Post on 10-Aug-2020
Образовательная конференция Европейской ассоциации по изучению печени “Белые ночи гепатологии”
Санкт-Петербург, 10-11 июня 2010 года
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ C:ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНЫХ СЛУЧАЕВ
И ПАЦИЕНТОВ С РЕЦИДИВОМ
ЖДАНОВ К.В.
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ ХГС:варианты ответа
УВО
ПИФН + Р
Пороговый уровень РНК (50 IU/ml)
012345678910
-6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78недели
Log
HC
V РН
К (М
е/м
л)
РецидивНет ответа
Частичный ответОбострение
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Почему лечение ХГС заканчивается неудачей?
Больной• Раса • Возраст• Пол• Фиброз• Масса тела• Инсулинорезис- тентность• Алкогольная и
наркотическая зависимость
• Сопутствующие заболевания
• IL28B! Терапия • Низкая приверженность к терапии• Побочное действие• Использование недостаточно эффективного режима
Вирус• Генотип• ВН• Мутации NS5
Причины неудачи терапии
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Повторное лечение ПИФН-α-2a+Р (48 нед) у пациентов с рецидивом после ПИФН-α-2a+Р (24 нед)
39/64 23/45 16/19 35/64 23/45 12/19
C. Berg et al. J.Viral.Hep. 2006,13, 435-440
61%51%
84%
55%51%
63%
РВО УВО
Все 1 генотип не 1 генотип
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Почему лечение ХГС заканчивается неудачей?
Больной• Раса • Возраст• Пол• Фиброз• Масса тела• Инсулинорезис- тентность• Алкогольная и
наркотическая зависимость
• Сопутствующие заболевания
• IL28B!Терапия
• Низкая приверженность к терапии• Побочное действие• Использование недостаточно эффективного режима
Вирус• Генотип• ВН• Мутации NS5
Причины неудачи терапии
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Недавние генетические исследования помогают объяснить биологические причины отсутствия
ответа на лечение ИФН
IFN-λ
T/T генотип T/C генотип C/C генотип
IL28B
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Аллель C гена IL28B ассоциируется с УВО(так же как и с естественной элиминацией HCV)
Ge D, et al. Nature. 2009;461:399 401.‐
Усто
йчив
ый
виру
соло
гиче
ский
отв
ет %
ЕвропейцыАфро-
американцы Испанцы ИспанцыСмешанные
расы
УВО %Отсутствие УВО %
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Генотип C/C IL-28B достоверно предсказывает УВО к ПИФН+Р и спонтанное разрешение острого
ГСГенотип C/C чаще встречался у
пациентов, достигших УВО в исследовании HALT-C,
больных с рецидивом и частичным ответом по сравнению с пациентами
полностью не достигшими вирусологического ответа
Генотип C/C чаще встречался у пациентов с УВО и спонтанным
разрешением инфекции. У пациентов с не 1 генотипом ВГС
частота УВО не зависела от генотипа IL-28B
O’Brien T et al, EASL, 2010, P1174 Romero-Gomez M et al, EASL, 2010, P1175
УВО Рецидив Частичныйответ
Отсутствие ответа
УВО +УВО -
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
IFN-λ – будущее направление терапии для увеличения частоты УВО у всех больных ХГС
T/T генотип T/C генотип C/C генотип
IL28B
IFN-λ
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Тактика выбора терапиипри отсутствии УВО на Peg-IFN + RBV
Повторное лечение большей длительности (72 недели при генотипе 1 и 48 недель при генотипе 2/3) при обязательном условии достижения неопределяемого уровня РНК HCV к 12 неделе терапии (полный РВО)
Назначение длительной монотерапии препаратами интерферона для предотвращения прогрессирования заболевания?
Использование новых препаратов с прямым противовирусным действием (ингибиторов вирусной протеазы и полимеразы) в схемах комбинированной терапии
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Тактика выбора терапиипри отсутствии УВО на Peg-IFN + RBVПовторное лечение большей длительности
(72 недели при генотипе 1 и 48 недель при генотипе 2/3) при обязательном условии достижения неопределяемого уровня РНК HCV к 12 неделе терапии (полный РВО)
Назначение длительной монотерапии препаратами интерферона для предотвращения прогрессирования заболевания?
Использование новых препаратов с прямым противовирусным действием (ингибиторов вирусной протеазы и полимеразы) в схемах комбинированной терапии
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Стадия фиброза Прогноз
Повторноелечение
F0 Превосходный НетF1-2 Хороший Возможно
F3 Не очень хороший Да
F4 Плохой Да
Значение оценки степени фиброза печени для необходимости
повторного лечения
Adapted with permission courtesy of D. Jensen.
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Повторная терапия пациентов с рецидивом
51%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
SVR
Повторная терапия в течение 72 недель Peg-IFN α-2a + RBV
пациентов с рецидивом (генотип1) после 48 недель
стандартного лечения
54/107
83%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
SVR
34/41
Повторная терапия в течение 48 недель Peg-IFN α-2a + RBV пациентов с
рецидивом (генотипы 2/3) после 24 недель стандартного лечения
Kaiser S et al, Hepatology 2008; 48(Suppl4): 1140A
Minola E et al, J Hepatol 2010; 52(Suppl1): S117
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
ПЭГ-ИФН α-2a 180 мкг Наблюдение
Недели исследования0 4824 9612 36 60 72 84
Наблюдение360 мкг + РБВ 1000/1200 мг/сут
ПЭГ-ИФН α-2a 180 мкг
+ РБВ 1000/1200 мг/сут
Наблюдение360 мкг + РБВ 1000/1200 мг/сут
ПЭГ-ИФН α-2a 180 мкг
ПЭГ-ИФН α-2a 180 мкг Наблюдение + РБВ 1000/1200 мг/сут
Дизайн исследования REPEAT950 пациентов рандомизированы 2:1:1:2
A
B
C
D
180 мкг
180 мкг
Плановый промежуточный анализ через 12 нед терапии
Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528–540
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Объединенные данные: 72 и 48 недель терапии
p=0.0006, отношение 2.22 (95% ДИ 1.40, 3.52)
8%
16%
72 недели(360/180 мкги 180 мкг)
(A+C)
48 недель(360/180 мкг и 180 мкг)
(B+D)
74/473 38/469
УВО
0%
20%
10%
Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528–540
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Объединенные данные:индукционные и неиндукционные схемы
p=0.92, отношение 0.98 (95% ДИ 0.63, 1.51)
10%
13%
360/180 мкг48 и 72 недели
(A+B)
180 мкг48 и 72 недели
(C+D)
63/473 49/469
УВО
0%
20%
10%
Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528–540
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Прогностическая ценность субпорогового уровня HCV РНК <50 МЕ/мл на 12 неделе
Все пациенты (n=942)
40/75 12/358/22 17/25
11/242 15/2782/134 4/131
53%
36%
68%
34%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
5% 2% 3% 6%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
УВО
УВО
<50 МЕ/мл на 12нед.: ДА
17%(157 / 942)
<50 МЕ/мл на 12 нед.: НЕТ
83%(785 / 942)
360/180мкг72 недели (A) 360/180 мкг
48 недель (B)180мкг
72 недели(C)180 мкг
48 недель (D)Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528–540
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Исследование REPEAT: доклад о безопасности
Частота и типы основных серьезных нежелательных явлений наблюдались во всех четырех группах
Прерывание терапии вследствие серьезных нежелательных явлений и лабораторных изменений чаще наблюдалось у пациентов получавших более длительное лечение
Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528–540
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Тактика выбора терапиипри отсутствии УВО на Peg-IFN + RBVПовторное лечение большей длительности
(72 недели при генотипе 1 и 48 недель при генотипе 2/3) при обязательном условии достижения неопределяемого уровня РНК HCV к 12 неделе терапии (полный РВО)
Назначение длительной монотерапии препаратами интерферона для предотвращения прогрессирования заболевания?
Использование новых препаратов с прямым противовирусным действием (ингибиторов вирусной протеазы и полимеразы) в схемах комбинированной терапии
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
ИССЛЕДОВАНИЕ HALT-C
РезультатыДлительная терапия Peg-IFN alfa-2a не останавливает процесс прогрессирования заболевания у пациентов, не ответивших на ПИФН+Р, несмотря на существенное снижение некровоспалительной активности, уровней АЛТ и HCV РНК.
Смерть (%)
Декомпенсация (%)
ГЦК(%)
Фиброза (%)
Лечение (n=517) 6.6 14.3 2.8 28.2
Контроль (n=533) 4.6 13.2 3.2 31.9
Di Bisceglie A, et al. N Engl J Med 2008; 359 (23): 2429-2441.
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Результаты исследования COPILOT : Подходы к лечению . Первичные цели
Afdhal N, et al. EASL 43rd Annual Meeting. Milan, Italy; 2008.
Подобные результаты были получены в исследовании EPIC-3 у пациентов с определяемой на 12 неделе HCV РНК, получавших в течение 5-ти лет низкие
дозы интерферона alfa-2b.
0
5
10
15
20
25
30
Смерть ОТП ГЦК
Исх
оды
Colchicine (n=55)PEG-IFN alfa-2b (n=51)
CPT >2Кровотечениеиз ВРВП
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Поддерживающая терапия пегилированным интерфероном (PEG-IFN) приводит к улучшению
гистологической и клинической картины у пациентов, не отвечающих на лечение ПИФН+Р?
Ключевые вопросы• Результаты некоторых больших контролированных
исследований малых поддерживающих доз PEG-IFN не выявили существенную положительную клиническую динамику
• В выбранных подгруппах пациентов, не ответивших на ПИФН+Р, поддерживающая терапия IFN приводит к уменьшению некровоспалительной активности, уровня HCV РНК и АЛТ
(NB! Выживаемость пациентов с ЦП не зависела от УВО. Уровень смертности в течение 5 лет: УВО (+)=22,3% УВО (-)=26,3%. Chandok N et al, AASLD 2010, #119)
• Несмотря на полученные результаты все еще продолжаются исследования по оценке клинической эффективности поддерживающей терапии ПИФН
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Тактика выбора терапиипри отсутствии УВО на Peg-IFN + RBVПовторное лечение большей длительности
(72 недели при генотипе 1 и 48 недель при генотипе 2/3) при обязательном условии достижения неопределяемого уровня РНК HCV к 12 неделе терапии (полный РВО)
Назначение длительной монотерапии препаратами интерферона для предотвращения прогрессирования заболевания?
Использование новых препаратов с прямым противовирусным действием (ингибиторов вирусной протеазы и полимеразы) в схемах комбинированной терапии
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Новые противовирусные препараты повышают УВО и возможно уменьшат
длительность терапииПациенты с отсутствием УВО*
6–16%1,2
УВО
ПИФН+Р
1.Jensen DM, at al. Ann Int Med 2009; 150:528–540 2. Poynard T, et al. Gastroenterology 2009
* Отсутствие УВО к Peg-IFN + RBV† Клинические данные
ИП у пациентов с отсутствием УВО†
Ингибиторы протеазы Ингибиторы полимеразы
Teлапревир, Боцепревир R7128
SCH 900518 BI 207127TMC 435 VCH-916
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
PROVE 3: Телапревир + Peg-IFN-α-2a/RBV при генотипе 1 и отсутствии УВО
Недели исследования0
Плацебо + Peg-IFN alfa-2a + RBV
TVR 750 mg 2 р/д + Peg-IFN alfa-2a + RBV
TVR 750 mg 2 р/д + Peg-IFN alfa-2a
2412
48 нед наблюдение
Peg-IFN alfa-2a + RBV
TVR 750 mg 2 р/д + Peg-IFN alfa-2a
+RBV
Плацебо + Peg-IFN alfa-2a +
RBVОтс
утст
вие
УВО
к
Peg
/RB
V g
enot
ype
1 (N
=453
)
48
Peg-IFN alfa-2a + RBV 24 нед наблюд.
24 нед наблюд.
48 нед наблюдение
72
McHutchison JG, et al. N Engl G Med 2010; 362: 1292-303
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
PROVE 3: высокая эффективность и низкая частота рецидива - 24 недели лечения telaprevir + Peg-IFN alfa-2a/RBV при
генотипе 1 и отсутствии УВО
0
10
20
30
40
50
60
УВО Рецидив
Пац
иент
ы (%
)
51 52
23
14
28
4
53 52
T12/PR24 T24/P24 (нет RBV)T24/PR48 PR48
p<0.001p<0.001
p=0.035
n= 115 113 111 114 80 53 53 33
McHutchison JG, et al. N Engl G Med 2010; 362: 1292-303
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
* Перв. нулевой ответ к Peg-IFN + RBV – T12/PR48 Неопределяемая HCV RNA <10 IU/mL
0
15
30
45
60
75
Перв.рецидив
Перв. обострение
Перв.частичный
ответ
Перв.нулевойответ*
Пац
иент
ы с
УВ
О (%
)
8692
60 57
n= 25 7 25 28
90
100
Berg T et al. 45th EASL 2010; ОР 4
Высокая эффективность – 12 недель лечения Telaprevir + Peg-IFN-α-2a /RBV
при генотипе 1 и отсутствии УВО на первичную терапиюПациенты с генотипом 1 лечились: TVR 750 mg 2 р/д + Peg-IFN-α-2a + RBV
12 недель с продолжением Плацебо + Peg-IFN-α-2a + RBV 12 недель (36 нед*)
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Боцепревир увеличивает частоту УВОу пациентов с нулевым ответом на ПИФН+Р
Частота УВО у пациентов со снижением HCV РНК < 1 lоg к 4 неделе
2/34 7/28 12/22
дост
игш
ие У
ВО
пац
иент
ы, %
MSD internal data (Control group)Kwo P, et al. AASLD 2009
Δ= 49%
Δ= 19%
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
90% БВО на фоне терапииR7128 1500mg 2 р/д + Peg-IFN alfa-2a + RBV
при отсутствии УВО у пациентов с генотипом 2/3
Gane EJ et al. EASL 2010; OP 37
0102030405060708090
100
неоп
реде
ляем
ая H
CV
RN
A (<
15 IU
/mL)
к 2
8 дн
ю (%
)
90
60
* Рецидив (n=5)** полное отсутствие ВО (n=10) и рецидив (n=10)
Peg-IFN α-2a +RBV*
Peg-IFN α-2a + RBV +R7128 1500 mg BID**
3/5 18/20
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
УВО на фоне лечения R7128 1500mg BID + Peg-IFN α-2a + RBV в течение 28 дней и продолжения стандартной терапии до
20-44 недель при изучении схем терапии больных с G2/3 HCV
Gane EJ et al. EASL 2010; OP 37
0102030405060708090
100
УВО
(%)
6560
Peg-IFN α-2a +RBV*
Peg-IFN α-2a + RBV +R7128 1500 mg BID**
3/5 13/20
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
В дополнение к препаратам, обладающим прямым противовирусным действием: albinterferon alfa-2b
находится на II и III фазах клинически исследований
Nelson D et al. Hepatology 2007; 46(4) (Suppl 1): 256A
20/115 8/75 12/40
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Дизайн международного мультицентрового рандомизированного двойного-слепого контролированного исследования, 3 фаза –
Тимальфазин+Peg-IFN α-2a+RBV при отсутствии УВО на ПИФН+Р
Фаза подготовки(8 недель)
Продолжениетерапии
(24 недели)
24 неделяпрекращение терапии,
если HCV RNA +Началоисследования
Пег ИФ α-2a 180 мг/ неделю + РИБАВИРИН 1000 - 1200 мг в сутки +
ПЛАЦЕБО ТИМОЗИН α 1
ответившие на терапию (продолжение терапии)
не ответившие на терапию (прекращение терапии)
ответившие на терапию (продолжение терапии)
не ответившие на терапию (прекращение терапии)
48 неделя
Пег ИФ α-2a 180 мг/неделю + РИБАВИРИН 1000 - 1200 мг в сутки +ТИМОЗИН α1 1.6 мг/ 2 раза в неделю
12неделяранний
вирусологическийответ
n=553(1 генотип – 86%)
Ciancio A. EASL, Milan, 2008
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Отсутствие УВО на ПИФН + Р:результаты повторного лечения
Ciancio A. AASLD, Boston, 2009
31 33
13 11
94 88
41
26
0102030405060708090
100
ПВО (1) УВО (1) ПВО (2) УВО (2)
ПИФН+Р+ТПИФН+Р+Пл
%
p=0.048
1 – все пациенты, включенные в исследование2 – пациенты с неопределяемой HCV РНК на 24 нед
Адъювантная роль Тимальфазина
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Tα-1 увеличивает вероятность достижения УВО и может предотвращать развитие
рецидивов у больных ХГС
Тимозин альфа-1
Peg-IFN + RBV
Фаза 1 Фаза 20
> 2 log10
ПорогHCV РНК
(<50 IU/ml)
0 4
0
12 24 48 72
ПВР УВО
Недели лечения
Ciancio A et al, AASLD, Boston, 2009
ГИПОТЕЗА ?!
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
Быстрое снижение репликативной активности ВГС на фоне лечения парентеральным Силибинином пациентов,
с нулевым ответом на терапию Peg-IFN+RBV
СилибининPeg-IFN + RBV
0 1 2-3 4 48 нед.> 2 log10 БВО
97,7%
36,4%
43/44 16/44
Ferenci P et al, Gastroenterology 2008;135:1561-1567 Ferenci P et al, EASL, Vienna, 2010
Вир
усол
огич
ески
й от
вет,
%
Основной компонент, выделенный из молочка чертополоха
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH
ЧТО ДЕЛАТЬ ПРИ ОТСУТСТВИИ УВО НА ПИФН+Р?
Устранение возможных причин, приведших к недостаточной эффективности предыдущего курса терапии
Проведение пункционной биопсии печениПовторное лечение большей длительности (72 недели
при генотипе 1 и 48 недель при генотипе 2/3) для всех пациентов с рецидивом и некоторых пациентов с частичным ответом или его отсутствием. Для последних обязательное условие – достижение неопределяемого уровня РНК HCV к 12 неделе терапии (полный РВО)
Патогенетическая терапия до появления новых препаратов с прямым противовирусным действием (ингибиторов вирусной протеазы и полимеразы) в схемах комбинированной терапии
White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH