Post on 16-Nov-2018
Istituto “Seragnoli”-Bologna
• Le gammapatie monoclonali sono quadri clinico-laboratoristici caratterizzati dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B e plasmacellule sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe di Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con l’antigene nella regione variabile), complete o incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine.
• Tali Ig prendono il nome di Componente monoclonale (CM)
DEFINIZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI
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CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI
GAMMAPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE
GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)
•Mieloma multiplo•Plasmacitoma localizzato•Leucemia plasmacellulare•Macroglobulinemia di Waldenstrom
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IL MIELOMA MULTIPLO
• 1% di tutte le neoplasie e 10% delle neoplasie ematologiche nei bianchi
• L’ incidenza aumenta con l’età e raggiunge un picco durante la settima decade di vita
• Predominanza sesso M • Può essere associato ad esposizione a tossici:
– radiazioni ionizzanti– pesticidi– benzene– altri fattori chimici
• Incrementato rischio di MM in soggetti con MGUS (16% a 10 anni)
Istituto "Seràgnoli"MICROAMBIENTE MIDOLLARE Linfocita pre-B
LINFONODO
Linfocita Bvergine
Linfoblasto
IgM G, A,E,D
Plasmacellula
Centro germinale
G, A,E,D
Ipermutazionesomatica
Plasmoblasto
Plasmacellula
EVENTO NEOPLASTICO
EVENTO PATOGENETICO
Istituto “Seragnoli”-Bologna
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• Nel 30% dei casi circa la diagnosi di MM è occasionale, sulla base di esami di laboratorio di routine
• Nel restante 70% dei casi è presente una clinica• I quadri clinici più frequenti sono:
– Patologia scheletrica: da produzione di citochine– Insufficienza renale: da aumentata escrezione di
catene leggere libere urinarie (proteinuria di Bence Jones)
– Morbilità infettiva: secondaria a immunodepressione
QUADRI CLINICI DEL MM
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• Presente in circa 70% pazienti alla diagnosi, nella quasi totalità in ricaduta
• Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna vertebrale e ossa piatte, sedi di mielopoiesi
• Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti
• Condiziona fortemente la qualità di vita dei pazienti (dolore, rischio di complicanze quali fratture patologiche, crolli vertebrali, compressione midollare)
• Possibilità di sviluppo extra-osseo
PATOLOGIA SCHELETRICA
Le lesioni osteolitiche del MM sono causate da Aumentato riassorbimento osseo per
aumentata attività osteoclastica Ridotta neoformazione ossea per ridotta
attività osteoblastica
Patogenesi della malattia ossea nel MM
ACCOPPIATO
DISACCOPPIATO
Rimodellamento osseo
DISTRUZIONE OSSEA
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Pattern osteoliticoPattern osteolitico
• Alterato nel 60-70% dei pazienti circa• Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale, osteopenia,
quadri misti• Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea è ridotta di
almeno il 50%• Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di identificare
lesioni piccole e basso potere risolutivo nella colonna vertebrale
Pattern osteoporoticoPattern osteoporotico
RX SCHELETRO
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
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RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE
Pattern focale
Pattern diffuso
Pattern normale
• Possibilità di valutazione qualitativa del midollo osseo: lesioni tipicamente ipointense in T1, iperintense in T2, fortemente captanti il mdc (gadolinio)
• Patterns di alterazione: Focale, variegato, diffuso• Alto potere risolutivo nella colonna vertebrale, dove distingue
malattia/osteoporosi e identifica le eventuali complicanze neurologiche
• Valutazione di masse extraossee• Campo di vista limitato
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INSUFFICIENZA RENALE
• E’ presente in circa il 50% dei pazienti• Nel 10-20% dei casi è sintomo d’esordio, nei
restanti compare in fase di progressione• Patogenesi multifattoriale:
– Proteinuria di Bence Jones– Ipercalcamia– Sostanze nefrotossiche: FANS, antibiotici,
mezzi di contrasto iodati– Infezioni/disidratazione
• Diversi quadri isto-patologici
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Quadri istopatologici e funzionaliRENE DA MIELOMA MALATTIA DA
DEPOSITO DI CATENE LEGGERE
AMILOIDOSI AL
SEDE DEL DANNO
•Tubulo prossimale•Tubulo distale
•Tubulo•Glomerulo
•Glomerulo
MECCANISMO •Danno e atrofia•Precipitazione di catene leggere (CL)
•Deposizione di catene leggere
•Deposizione di amiloide
QUADRO ISTOLOGICO
•Cilindri ostruttivi tubulari distali (CL e prot. Tamm Horsfall)•Atrofia dei tubuli prossimali
•CL a livello del mesangio e della membrana basale dei glomeruli e dei tubuli•Glomerulosclerosi nodulare
•Fibrille di amiloide a livello mesangiale e vascolare
DANNO FUNZIONALE
•Tubulopatia •Tubulopatia•Albuminuria
•Sindrome nefrosica
INSUFFICIENZA RENALE
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SINDROME DA IPERCALCEMIA
• E’ rilevata in circa il 30-40% dei pazienti con MM, nella metà di questi circa all’esordio, in un’altra metà durante il decorso della malattia
• Riconducibile patogeneticamente all’aumentato riassorbimento osseo, con rilascio di calcio nel sangue
• Manifestazioni cliniche: poliuria, polidipsia, anoressia, nausea, vomito, astenia. Se il quadro persiste: disidratazione, confusione, delirio fino al coma (encefalopatia ipercalcemica)
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MORBILITA’ INFETTIVA• Deficit di immunità umorale• Aumentata incidenza di episodi infettivi
(per lo più batterici)• Poco frequente all’esordio di malattia,
progressivamente più rilevante durante il decorso clinico (ricaduta di malattia e immunodepressione post terapia)
Le infezioni sono la principale causa di morte nel paziente con MM
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Insufficienza midollare: anemia “secondaria” da cause multiple
• Invasione midollare• Deficit di eritropoietina
– IRC– Inadeguata produzione
• Mielosoppressione post terapia• Produzione di citochine infiammatorie
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI DI LABORATORIO (I)• Protidemia totale +
elettroforesi (iper o ipogammaglobulinemia)
• Dosaggio Ig• Proteinuria delle 24 ore con
dosaggio quantitativo della escrezione delle catene leggere libere monoclonali
• Caratterizzazione della CM (Immunofissazione sierica e urinaria)
• Dosaggio delle catene leggere libere nel siero
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI DI LABORATORIO (II)
• Aspirato midollare • Biopsia ossea• Analisi delle alterazioni cariotipico-
molecolari delle plasmacellule
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI DI LABORATORIO (III)
• Esame emocromocitometrico
• Funzionalità renale (creatinina, VFC)
• Calcemia• Albumina, PCR, 2
microglobulinemia
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI STRUMENTALI: METODICHE DI IMAGING
• Rx scheletro in toto (cranio, omeri, emicostati, rachide, bacino, femori)
• RMN• TAC, 18F-FDG-PET/TC, Scintigrafia con
99mTecnezio Sestamibi
Fondamentali per una corretta stadiazione
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STADIAZIONE DEL MMSTADIAZIONE DEL MM• “Vecchio” sistema classificativo secondo Durie-Salmon
(1975) in tre stadi clinici, corrispondenti a una massa tumorale progressivamente più espansa, e due varietà (A e B) a seconda che la funzionalità renale sia normale o alterata
• I parametri su cui si basa la stadiazione di Durie-Salmon sono costituiti da:– Emoglobina– Calcemia– Concentrazione di componente monoclonale– Numero di lesioni ossee
• I nuovi sistemi classificativi prendono in considerazione l’albumina e la 2 microglobulina
• Le alterazioni genetico-molecolari non sono ancora entrate a formare una precisa stadiazione anche se costituiscono un importante elemento prognostico
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PRINCIPALI FATTORI PROGNOSTICI PRINCIPALI FATTORI PROGNOSTICI DEL MMDEL MM
• Albumina 2 microglobulina• Alterazioni genetico-molecolari
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FATTORI PROGNOSTICIFATTORI PROGNOSTICI
ALTERAZIONI CITOGENETICHE
• Monosomia-delezione del cromosoma 13• Traslocazioni coinvolgenti il gene per la catena
pesante delle Ig al locus 14q32 (in particolare t(4;14) e (6;14))
• Delezione del cromosoma 17 (anti-oncogene P53)• Amplificazioni del gene CKS1B sul cromosoma 1
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STRATEGIE TERAPEUTICHEQuando iniziare la terapia?
• La terapia va iniziata in presenza di MM sintomatico, cioè in presenza di danno d’organo
DANNO D’ORGANO– Calcemia > 10.5 mg/L– Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl)– Anemia (Hb <10 g/dL o 2 g< normale)– Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi)
CRITERI DIAGNOSTICI DEL MIELOMA SINTOMATICO
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• La terapia è modellata in base all’età• Pazienti anziani (> 65 anni): chemioterapia a
dosi convenzionali con l’aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare
• Pazienti giovani< 65 anni: chemioterapia ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici (autologhi o allogenici) ed eventuale aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare
STRATEGIE TERAPEUTICHE
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LA GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)
• Diagnosi occasionale in corso di accertamenti laboratoristici
• La clinica è per definizione assente (nessun sintomo o danno d’organo)
• L’incidenza aumenta con l’età• Non necessita di terapia
0
2
4
6
8
10
12
14
< 50 >50 >70 > 90
ANNI
INCIDENZA DELLA MGUS SECONDO L’ETA’
13 4,5
14
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CRITERI DIAGNOSTICI DELLA MGUS
• Concentrazione della componente monoclonale 30 g/dL
• Infiltrazione plasmacellulare midollare 10%• Normale concentrazione delle restanti classi
immunoglobuliniche
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DIAGNOSI DIFFERENZIALE: MGUS/MM I STADIO/MM SINTOMATICO
CM PC midollari
(%)
Restanti classi Ig
Danno d’organo
MGUS 30 g/dL
10 Normali Assente
MM smouldering/asintomatico
> 30 g/dL
> 10, < 30 Normali Assente
MM sintomatico
/ > 10 Spesso alterate
Presente
Kyle RA, NEJM 2002
PROBABILITA’ DI PROGRESSIONE TRA 1384 PAZIENTI CON MGUS
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MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM• Il clone linfo-plasmacellulare secerne Ig di classe
IgM• Nel midollo osseo è presente infiltrazione di linfociti
maturi, linfociti plasmacitoidi e plasmacellule• Patologia dell’adulto-anziano (età mediana: 63
anni)• La diagnosi può essere casuale per occasionale
riscontro di incremento delle IgM• I quadri clinici sono caratterizzati da:
– Sindrome da iperviscosità– Anemia o citopenie: per infiltrazione midollare– Linfoadenomegalie-epatosplenomegalia– Polineuropatia periferica: per attività anticorpale
anti-mielina della componente M
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Sindrome da iperviscosità
• Insorge in genere quando IgM> 3 g/dL • Disturbi visivi (riduzione del visus, emorragie
retiniche• Disturbi neurologici (cefalea, ronzii auricolari,
turbe della concentrazione e della memoria, sonnolenza fino al coma)
• Diatesi emorragica per piastrinopenia e deficit dei fattori della coagulazione
• Trattamento di elezione: plasmaferesi