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Was haben Hormonemit Mathematik zu tun?
Dr. Susanna Roblitz Zuse-Institut BerlinComputational Systems Biology Group
Zuse Institute Berlin (ZIB)Takustr. 7
14195 Berlin
Forschungszentrum
Matheon
14. Januar 2015
Motivation
Hormonzyklus 2 Susanna Roblitz
Der weibliche Hormonzyklus
Matheon
zeitlich exakt aufeinanderabgestimmte physiologoischeVorgange
I Follikelreifung
I Ovulation und Befruchtung
I Bildung des Gelbkorpers
I Einnistung des Embryos indie Gebarmutterschleimhaut(Endometrium)
⇒ Steuerung durch Hormone
(http://www.websters-online-dictionary.org/definitions/Menstrual Cycle)
Hormonzyklus 3 Susanna Roblitz
Unfruchtbarkeit
Matheon
I Anteil der Paare mit unerfulltem Kinderwunsch in Europa:
12− 15%
I Jahrliche Kosten fur das Gesundheitswesen in Europa:
1.000.000.000 EUR
I Kosten fur einzelne Paare:
ca 10% des jahrlichen Einkommens
I okonomische und soziale Auswirkungen desBevolkerungsruckganges auf die Gesellschaft
Hormonzyklus 4 Susanna Roblitz
Hormonelle Storungen
Matheon
50% der Ursachen gehen auf gesundheitliche Probleme der Frauzuruck, davon 40% auf endokrinologische (hormonelle) Storungen
I PCOS (Polyzystisches Ovar-Syndrom):haufigste Ursache fur Hyperandrogenismus, Zyklusstorungen undUnfruchtbarkeit (4-12% der Frauen im gebarfahigen Alter)
I Endometriose (Gebarmutterschleimhaut außerhalb der Gebarmutterhohle):betrifft 40% der unfruchtbaren Frauen im gebarfahigen Alter
I Hyperprolaktinamie (Erhohung des Prolaktinspiegels im Blut):bei 20% der Frauen mit Reproduktionsstorungen beobachtet
I Umweltfaktoren: Rauchen, Ubergewicht
Hormonzyklus 5 Susanna Roblitz
Reproduktionsmedizin
Matheon
Moderne medizinische Methoden haben die Chancen auferfolgreiche Fortpflanzung erheblich erhoht:
I In-vitro-Fertilisation (IVF)
I Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)
Erfolgsraten: ca. 35%
Erhebliche Schwankungen zw. Kliniken aufgrund unterschiedlicherBehandlungsstrategien!
Ziel: Bereitstellung einer Modell-gestutzten Entscheidungshilfe furReproduktionsmediziner
I besseres Verstandnis der hochgradig komplexen Vorgange
I Simulation und Optimierung von Behandlungsstrategien amComputer (kostengunstig und effizient)
Hormonzyklus 6 Susanna Roblitz
PAEON
Matheon
PAEON: Modellbasierte Berechnung von Behandlungen furendokrinologische Erkrankungen in Bezug auf Unfruchtbarkeit
I 3-jahriges EU-Projekt
I EntwicklungpatientenspezifischerModelle
I Kooperationspartner:Universitat ”LaSapienza”Rom,Hochschule Luzern,Universitatsspital Zurich,Med. Hochschule Hannover
Hormonzyklus 7 Susanna Roblitz
Zielstellung
Matheon
Schritt 1
I ein Modell fur den idealisierten Zyklus einer gesunden Frau
I Berechnung von Hormonprofilen und Follikelentwicklung uberdie Zeit
Schritt 2I Durchfuhrung von Parameterstudien
I Unterschiede zwischen IndividuenI Ursachen von FehlregulationenI Einfluss außerer Faktoren
I Simulation von Behandlungsoptionen
Hormonzyklus 8 Susanna Roblitz
Der systembiologische Ansatz
Matheon
I Zyklus als komplettes System statt Fokussierung auf einzelneKomponenten
I Wie beeinflussen sich die einzelnen Komponenten?
I Wie lassen sich komplexe Mechanismen vereinfacht darstellen?
Mathematische Aufgabe:
Realität
Modell
Simulation
I Modellentwicklung und Parametrisierung , so dass dieSimulationsergebnisse zu gegebenen Messdaten passen
Hormonzyklus 9 Susanna Roblitz
Experimentelle Daten
Hormonzyklus 10 Susanna Roblitz
Daten fur einen ungestorten Zyklus
Matheon
−10 0 10 20 30 400
20
40
60
80
100
IU/L
LH
−10 0 10 20 30 400
5
10
15
20
IU/L
FSH
−10 0 10 20 30 400
100
200
300
400
500
pg/m
l
E2
−10 0 10 20 30 400
5
10
15
20
25
30
ng/m
l
P4
Messwerte von 12 Frauen uber einen Zyklus (Pfizer R&D)
Hormonzyklus 11 Susanna Roblitz
Einzeldosierung von Nafarelin
Matheon
4 5 6 7 8 90
0.5
1
1.5
2
2.5
4 5 6 7 8 90
50
100
150
4 5 6 7 8 95
10
15
20
25
30
35
40
Nafarelin LH FSH
4 5 6 7 8 90
50
100
150
200
250
300
4 5 6 7 8 90.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
GnRH-Agonist: Aktivierung
von GnRH-Rezeptoren fuhrt
zu (anfanglich) erhohter
Ausschuttung von FSH
und LH, gefolgt von einem
Abfall in der Gonadotropin-
freisetzung verursacht durch
Rezeptor-DownregulationE2 P4
Hormonzyklus 12 Susanna Roblitz
Einzel- und Mehrfachdosierung von Cetrorelix
Matheon
0 20 40 600
5
10
15
20
25
0 20 40 60 800
2
4
6
8
Cetrorelix LH
0 20 40 602.5
3
3.5
4
4.5
5
5.5
6
6.5
0 20 40 60 800
50
100
150
GnRH-Antagonist:
kompetative und re-
versible Bindung an
GnRH-Rezeptoren,
sofortiger Abfall
der Gonadotropin-
Freisetzung
FSH E2
Hormonzyklus 13 Susanna Roblitz
Typische Probleme
Matheon
I unterschiedliche physikalische Einheiten, manchmal nichteinmal konvertierbar
I fehlende Angaben zu Messfehlern
I fehlende Information uber den Zyklustag
I gemittelte Daten fur Frauen mit unterschiedlicher Zykluslangeoder in verschiedenen Zyklusstadien
die ideale Messung: Daten fur eine einzelne Frau mit Angabe derZykluslange, des Zyklusstadiums (Tage seit der letztenMenstruation) und der Messfehler
Hormonzyklus 14 Susanna Roblitz
Mathematische Modellierungin der Biologie
Hormonzyklus 15 Susanna Roblitz
Modellierung
Matheon
Validierung
Kalibrierung
Konstruktion
experimentelles
konzeptionelles
Modell
Modell
ModellmathematischesInterpretation
Hormonzyklus 16 Susanna Roblitz
Modelle
Matheon
I konzeptionelles Modell: Formulierung spezifischerVorhersagen uber das Verhalten des biologischen Systemsunter bestimmten externen Bedingungen (Hypothesen)
I experimentelles Modell: in vitro und in vivo Modelle askontrollierte Vereinfachungen des zu untersuchenendenProzesses, unter der Annahme dass
a) die modellierten Prozesse fundamental ahnlich sind zu denenim Menschen
b) die untersuchten Parameter wichtiger sind als konstantgehaltene oder nicht gemessene Großen
c) die Auswirkungen extremer Veranderungen die normalePhysiologie widerspiegeln
I mathematisches Modell: in silico Formalisierung eineskonzeptionellen Modells mittels Variablen, Regeln(Funktionen) und Parametern, das die Simulation vonExperimenten und die Vorhersage von Ergebnissen ermoglicht
Hormonzyklus 17 Susanna Roblitz
Allgemeiner Modellierungsablauf
MatheonValidierung
Kalibrierung
Konstruktion
experimentelles
konzeptionelles
Modell
Modell
ModellmathematischesInterpretation
1. KonstruktionI Formulierung der ModellannahmenI Auswahl relevanter Komponenten und AbhangigkeitenI Ubersetzung in mathematische Formeln
2. KalibrierungI Parameteridentifizierung anhand von Messdaten
3. ValidierungI keine Ubereinstimmung zwischen Modell und Daten →
Verfeinerung des Modells anhand zusatzlicher MessdatenI Ubereinstimmung zwischen Modell und Daten →
Untersuchung des Systemverhaltens unter verschiedenenBedingungen (Sensitivitatsanalyse, Stabilitat, Robustheit)
Hormonzyklus 18 Susanna Roblitz
Herausforderung
Matheon
Integration experimenteller Daten zu einem Systemverstandnis aufverschiedenen Zeit- und Langenskalen
10
−11
−15
10
tim
e [sec]
length [m]
910
cells
molecules
genes
proteins
organelles
310
society
organs
tissue
organism
Hormonzyklus 19 Susanna Roblitz
Herausforderung
MatheonDie meisten biologischen Prozesse sind hochgradig nicht-linear und
zeigen daher nicht-offensichtliche Verhaltensmuster, z.B.
k3
k0
k2 ,S
k1
B
P
ST
T
P
k5
k4
0 5 1010
−1
100
101
102
103
time
P0 5 10 15 20
0
100
200
300
400
Signal
Re
sp
on
se
(p
)
Bistabilitat Ultrasensitivitat
X
Y YP
R RP
k3
k5
2’k
k0
S k1
k2
k
k
4
6
0 10 20 30 40 500
1
2
3
4
5
6
X
YP
RP
Oszillationen
Hormonzyklus 20 Susanna Roblitz
Schwierigkeiten und Einschrankungen
Matheon
“Ein (mathematisches) Modell sollte so einfach wie moglichsein, aber nicht einfacher.”
(A. Einstein)
I Erhohung der Komplexitat eines Modells bedingt einenAnstieg in der Anzahl (unbekannter) Modellparameter undsomit eine Steigerung der Unsicherheit der Vorhersagen
I zu einfache Modelle verlieren ihre Vorhersagefahigkeit
Das Studium komplexer, nicht-linearer Systeme erfordertfortgeschrittene analytische und numerische mathematische
Methoden !
Hormonzyklus 21 Susanna Roblitz
Modellentwicklung fur denHormonzyklus
Hormonzyklus 22 Susanna Roblitz
Kompartimente und Komponenten
MatheonKompartimente: Hypophyse, Hy-pothalamus, Blut, Eierstocke,GebarmutterKomponenten:
I Estradiol E2
I Progesteron P4
I Inhibin A und B
I LH + Rezeptorbindung
I FSH + Rezeptorbindung
I GnRH + Rezeptorbindung
I 6 follikulareEntwicklungsstadien
I 6 luteale Stadien(Gelbkorper CL)
HYPOTHALAMUS
PITUITARY
CORPUS LUTEUM
OVARIES
inhibin
activin
follistatin
FSH
LH
GnRH
estradiol
progesterone
estradiol
progesterone
TEUM
ovulation
Hormonzyklus 23 Susanna Roblitz
Gewohnliche Differentialgleichungen
MatheonDie zeitliche Veranderung einer Komponente wird modelliert als
d
dtKomponente(t) = Synthese(t)− Abbau(t)
AbbauSynthesedK/dt
Mathematische Formulierung als Anfangswertproblem:
y ′(t) = f (y(t), u(t), p, t), y(t = 0) = y0
y(t): Systemzustandu(t): zeitabhangiger Inputp: Parametert: Zeitgekoppeltes System von gewohnlichen Differentialgleichungen
Hormonzyklus 24 Susanna Roblitz
Modellierung chemischer Reaktionskinetik
Matheon
[Pivonka et al., InTech 2014]
extrazellularer Bindungsprozess:
Ligand+Rezeptorkon
GGGGGGGAKomplex
Komplexkonzentration alsInput-Signal
Massenwirkungsgesetz: Die Reaktionsrate ist proportional zumProdukt der Konzentrationen der Reaktanten.
Hormonzyklus 25 Susanna Roblitz
Modellierung chemischer Reaktionskinetik
Matheon
konstante Produktion
kprod
GGGGGGGGAX
X ′ = kprod
X (t) = X0 + kprodt 0 5 100
0.5
1
1.5
2
concentration of X
reaction r
ate
0 5 100
5
10
15
20
time
concentr
ation o
f X
linearer Zerfall
Xkdeg
GGGGGGGGA
X ′ = −kdegX
X (t) = X0 exp(−kdegt) 0 5 10−20
−15
−10
−5
0
concentration of X
reaction r
ate
0 5 100
0.2
0.4
0.6
0.8
1
time
concentr
ation o
f X
Hormonzyklus 26 Susanna Roblitz
Modellierung chemischer Reaktionskinetik
MatheonHomodimerisation
X + Xkon
GGGGGGGAX2
X ′ = −2kon · X · X
X ′2 = 2kon · X · X0 5 10
0
50
100
150
200
concentration of X
rea
ctio
n r
ate
0 5 100
0.2
0.4
0.6
0.8
1
time
co
nce
ntr
atio
ns
X
X2
Heterodimerisation
X + Ykon
GGGGGGGAXY
X ′ = Y ′ = −kon · X · Y
XY ′ = kon · X · Y0
510
0
5
100
50
100
150
200
XY
reaction r
ate
0 5 100
0.5
1
1.5
2
time
concentr
ations
X
Y
XY
Hormonzyklus 27 Susanna Roblitz
Hill-Funktionen
Matheon
Stimulationpositive Hill-Funktion
H+(S(t),T , n) :=S(t)n
S(t)n + T n
TSHtL
m
H+HSHtL,T,nL
n=10
n=5
n=2
Inhibierungnegative Hill-Funktion
H−(S(t),T , n) :=T n
S(t)n + T n
TSHtL
m
H-HSHtL,T,nL
n=10
n=5
n=2
Hormonzyklus 28 Susanna Roblitz
Beispiel: Modellierung von LH
Matheon
Die LH-Synthese in der Hypophyse wird stimuliert durch Estradiolund inhibiert durch Progesteron.
Progesterone
Estradiol
LH Pituitary
Die Freisetzung von LH ins Blut wird stimuliert durch denGnRH-Rezeptor-Komplex, falls dieser eine bestimmteSchwellwertkonzentration uberschreitet.
LH SerumLH Pituitary
GnRH−R complex
Hormonzyklus 29 Susanna Roblitz
Beispiel: Modellierung von LH
Matheon
Progesterone
Estradiol
LH Pituitary LH Serum
GnRH−R complex
SynLH(t) = (bSynLH + mE2 · H+(E2,TE2; nE2)) · H−(P4,TP4; nP4)
RelLH(t) = (bRelLH + mGnRH-R · H+(GnRH-R,TGnRH-R, nGnRH-R)) · LHPit(t)
d
dtLHPit(t) = SynLH(t)− RelLH(t)
d
dtLHblood(t) =
1
VbloodRelLH(t)− kon · LHblood · RLH − c · LHblood
Hormonzyklus 30 Susanna Roblitz
Aktuelles Modell
Matheon
����
����
Lut1 Lut2Sc2OvFPrF
GnRH antagonist
CENTRAL COMPARTMENT
GnRH antagonist
DOSING COMPARTMENT
PERIPHERAL COMPARTMENT
GnRH antagonist
GnRH agonist
DOSING COMPARTMENT
GnRH Ant−RecComplex
inactive GnRH−Rec
complex
complex
active GnRH−Rec
active Ago−Rec
complex
GnRH agonist
CENTRAL COMPARTMENT
AF1 AF2 AF3 AF4 Sc1 Lut3 Lut4
inactive
GnRH Receptors
GnRH Receptors
active
inactive Ago−Rec
complex
GnRH (G)
Progesterone (P4)
Estradiol (E2)
Inhibin B (IhB)
Inhibin A (IhA)
effective IhA (IhA )e
free LH receptors
LH(R )
LH receptor complex
(LH−R)
desensitized rec.
LH,des
pit
pituitary LH
(LH )blood
serum LH
pit(FSH )pituitary FSH
blood(FSH )
serum FSH free FSH receptors
(R )FSH
FSH receptor complex
(FSH−R)
(R )
FSH,des(R )desensitized rec.
(LH )
(freq)
( s )
foll. LH sensitivity
(mass)GnRH mass
GnRH frequency
33(+8) ODEs, 114 Parameter, 63 identifizierbar [Roblitz et al. (2013)]
Hormonzyklus 31 Susanna Roblitz
Mathematische Fragen
Matheon
1. numerische Losung des Differentialgleichungssystems
2. Parameteridentifizierung (inverses Problem)I Modell y(t, p) = [y1(t, p), . . . , yd(t, p)] ∈ Rd
I Parameter p = [p1, ..., pq] ∈ Rq
I Messdaten zkl ≈ yk(tl , p), k = 1, . . . , d , l = 1, . . . ,mk
‖F (p)‖22 =
d∑k=1
mk∑l=1
(zkl − yk(tl , p))2
2σ2kl
Methode der kleinsten Quadrate
Sonderfall:y(t, p) = A(t)p (linear)
hier:
y ′ = f (y , p), y(t0) = y0
(nicht-linear) 0 5 10 15−2
0
2
4
6
8
10
12
t
y
measurement values
model function
residues
Hormonzyklus 32 Susanna Roblitz
Gauss-Newton Verfahren
Matheon
hier: nicht-lineare Modellfunktion y(t, p)
I Losung des nicht-linearen kleinste-Quadrate-Problems mittelseiner Gauss-Newton-Methode
‖F ′(p(k))∆p(k) + F (p(k))‖2 → min
p(k+1) = p(k) + λk∆p(k), k = 0, 1, 2, . . .
[Deuflhard: Newton Methods for Nonlinear Problems, 2004]
I Folge von linearen kleinste-Quadrate-Problemen
typisch fur biologische Systeme: F ′(p) hat keinen vollen Rang
I nur bestimmte Parameter konnen aus den gegebenenMessdaten identifiziert werden
Hormonzyklus 33 Susanna Roblitz
Quantifizierung von Unsicherheiten
MatheonModell: y(t, p) = [y1(t, p), . . . , yd(t, p)] ∈ Rd
Parameter: p = [p1, ..., pq] ∈ Rq
Daten: zkl ≈ yk(tl , p), k = 1, . . . , d , l = 1, . . . ,mk
Berechnung der gemeinsamen Wahrscheinlichkeitsverteilungnach dem Satz von Bayes P(θ|z) ∝ P(z |θ)P(θ) mit Likelihood
P(z |θ) ∝ exp(−‖F (p)‖2
2
)= exp
(−
d∑k=1
mk∑l=1
(zkl − yk(tl , p))2
2σ2kl
)
[Eydgahi et al.,
Mol Sys Biol
9:644, 2012]
Hormonzyklus 34 Susanna Roblitz
in-silico Experimente
Hormonzyklus 35 Susanna Roblitz
Simulationsergebnisse
Matheon
I Simulation des ungestortenZyklus
0 10 20 300
50
100
150
mIU
/mL
LH
0 10 20 300
5
10
15
20
mIU
/mL
FSH
0 10 20 300
5
10
15
20
25
30
ng/m
L
P4
0 10 20 300
100
200
300
400
500
pg/m
L
E2
I Effekt derVerhutungspille
0 50 100 150 200 250 3000
20
40
60
80
100
120
day
LH P4 estrogens
Hormonzyklus 36 Susanna Roblitz
Simulationsergebnisse
MatheonUntersuchung des Einflusses von Dosis und Gabezeitpunktbestimmter Medikamente
I Einfachdosis Agonist (Nafarelin)
−20 0 20 40 60 80 1000
50
100
150
200
day−20 0 20 40 60 80 1000
50
100
150
200
day−20 0 20 40 60 80 1000
50
100
150
200
day
I Mehrfachdosis Agonist(Nafarelin)
−20 0 20 40 60 80 100 120 1400
5
10
15
20
days
ng/m
L
datasimulated P4
I EinfachdosisAntagonist (Cetrorelix)
−30 −20 −10 0 10 200
100
200
300
days
pg/m
L
dataE2
Hormonzyklus 37 Susanna Roblitz
Software
Hormonzyklus 38 Susanna Roblitz
BioPARKIN
Matheonintegrierte Softwareumgebung zur Simulation undParameteridentifizierung in systembiologischen Modellen
http://bioparkin.zib.de
Hormonzyklus 39 Susanna Roblitz
Fazit
Matheon
Mathematische Modelle
I helfen bei der Formulierung von Hypothesen und der Planungvon Experimenten, die zur Unterscheidung verschiedenerMechanismen beitragen
I helfen dabei, die Wichtigkeit der angenommenenMechanismen fur die beobachteten Effekte zu bestimmen
I ermoglichen das Design optimaler Behandlungsstrategienmittels Parameter- und Sensitivitatstudien
→ Grundlage der computergestutzten Systembiologie
Hormonzyklus 40 Susanna Roblitz
Vielen Dank fur die Aufmerksamkeit!
Kontakt:Susanna Roblitz: [email protected]
Zuse-Institut BerlinAG Computational Systems Biology
http://www.zib.de/numeric/csbGirls’ Day am 23.4.2015!
Hormonzyklus 41 Susanna Roblitz
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