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UOC Ematologia e CTMO – Ospedale Oncologico A. Businco Cagliari Daniele Derudas I nuovi strumenti laboratoristici e di imaging nella gestione clinica del Mieloma Multiplo Cagliari, 30 maggio 2014

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UOC  Ematologia  e  CTMO  –  Ospedale  Oncologico  “A.  Businco”  -­‐  Cagliari  

Daniele  Derudas  

I nuovi strumenti laboratoristici e di imaging nella gestione clinica del Mieloma Multiplo

Cagliari,  30  maggio  2014  

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 prognosis and follow-up of monoclonal gammapathy of undetermined significance ( MGUS)

 "dangerous" MGUS

 prognosis and follow-up of asymptomatic multiple myeloma (MM)

 diagnostic work-up and management of symptomatic MM

SUMMARY

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Diagnostic assays have three main objectives:

 to contribute to the diagnosis and differential diagnosis of monoclonal gammopathies   to yield information about prognostic factors in order to facilitate the therapeutic decision-making process  to provide appropriate tools to monitor treatment effıcacy It should be noted that many of the laboratory parameters contribute to more than one objective.

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Diagnosis  

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Disease definitions for the non-IgM monoclonal gammopathies

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Essential procedures for the diagnosis and follow-up of multiple myeloma

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Serum Free Light Chain Assays: Polyclonal Ab to sequestered Light Chain epitopes

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Approximate diagnostic sensitivity of tests for monoclonal gammopathies.

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Light Chain Myeloma

Bradwell et al. Lancet. 2003; 361:489–491.

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Nonsecretory Myeloma • Less than 3% of all patients with myeloma • No paraprotein detectable on SPEP, UPEP • 85% of NSMM have cytoplasmic M-protein in plasma cells by IHC • 68% of NSMM detectable by sFLC testing • Patients now been reclassified as “hyposecretory” or “oligosecretory”

Drayson et al. Blood, 2001

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Multiple Myeloma: - glomerulus undamaged - tubule damaged Proteinuria: only FLC

LCDD: - glomerulus dameged - tubulus very damaged Proteinuria: albumin and FLC

AL Amyloidosis : - glomerulus damaged - tubulo little dameged Proteinuria: albumin, few FLC

Glomerulus

Tubule

NEPHRON

Examination of PROTEINURIA

C. Pozzi, Web Simposium 2012

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MCR

ICR

sCR

CR IF-

CR

Ridurre il tumor burden

Aumentare la profondità

della risposta

CR IF-: CR immunofixation negative

sCR: Stringent CR

ICR:immunofphenotipic complete response

MCR: molecular complete response

CR : complete response

International Myeloma Working Group uniform response criteria: CR and other response categories

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International Myeloma Working Group uniform response criteria: CR and other response categories

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Serum Free Light Chain assays predict CR earlier than SPEP

• Stage II/III MM, N = 42 at Memorial Sloan Kettering1

• Dox/Dex 2–3 cycles→ thal/dex 2 cycles • Serum free light chain assays performed q cycle • RR 91% – 7 CR, 9 nCR, 22 PR – Normalization of serum free light chain ratio after 1 or 2 cycles was significantly associated with subsequent CR or nCR (p = 0.003) – May allow addition of alternative treatment at an early stage if free light chain ratio remains abnormal • Univ of Arkansas monitoring q cycle2

1Hassoun et al. Br J Haematol 2005. 2 van Rhee et al. Blood. 2007.

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Serum Free Light Chain Assays

•  Monitoring response to therapy – Shorter half-life of FLC provides more rapid response indicator than monitoring intact Ig – Abnormal ratio can detect underlying disease when SPE or IFE normalize

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 Minimal  Residual  Disease  

•  31% of pts have SPE negative but abnormal FLC ratio

•  Normal FLC ratio : ‘stringent complete response’

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Free light chain escape

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A: Kaplan-Meier curves of survival from first relapse for IgG patients relapsing with whole paraprotein secretion (PO), both paraprotein and light chains (PLC) or patients with FLC escape phenomenon; B: Kaplan-Meier curves of survival from first relapse for IgA patients relapsing with whole paraprotein secretion (PO), both paraprotein and light chains (PLC) or patients with FLC escape phenomenon

A: Kaplan-Meier curves of overall survival from diagnosis for patients relapsing with whole paraprotein secretion (PO), both paraprotein and light chains (PLC) or patients with FLC escape phenomenon; B: Kaplan-Meier curves of survival from first relapse for patients relapsing with whole paraprotein secretion (PO), both paraprotein and light chains (PLC) or patients with FLC escape phenomenon

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  Model of Darwinian evolution in MM assessed by the type of paraprotein secreted: one clone is able to produce a complete antibody, while the other secretes only a FLC.  Chemotherapy is differentially active against the different clones, as different is the impact of other evolutionary bottlenecks such as microenvironment or competition for the stem cell niche.  The different selective pressures applied will determine which of the clone(s) will survive and give rise to the relapse. The different clonal composition at relapse will ultimately impact on the different sensitivities to subsequent treatments and therefore on survival.

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IgAκ   IgAλ  

 Heavy  Light  Chains  

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HLCR detects relapse 1st

 IFE and HLC ratio normal at the same time  HLC ratio became abnormal indicating relapse when IFE was still normal  IFE remained normal for further 5.5 months  Laboratory relapse was confirmed by IFE  Later clinical relapse was noted.

Ludwig Leukemia 2013

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Paziente    IgA  λ  

Hevylite®  anMcipano  la  recidiva  di  2  mesi    

Lim.  Inf.  HLCr  

Lim.  Inf.  FLCr  

Modificata  da  Astolfi  et  al.,  BC  October  2013  

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ReacMve  plasmacells   Monoclonal  plasmacells  

Number   Not  pathognomonic   Not  pathognomonic    

Morphological  maturity   Not  pathognomonic    

Not  pathognomonic    

Morphology  of  immaturity   Rare   Reliable  indicator  

Russel  bodies   Not  pathognomonic    

Not  pathognomonic    

Immunophenotyping   CD19+,  CD27+,  CD45+,    CD28-­‐,  CD38+,CD138+/-­‐,  CD56-­‐  

Mainly  CD19-­‐,  CD27-­‐,CD45-­‐,  CD28+,  CD38+,  CD138+,  CD56+/-­‐  

IgG   Policlonal   Monoclonal  

Origin   Expansion  of  normal  plasma  cell  progenitors  (plasmablasts  CD38+,  CD138-­‐)  and  plasma  cell  precursor  (CD38+,  CD138+)  keeping  differenMaMon  capacity  

Expansion  of  a  clone  of    differenMated  B  cells    Ig-­‐secreMng  terminals  to    heavy  chain  with  the    "Switch"  isotypic  

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Additional response criteria and updates

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Andy C. Rawstron et al.

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Minimal  Residual  Disease  

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Prognostic Significance of Cytogenetics Abnormality Prognosis Non hyperdiploid karyotype Adverse Cytogenetic 13/del(13) Adverse FISH Del(17p) Adverse FISH t(11;14) Adverse FISH t(4;14) Favorable FISH t(14;16) Adverse FISH deletion 1 q Adverse FISH amplification 1 p Adverse

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PFS and OS estimates (4-year) for ISS-iFISH categories group I, group II and group III. (a) PFS and (b) OS for the three groups derived from recursive partitioning.

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Risk stratification and possible therapeutic questions within each risk categories

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Risk  classifica3on    Baseline  

               The  risk  of  death  within  2  years  of  the  start  of  therapy  was  related  to  3  independent  variables  in  a  mul=variate  analysis:  

•  LDH>normal  (p=0.0014)  •  ISS-­‐3  (p=0.0097)  •  presence  of  t(4;14)  or  17p  dele=on  (p=0.0002)                    Method  

 These  3  variables  were  then  used  to  create  a  scoring  system  from  zero  to  3  to  predict  survival  for  the  overall  popula=on  in  the  IFM2005-­‐01  trial.  

•  Score  Zero  =  neither  LDH,  nor  ISS-­‐3,  nor  t(4:14)  or  del  17p.    Found  in  57%  of  IFM  pa=ents  •  Score  One  =    1  adverse  factor,  either  LDH,  ISS-­‐3,  t(4;14)  or  del  17p.    Found  in  32%  of  IFM  

pa=ents  •  Score  Two  =  high  LDH  plus  ISS-­‐3,  without  t(4;14)  or  del  17p.  Found  in  6%  of  IFM  pa=ents  •  Score  Three=  presence  of  t(4;14)  and/or  17p  dele=on  with(in  addi=on)  either  ISS-­‐3  or  high  

LDH.  Found  in  5%  of  IFM  pa=ents    Based  on  these  scores  they  found  the  4  year  OS  was:  

•  Score  Zero  =  84%                      Score  One  =73%  •  Score  Two  =  68%                      Score  Three  =  19  months  

       Moreau  et  al  Abstract  598,  ASH  2012  

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Prognostic Factors in Myeloma

Risk Stratification of Active Multiple Myeloma

Incidence and Median Overall Survival by Risk Group

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Essential procedures for the diagnosis and follow-up of multiple myeloma

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INDICATIONS FOR SPINE AND PELVIS MRI • MRI is mandatory in pts with a presumed diagnosis of solitary plasmacytoma • MRI should be considered in patients with smoldering myeloma. • MRI is strongly recommended in non secretory MM • MRI should be considered in patients as routine evaluation at diagnosis because (1) unsuspected focal lesions and soft tissue plasmacytomas can be visualized and (2) pattern of MRI abnormality may have prognostic significance • MRI is mandatory in MM with a suspicion of cord compression and/or collapsed vertebras.

IMW Consensus, Blood 2011

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Kaplan Mayer OS from starting therapy according to MRI Focal Lesions

Walker et al, JCO 2007

P< .0001

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Diagnostic studies on magnetic resonance imaging

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Diagnostic studies on FDG PET and FDG PET/CT

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PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF CT-PET

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PET-CT as tool of response assessment after/during therapy

Zamagni et al, Blood 2011

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TTP AND PFS ACCORDING TO BASELINE FDG-PET/ CT: NUMBER OF LESIONS

TTP, PFS AND OS ACCORDING TO BASELINE FDG-PET/CT: SUV VALUE

TTP, PFS AND OS IN PATIENTS WITH EXTRAMEDULLARY DISEASE

Zamagni et al, Blood 2011

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Blood. 2013;121(10):1819-1823

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Blood. 2013;121(10):1819-1823

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AcMve  MulMple  Myeloma  

Diagnosis   •  Screening  for  osteoly3c  lesions  by  WBXR  or  low-­‐dose  CT  is  mandatory  for  every  pa3ent  with  MM.  •  MRI  may  be  considered  a  complementary  examina3on  given  its  excellent  imaging  of  the  axial  skeleton  and  poten3al  iden3fica3on  of  spinal  cord  or  nerve  root  compression.  

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AcMve  MulMple  Myeloma  

Staging  and  prognosis   •  The  results  of  MRI  and  FDG  PET/CT  give  prognos3c   informa3on  on  both  progression-­‐free  survival  and  overall  survival.  •   The   presences   of   more   than   3  focal   lesions,   extramedullary  disease   and   high   SUV   values   on  FDG  PET/CT  have  an   independent  nega3ve  prognos3c  value.  •   A   diffuse   infiltra3on   or   an  increased  number  (>7)  of  focal  lesions  are  MR  findings  associated  with  a  worse  prognosis  

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AcMve  MulMple  Myeloma  

Role  of  FDG  PET/CT  and  MRI  in  response  assessment  

•  Two  large  prospec3ve  studies  confirmed  the  prognos3c  value  of  FDG  PET/CT  results  aWer  induc3on  treatment  and  aWer  ASCT  in  transplant-­‐eligible  pa3ents.  •  In  this  seXng,  incomplete  FGD  suppression  is  associated  with  a  worse  overall  and  progression-­‐free  survival.  •  MRI  may  be  useful  for  the  follow  up  of  diffuse  BM  infiltra3on.  Focal  lesions  may  remain  hyperintense,  and  the  correla3on  with  biological  responses  is  only  weak  

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IMAGING FUNZIONALE attività di malattia

risposta alla terapia

• DWI (SENZA MdC)

RM PET • METABOLISMO

IMAGING IBRIDO PET/MRI

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KEY  POINTS  

  ConvenMonal  morphology,  protein  electrophoresis,  and  skeletal  survey  remain  the  standard  of  care  in  the  diagnosis  and  treatment  of  paMents  with  myeloma,  but  novel  cellular,  serologic,  and  imaging  assays  have  found  their  way  into  the  clinic.  

   Serum-­‐free  light  chain  and  the  new  heavy/light  chain  assays  are  

parMcularly  valuable  for  diagnosis  and  follow-­‐up  of  oligosecretory  myelomas;  however,  these  are  not  currently  a  subsMtute  for  the  24-­‐hour  urine  assay.  

   Fluorescence  in  situ  hybridizaMon  (FISH)  analysis  on  purified  plasma  cells  is  mandatory  at  baseline  for  paMent  risk  straMficaMon  and  should  only  be  repeated  at  relapse/  progression  for  those  paMents  iniMally  classified  as  geneMc  standard  risk.  

   

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KEY  POINTS  

  Flow  cytometry  immunophenotyping  and  allele-­‐specific  oligonucleoMde  polymerase-­‐chain  reacMon  have  contributed  to  the  evaluaMon  of  minimal  residual  disease  (MRD),  which  translated  into  definiMon  of  high-­‐quality  responses  (immunophenotypic  and  molecular  remission)  associated  with  longer  survival  and  with  the  possibility  of  monitoring  consolidaMon  and  maintenance  therapies.  

   Novel  imaging  techniques  (e.g.,  MRI  or  PET/CT)  have  progressively  been  

incorporated  into  rouMne  pracMce  and  might  become  a  new  standard  in  the  future,  parMcularly  for  idenMficaMon  of  occult  bone  disease  in  smoldering  myeloma  and  to  exclude  extramedullary  disease  for  definiMon  of  complete  response  outside  of  the  bone  marrow.