 % sur 3 ou 6 mois
Progression rapide : Pente évolutive > 20 % en 3 ou 6 mois (RECIST)
Evaluation de la progression tumorale
Comparer avec le scanner de référence, à l’initiation des analogues+++
• Le TGR (Tumor Growth Rate) évalue la pente évolutive de la maladie et ses
variations
• Il est défini par le pourcentage de variation du volume tumoral sur une période
de 1 mois, selon l’évolution des lésions au scanner
Taux de croissance tumorale
D’après Ferté S et al., Eur Urol 2014;65(4):713-20
Imagerie Imagerie Imagerie Imagerie Imagerie Imagerie
WASH-OUT WASH-OUT TRAITEMENT EXPÉRIMENTAL
Instauration
du traitement
1er cycle de
traitement
1re
évaluation
Cycle avant
progression
Maladie progressive,
arrêt du traitement
Vo
lum
e t
um
ora
l
Temps
Représentation hypothétique du TGR selon les
périodes de traitement
Étude CLARINET : analyse post hoc du TGR
➜ L’analyse post hoc de l’étude CLARINET a montré que le TGR fournit une
information plus précise que les critères RECIST sur la cinétique de croissance
tumorale
➜ Ces données nécessitent d’être confirmées sur d’autres cohortes de patients
ENETS 2016 - D’après Caplin M et al., abstr. K2, actualisé
Survie sans progression selon le taux de croissance tumorale prétraitement
Placebo, SSP médiane : 97,7 semaines
(IC95 : 72,1-NR)
Lanréotide, SSP médiane non recherchée
Pro
bab
ilit
é d
e s
urv
ie
Semaines
HR = 0,27
IC95 : 0,12-0,60
p < 0,001
Placebo, SSP médiane : 37,7 sem.
(IC95 : 36,1-48,3)
Lanréotide, SSP médiane : 96,3 semaines
(IC95 : 37,1-NR)
Pro
bab
ilit
é d
e s
urv
ie
Semaines
HR = 0,37
IC95 : 0,20-0,69
p = 0,001
Prétraitement TGR ≤ 4% Prétraitement TGR > 4%
Questions non soulevées par le TNCD
• Quel est l’intérêt d’augmenter les doses en cas de progression ?
– Tumeurs fonctionnelles: oui
– Tumeurs non fonctionnelles: augmentation de doses comme 2ème ligne ??
Etude Ferolla : population Primitif n %
Pancréas (duodénum : 1) 11 39
Ileum 8 28
Poumon 4 14
Thymus 2 7
Rectum 1 3,5
Estomac 1 3,5
Inconnu 1 3,5
Etude prospective
28 patients.
TNE bien différenciée.
Primitif isolé : 3 (11%)
ADP régionales : 4 (14%)
Métastases : 21 (75%)
Non fonctionnelle : 15 (54%)
Fonctionnelle : 13 (47%)
Maladie progressive selon critères
RECIST sous Sandostatine 30 mg / 28
jours.
Etude Ferolla : Résultats Réponse tumorale
Stabilisation : 26 patients (93%)
Réponse partielle : 2 (7%), gastrinome
Temps médian à progression : 30 mois
(IC95% : 24,7 – 35,3)
Réponse clinique
Amélioration (partielle ou complète) pour tous les patients avec des symptômes
Réponse biochimique
Réponse biologique significative : 30% patients.
• Objectif: Déterminer les doses maximales tolérées d’octreotide et du lanreotide
• Méthodologie: 2 études de phase I → escalade de dose • Etude phase I lanreotide
• Etude phase I octreotide
• N=14 • Tumeurs carcinoïdes confirmées (majorité avec
métastases hépatiques) • Début de la maladie entre 6 mois et 17 ans auparavant. • Patients prétraités par octreotide de 1,5 mois à 3,5 ans. • Escalade de dose (tous les 6 semaines) de 500 à 2000
µg/8h (1,5 à 6 mg/24h)
L Anthony et al. Acta Oncologica Vol. 32, NO. 2, pp. 211-223, 1993
• Résultats: • Tous les patients ont terminé l’escalade de doses.
• Effet limitant : volume de 2 ml pour injection sous-cutanée de 2000µg
• 11 des 14 patients ont continué le traitement à 6000 µg/jour pendant 1 à 2
ans
• 1 patient a eu une réduction de dose à 2250µg/jour à cause de volume d’injection
• 2 patients sont décédés à cause de la progression de la maladie à 15 et 16 mois
Réponse partielle Maladie stable Progression de la maladie
4 2 7
L Anthony et al. Acta Oncologica Vol. 32, NO. 2, pp. 211-223, 1993
• Pas de dose limitante toxique avec escalade de dose allant jusqu’au 6 mg
/jour. • Principale limite de l’augmentation de dose est le volume d’injection.
L Anthony et al. Acta Oncologica Vol. 32, NO. 2, pp. 211-223, 1993
• Données préliminaires d’une étude de phase II ouverte monobras évaluant la
tolérance de 180 mg/28 jours de lanréotide autogel pendant 12 mois chez des
patients progressant sous dose standard d’AS
• Inclusion de 35 patients, d’âge médian 63 ans, stade IV : 86 %
• Tumeur iléale : 37,5 % ; pancréas : 18,7 % ; bronches : 15,6 % ; primitif
inconnu : 22 %
• TNE de grade 1: 28,5 % ;
de grade 2 : 48,6 %
• Tolérance : aucun EI de grade 3-4
lié au traitement
Lanréotide à fortes doses dans les TNE progressives
➜ Le traitement par lanréotide à fortes doses est relativement bien toléré
Traitement médical
ENETS 2016 - D’après Albertelli M et al., abstr. K1, actualisé
75 %
12 %
13 % 10 %
3 %
EI sévère
EI lié
EI non lié
EIS lié
EIS non lié
CAPTEM
Objectif principal : Taux RO
Objectifs secondaires : Survie sans progression, Survie globale, Toxicité
Capecitabine 1500mg/m2/j (maximum 2500 mg/j) de J1 à 14
Temozolomide 150-200mg/m2/j de J10 à J14, tous les 28 jours.
RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179
Rationnel : efficacité de l’association Capecitabine + Temolozomide • Préclinique : effet synergique sur lignées cellulaires • Cliniques : séries rétrospectives encourageantes
Phase 2 (n = 38) : • TNE bien différenciées G1 ou G2 (Ki67 < 20%) • Progressives selon RECIST (si octreoscan + : progression sous octreotide LAR 60 mg)
Schéma de traitement par CAPTEM :
CAPTEM : Résultats analyse intermédiaire (n = 28)
Taux de réponses tumorales :
RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179
RO SD
TNE intestinales (n = 12) 41% (8% RC) 58%
TNE Pancréas (n = 11) 36% (0 RC) 55%
TNE Hypophyse (n = 3) 100% (2/3 RC) 33%
CMT (n = 2) 0 100%
Total 43% (11% RC) 54%
12 TNE intestinales, 11 TNE pancréas, 3 TNE hypophysaires, 2 CMT
Survie (médianes non atteintes) : • Survie globale > 29 mois • Survie sans progression > 22 mois
Effets secondaires grade 3-4 les plus fréquents : • Lymphopénie (35%), hyperglycémie (6%), thrombocytopénie (3%),
diarrhée (3%).
• 4 administrations de 7,4 GBq de 177Lu-DOTATATE toutes les 8 semaines (+ AS)
• Critère principal : SSP ; inclusion de 229 patients
• Réduction de 79 % du risque de progression et/ou de décès (HR = 0,21 ; IC95 : 0,13-0,34 ; p <
0,0001)
• SSP médiane pour 177Lu-DOTATATE : 40 mois
• Taux de réponse globale : 18 versus 3 % (p = 0,0008)
Étude NETTER-1 (1) Étude de phase III comparant 177Lu-DOTATATE (+AS) et octréotide LAR 60 mg chez des patients
atteints d’une TNE intestinale de grade 1-2, inopérable, progressive sous octréotide LAR 30 mg
Radiothérapie métabolique
ENETS 2016 - D’après Strosberg J et al., abstr. N15, actualisé
Survie sans progression
Réponse 177Lu-DOTATATE
(n = 101)*
Octréotide
LAR 60 mg
(n = 100)*
Réponse complète 1 0
Réponse partielle 17 3
Tous patients 116 113
Progression (%) 6 (5) 27 (24)
Maladie stable (%) 77 (66) 70 (62)
* Exclusion des patients sans évaluation centralisée
0,5 P
rob
ab
ilit
é d
e s
urv
ie
Mois
Octréotide LAR 60 mg
177Lu-DOTATATE
Effets indésirables
tous grades (3-4)
177Lu-
DOTATATE
Octréotide
LAR 60 mg
Nausées 59 (4) 12 (2)
Vomissements 47 (7) 10 (0)
Diarrhée 29 (3) 19 (2)
Fatigue 40 (2) 25 (2)
Thrombopénie 25 (2) 2 (0)
Anémie 14 (0) 5 (0)
Leucopénie 10 (1) 1 (0)
Étude NETTER-1 (2)
➜ Cette étude a démontré l’efficacité du 177Lu-DOTATATE dans le traitement des
TNE de l’intestin, progressives sous octréotide. Le bénéfice en survie globale
devra être confirmé par des analyses ultérieures
➜ La tolérance est acceptable
Radiothérapie métabolique
ENETS 2016 - D’après Strosberg J et al., abstr. N15 actualisé
Survie globale (analyse intermédiaire) :
13 versus 22 décès ; p = 0,0186
Tolérance
0,5
Pro
bab
ilit
é d
e s
urv
ie
Mois
Octréotide LAR 60 mg
177LuDOTATATE
n = 229 (ITT) – Nombre de décès : 35 •177Lu-DOTATATE : 13
•Octréotide 60 mg LAR : 22
Questions non soulevées par le TNCD
• (Dois-je continuer les analogues après progression ?)
– Tumeurs non fonctionnelles: pas de données
– Tumeurs fonctionnelles: RADIANT 2
No. of patients still at risk E + O P + O
216
213
202
202
167
155
129
117 120
106
102
84
81
72
69
65
63
57
56
50
50
42
42
35
33
24
22
18
17
11
11
9
4
3
1
1
1
0
0
0
* Independent adjudicated central review committee
• P-value is obtained from the one-sided log rank test
• Hazard ratio is obtained from unadjusted Cox model
E + O = Everolimus + Octreotide LAR
P + O = Placebo + Octreotide LAR
Kaplan-Meier median PFS
Everolimus + Octreotide LAR: 16.4 months
Placebo + Octreotide LAR: 11.3 months
Hazard ratio = 0.77; 95% CI [0.59 -1.00]
P-value = 0.026
Time (months)
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Perc
enta
ge e
vent-
free
Total events = 223
Censoring times
E + O (n/N = 103/216)
P + O (n/N = 120/213)
RADIANT-2: Phase III Everolimus in Advanced NET PFS by Central Review*
Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-12.
RADIANT-2: Phase III Everolimus in Advanced NET PFS by Local Investigator Review
No. of patients still at risk E + O
P + O
216
213
199
201
167
159
129
121
119
114
100
92
81
75
74
72
68
64
62
56
51
50
40
41
32
27
24
21
18
11
11
10
4
4
2
1
1
0
0
0
Perc
enta
ge e
vent-
free
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Time (months)
Kaplan-Meier median PFS
Everolimus + Octreotide LAR: 12.0 months
Placebo + Octreotide LAR: 8.6 months
Hazard ratio = 0.78; 95% CI [0.62-0.98]
P-value = 0.018
Total events = 284
Censoring times
E + O (n/N = 128/216)
P + O (n/N = 156/213)
Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-12.
• P-value is obtained from the one-sided log rank test
• Hazard ratio is obtained from unadjusted Cox model
E + O = Everolimus + Octreotide LAR
P + O = Placebo + Octreotide LAR
Résultats en fonction de l’exposition
antérieure aux analogues
Anthony et al, Neuroendocrinology 2015
Faut-il poursuivre les analogues après
la radiothérapie métabolique ?
• NETTER: non prévu et interdit <1 mois des injections
– En cas de syndrome carcinoïde ?
Questions non soulevées par le TNCD
• Puis-je arrêter mes analogues après obtention d’une
stabilité >6 mois ?
TNCD
• 1ère ligne de traitement « anti-tumoral »
– Possibilité d’arrêt en cas de réponse ou de
stabilité après 6 mois de traitement
– Avis d’expert
– Pas de datas solides
Etude en cours
• REMINET
– Lanreotide en entretien vs placebo après 1ère
ligne d’induction par everolimus ou sunitinib
Conclusion • Progression lente: place des analogues
– Vigilance sur la comparaison des TDM, si surveillance ou
traitement
• Arrêt si progression d’une tumeur non fonctionnelle
• Doublement de doses pour les tumeurs non
fonctionnelles: au cas par cas
– A réserver à des cas particuliers: autres traitements en 1ère
intention
– Attendre les résultats de CLARINET FORTE
• Entretien après chimiothérapie d’induction: attendre les
résultats de l’essai