SVEUČILIŠTE U RIJECI
MEDICINSKI FAKULTET
Vjekoslav Tomulić
SOLUBILNE ADHEZIJSKE MOLEKULE U BOLESNIKA S AKUTNIM KORONARNIM
SINDROMOM LIJEČENIH BALONOM OBLOŽENIM LIJEKOM ILI STENTOM
DOKTORSKI RAD
Mentor: Prof. dr. sc. Luka Zaputović, dr. med.
Rijeka, 2017.
I
UNIVERSITY OF RIJEKA
MEDICAL FACULTY
Vjekoslav Tomulić
SOLUBLE ADHESION MOLECULES IN ACUTE CORONARY SYNDROME PATIENTS TREATED WITH DRUG
COATED BALLOON OR STENT
DOCTORAL THESIS
Mentor: Professor Luka Zaputović, M. D., Ph. D.
Rijeka, 2017.
II
Mentor rada: Prof. dr. sc. Luka Zaputović, dr. med.
Doktorski rad obranjen je dana ____________ u/na ________________
___________________________________, pred povjerenstvom u sastavu:
1. _____________________________ (titula, ime i prezime)
2. _____________________________ (titula, ime i prezime)
3. _____________________________ (titula, ime i prezime)
4. _____________________________ (titula, ime i prezime)
Rad ima 142 lista.
UDK: ______________
III
ZAHVALA
Hvala svim medicinskim sestrama i tehnolozima medicinske radiologije Odjela
za invazivnu i intervencijsku kardiologiju te Odjela za intenzivno kardiološko liječenje
Kliničkog bolničkog centra Rijeka, koji su se pored svog redovitog posla bavili i
dodatnom obradom bolesnika, potrebnom u ovom istraživanju. Hvala kolegama i
prijateljima Jedijima, intervencijskim kardiolozima naše ustanove, Sandru Brusichu,
Tomislavu Jakljeviću i Davidu Gobiću, koji su me podupirali, aktivno sudjelovali i
marljivo randomizirali bolesnike. Hvala našim mladim liječnicima specijalizantima
kardiologije, Davorki Lulić i Davidu Židanu, na vrijednom upisivanju podataka; Luki
Bastiančiću na analizi angiografskih nalaza. Bez posvećenosti inženjerke Snježane
Hrabrić-Vlah iz našeg kliničkog laboratorija, koja je brinula od uzorcima krvi te više
laborantice Ksenije Tulić sa Zavoda za fiziologiju Medicinskog fakulteta, koja je
organizirala sve vezano uz ELISA kitove, ne bi bilo niti jednog laboratorijskog
rezultata.
Zahvaljujem se mojem mentoru, prof. dr. sc. Luki Zaputoviću, na vjeri, pomoći,
potpori i usmjeravanju. I najviše na – strpljenju.
I naravno – mojim ukućanima i obitelji: Tini, Petri, Luciji. Hvala što ste izdržali
ovaj nervozan i napet period. Hvala mami Maji. Osim za život (jer bez tebe ne bi bilo
niti mene), hvala za duhovnu i financijsku podršku i potporu. Tata Pero, gdje god bio,
sad si ponosan!
Mojoj supruzi Kristini, hvala na vjeri, ljubavi i guranju. Znaš da ne bih uspio
bez Tebe.
IV
SAŽETAK
Uvod: Kardiovaskularne bolesti (KVB) javljaju se u više oblika. Bolesnici koji razviju
akutni koronarni sindrom (AKS) imaju najveći rizik nastanka nepovoljnih događaja ili
smrti. Najučinkovitiji način liječenja bolesnika s AKS-om je perkutana koronarna
intervencija (PCI). Balon obložen lijekom (DCB) nova je metoda u intervencijskoj
kardiologiji kojom se izbjegava implantacija stenta. KVB i AKS nastaju kao posljedica
aterosklerotske bolesti, u čijoj je podlozi upalna reakcija. Serumska razina
adhezijskih molekula jedan je od pokazatelja razvoja upalnog procesa.
Cilj istraživanja: Dokazati učinkovitost primjene DCB-a u odnosu na implantaciju
stenta (BMS) u bolesnika s AKS-om praćenjem kliničkih, laboratorijskih i
angiografskih parametara. Proučiti trendove serumskih razina adhezijskih molekula u
bolesnika s AKS-om i pronaći njihovu ulogu u predikciji neželjenih događaja.
Metode: Ovo je bilo prospektivno, randomizirano ispitivanje provedeno na 112
bolesnika s AKS-om, liječenih PCI-jem u Kliničkom bolničkom centru Rijeka od
veljače 2014. do veljače 2015. godine. Bolesnici su praćeni šest mjeseci i bilježeni su
veliki neželjeni događaji (MACE) i smrtnost. Svim je bolesnicima pri prijemu i nakon
šest mjeseci određena serumska razina E- i P-selektina, intercelularne adhezijske
molekule-1 (ICAM-1) i vaskularne adhezijske molekule-1 (VCAM-1).
Rezultati: Bolesnici liječeni DCB-om u odnosu na BMS imali su značajno manji broj
pozitivnih ergometrijskih nalaza (5,4% vs 17,9%; p=0,039), niži stupanj angine
pektoris (Q1-Q2 1-1 vs 1-2; p=0,001), i učestalost MACE-a (8,9% vs 30,4%;
p=0,004). Dvostruko je manji kasni gubitak lumena arterije u DCB skupini na
kontrolnoj koronarografiji (-0,41 mm vs -0,86 mm; p=0,09). Sve analizirane
adhezijske molekule povišene su do šestog mjeseca nakon AKS-a. Vrijednost
VCAM-1 >862 ng/ml pokazuje dobru predikciju MACE-a u ispitivanom uzorku. Niti
jedna molekula nije bila prediktivna za razvitak restenoze ciljne lezije.
Zaključak: Liječenje bolesnika s AKS-om „DCB-only“ strategijom je sigurno i
učinkovito. Povišeni VCAM-1 može predvidjeti neželjeni događaj šest mjeseci nakon
AKS-a.
Ključne riječi: Adhezijske molekule; Akutni koronarni sindrom; balon, koronarni; Paklitaksel;
Perkutana koronarna intervencija.
V
SUMMARY
Introduction: Cardiovascular disease (CVD) occurs in several forms. Patients who
develop acute coronary syndrome (ACS) have the highest risk of adverse events or
death. The most effective treatment for patients with ACS is a percutaneous coronary
intervention (PCI). The drug coated balloon (DCB) is a new method in interventional
cardiology which avoids necessity of stent implantation. CVD and ACS are result of
atherosclerotic disease, with underlying inflammatory reaction. Serum levels of
adhesion molecules are indicators of the inflammatory process development.
Aim: To demonstrate the effectiveness of the DCB application versus implantation of
the bare metal stent (BMS) in patients with ACS analysing clinical, laboratory and
angiographic parameters. To examine trends in serum levels of adhesion molecules
in patients with ACS and finding their role in the prediction of adverse events.
Methods: This was a prospective, randomized trial conducted on 112 patients with
ACS treated with PCI in the Clinical Hospital Centre Rijeka, from February 2014 to
February 2015. Patients were followed for six months and large adverse events
(MACE) and mortality was observed. In all of the patients serum levels of E- and P-
selectin, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and vascular adhesion
molecule-1 (VCAM-1) were obtained at admission and after six months.
Results: Patients treated with DCB compared to BMS had a significantly lower
number of positive ergometric findings (5,4% vs 17,9%; p=0,039), lower degree of
angina (Q1-Q2 1-1 vs 1-2; p=0,001), and the number of MACE (8,9% vs 30,4%;
p=0,004). There was less late lumen loss in the DCB group at control coronary
angiography (-0,41 mm vs -0,86 mm; p = 0,09). All analysed adhesion molecules
were elevated during sixth months after ACS. VCAM-1 levels above 862 ng/ml
showed good prediction of MACE in our patients. None of the molecules was
predictive for the development of target lesion restenosis.
Conclusion: "DCB-only" strategy in the treatment of patients with ACS is safe and
effective. Elevated VCAM-1 may predict adverse events up to six months after the
ACS.
Key words: Acute Coronary Syndrome; Adhesion Molecules; Balloon, Coronary;
Paclitaxel; Percutaneous Coronary Intervention.
VI
SADRŽAJ
1. UVOD I PREGLED PODRUČJA ISTRAŽIVANJA.............................................1
1.1. Kardiovaskularne bolesti...................................................................................1
1.2. Perkutana koronarna intervencija u liječenju bolesnika s akutnim koronarnim
sindromom...................................................................................................................2
1.3. Povijest i razvoj perkutane koronarne intervencije............................................5
1.4. Baloni obloženi lijekom......................................................................................7
1.5. Imuna reakcija i adhezijske molekule u patogenezi ateroskleroze....................9
2. CILJ ISTRAŽIVANJA.......................................................................................13
3. ISPITANICI I METODE...................................................................................14
3.1. Ispitanici..........................................................................................................14
3.1.1. Uključujući kriteriji.........................................................................................14
3.1.2. Isključujući kriteriji.........................................................................................14
3.2. Protokol istraživanja........................................................................................16
3.2.1. Parametri praćeni pri prijemu i tijekom hospitalizacije..................................16
3.2.2. Parametri praćeni 30 dana nakon akutnog koronarnog sindroma................17
3.2.3. Parametri praćeni šest mjeseci nakon akutnog koronarnog sindroma.........17
3.3. Metode............................................................................................................18
3.3.1. Kliničke klasifikacije......................................................................................18
3.3.1.1. Killip klasifikacija zatajivanja srca u akutnom koronarnom sindromu........18
3.3.1.2. Klasifikacija stupnja angine pektoris prema skali Kanadskog
kardiovaskularnog društva.........................................................................................18
3.3.1.3. Klasifikacija krvarenja Akademskog konzorcija za proučavanje krvarenja 19
3.3.1.4. Klasifikacija disekcije koronarne arterije prema Nacionalnom institutu za
srce, pluća i krv..........................................................................................................20
3.3.2. Laboratorijske analize...................................................................................20
VII
3.3.2.1. Određivanje plazmatske koncentracije vaskularne adhezijske molekule – 1
21
3.3.2.1.1. Priprema uzoraka......................................................................................22
3.3.2.1.2. Postupak izvođenja analize.......................................................................22
3.3.2.1.3. Izračun rezultata........................................................................................23
3.3.2.2. Određivanje plazmatske koncentracije intercelularne adhezijske molekule
– 1 24
3.3.2.2.1. Priprema uzoraka......................................................................................25
3.3.2.2.2. Postupak izvođenja analize.......................................................................25
3.3.2.2.3. Izračun rezultata........................................................................................26
3.3.2.3. Određivanje plazmatske koncentracije E-selektina...................................27
3.3.2.3.1. Priprema uzoraka......................................................................................28
3.3.2.3.2. Postupak izvođenja analize.......................................................................28
3.3.2.3.3. Izračun rezultata........................................................................................29
3.3.2.4. Određivanje plazmatske koncentracije P-selektina...................................30
3.3.2.4.1. Priprema uzoraka......................................................................................31
3.3.2.4.2. Postupak izvođenja analize.......................................................................31
3.3.2.4.3. Izračun rezultata........................................................................................32
3.3.3. Intervencijski postupci...................................................................................33
3.4. Statistička obrada podataka............................................................................35
3.5. Etički aspekti istraživanja................................................................................37
3.6. Očekivani znanstveni doprinos........................................................................38
4. REZULTATI.....................................................................................................39
4.1. Uzorak.............................................................................................................39
4.1.1. Opće karakteristike bolesnika u uzorku........................................................39
4.1.2. Klinički status bolesnika u uzorku pri prijemu...............................................42
4.1.3. Farmakoterapija pri prijemu..........................................................................45
4.1.4. Laboratorijski nalazi pri prijemu....................................................................46
VIII
4.2. Praćenje parametara bolesnika tijekom hospitalizacije...................................47
4.2.1. Trajanje hospitalizacije bolesnika.................................................................47
4.2.2. Laboratorijski nalazi tijekom hospitalizacije..................................................48
4.2.3. Elektrokardiogram i ultrazvuk srca tijekom hospitalizacije............................52
4.2.4. Farmakoterapija pri otpustu..........................................................................55
4.2.5. Neželjeni događaji tijekom hospitalizacije.....................................................58
4.3. Kontrolni pregled 30 dana po otpustu iz bolnice..............................................58
4.4. Kontrolni pregled unutar šest mjeseci od akutnog koronarnog sindroma........60
4.5. Usporedbe kontrolnih nalaza nakon šest mjeseci po otpustu iz bolnice s
ranijim nalazima.........................................................................................................63
4.6. Serumske vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula...............74
4.7. Povezanost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih
molekula s kliničkim stanjem bolesnika.....................................................................79
4.8. Prediktivna i dijagnostička vrijednost serumskih vrijednosti koncentracija
solubilnih adhezijskih molekula..................................................................................84
4.9. Angiografski nalaz kod ponovne invazivne obrade.........................................87
5. RASPRAVA.....................................................................................................91
6. ZAKLJUČCI...................................................................................................106
7. LITERATURA................................................................................................107
8. POPIS SKRAĆENICA...................................................................................129
9. ILUSTRACIJE...............................................................................................132
10. ŽIVOTOPIS...................................................................................................138
IX
1. UVOD I PREGLED PODRUČJA ISTRAŽIVANJA
1.1.Kardiovaskularne bolesti
Kardiovaskularne bolesti (KVB) najčešći su uzrok smrti u svijetu. 2012. godine
17,5 milijuna ljudi umrlo je od nekog oblika KVB-a, što je 31% svih uzroka smrti. Od
tog broja 7,4 milijuna ljudi umrlo je od posljedica koronarne bolesti srca (KBS), a 6,7
milijuna od cerebrovaskularne bolesti [169]. Svaka druga smrt u Europi uzrokovana
je nekim kliničkim oblikom KVB-a [116]. Incidencija KVB-a je viša u zemljama
centralne i istočne Europe, što svrstava i Hrvatsku u skupinu zemalja s visokim
rizikom pobola i smrtnosti [109]. KBS je najčešća manifestacija KVB-a, te je unatoč
primjeni modernih metoda liječenja i dalje povezana s visokim postocima smrtnosti,
ponovnih velikih ishemijskih događaja i invaliditeta. KBS se pojavljuje u sedam
kliničkih oblika: nijema ishemija, stabilna angina pektoris, zatajivanje srca i nagla
srčana smrt, te nestabilna angina pektoris (NAP) i akutni infarkt miokarda (AIM), koji
zajedno tvore pojam akutnog koronarnog sindroma (AKS).
Klinički se AKS bolesnici mogu prezentirati kao oni koji su potpuno bez
simptoma, do slučajeva s trajnom, produženom ishemijom, električnom ili
hemodinamskom nestabilnošću ili naglom srčanom smrću [135]. Veći dio tog entiteta
čini AIM, koji se definira kao nekroza miocita u okruženju produžene ishemije
miokarda [154]. Dijagnoza se postavlja kombinacijom detekcije porasta razine
kardioselektivnih biomarkera (preferirano visoko senzitivnog srčanog troponina
(engl.: high-sensitivity cardiac Troponin; hs-cTn): makar jedna vrijednost iznad 99-te
percentile gornje referentne vrijednosti), te prisustvom bar jednog od slijedećih
parametara: simptoma ishemije, promjena u elektrokardiogramu, slikovnom
metodom detektiranog novonastalog ispada kontraktilnosti ili koronarne tromboze
dokazane angiografijom ili autopsijom [154]. Univerzalna klasifikacija AIM-a razlikuje
pet oblika: spontani AIM nastao zbog tromboze lumena koronarne arterije na
rupturiranom, erodiranom ili fisuriranom aterosklerotskom plaku (tip 1), AIM koji
nastaje zbog ishemijskog disbalansa u opskrbi miokarda bez koronarne opstruktivne
bolesti (tip 2), nagla srčana smrt prije porasta kardioselektivnih biomarkera (tip 3),
AIM koji je nastao tijekom ili nakon perkutane koronarne intervencije (engl.:
1
Percutaneous Coronary Intervention; PCI) (tip 4) i AIM povezan sa kirurškom
revaskularizacijom miokarda (tip 5). Klinički se AKS bolesnici dijele prema vrsti
promjena u elektrokardiogramu: akutni infarkt miokarda s (engl.: ST Elevation
Myocardial Infarction; STEMI) ili bez elevacije (engl.: Non-ST elevation Myocardial
Infarction; NSTEMI) ST segmenta. NSTEMI i NAP se zbog sličnih dijagnostičkih,
terapijskih i prognostičkih karakteristika zajedno nazivaju AKS bez ST elevacije
(NSTE-AKS). Recentni napredak u laboratorijskoj dijagnostici i rutinska primjena hs-
cTn uzrokovali su apsolutni i relativni porast broja AIM-a u odnosu na NAP [67,155].
Više je studija dokazalo da je klinički tijek i ishod u bolesnika s AIM značajno
lošiji u odnosu na bolesnike s NAP-om [126,135,154,155] i sve je veći broj autoriteta
u ovom području koji predlažu zadržavanje samo pojma AIM i podjelu AKS-a na
NSTEMI i STEMI, dok bi NAP bio oblik teške stabilne angine pektoris [19].
1.2.Perkutana koronarna intervencija u liječenju bolesnika s akutnim koronarnim sindromom
Perkutana koronarna intervencija je preferirani i dokazano najučinkovitiji način
reperfuzijskog liječenja bolesnika s AKS-om. Ovisno o elektrokardiogramu pri
prezentaciji postavlja se indikacija za primarnu PCI (STEMI bolesnici kojima tegobe
traju kraće od 12 sati do prijema) ili odloženu PCI (NSTE-AKS). Primarna PCI (engl.:
primary Percutaneous Coronary Intervention; pPCI) bi se trebala moći učiniti unutar
60 minuta od dolaska bolesnika u adekvatno opremljenu zdravstvenu ustanovu i
dokazano smanjuje smrtnost kod STEMI-ja [150]. Indikacija i vrijeme za
revaskularizacijsko liječenje kod bolesnika koji se prezentiraju sa NSTE-AKS-om
ovisi o više čimbenika, no uvelike se oslanja na inicijalnu stratifikaciju rizika, što je
dokazano u meta-analizama randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja [14,103]
i uvršteno u smjernice Europskog kardiološkog društva [135]. Najispitivaniji sustav
stratifikacije rizika je GRACE (engl.: The Global Registry of Acute Coronary Events)
bodovni sustav [171]. Navedeni sustav kategorizira bolesnike prema riziku nakon
bodovanja u osam kategorija: dob, puls pri prijemu, sistolički krvni tlak pri prijemu,
Killip klasa, serumska razina kreatinina, kardiorespiratorni arest pri prijemu u bolnicu,
elevacija ST segmenta u elektrokardiogramu i povišeni srčani marker pri prijemu.
2
Bolesnike prema riziku dijelimo u tri kategorije (bolesnici niskog, srednjeg i visokog
rizika), što određuje daljnje postupke i način liječenja [115].
Smjernice Europskog kardiološkog društva preporučuju individualizirani
pristup bolesniku s NSTE-AKS-om obzirom na prisustvo čimbenika rizika: bolesnici
vrlo visokog rizika (sa potrebom primjene PCI unutar dva sata od prijema u bolnicu),
bolesnici visokog rizika (PCI unutar 24 sata od prijema) i bolesnici intermedijarnog
rizika (angiografija unutar 72 sata od prijema). Vrsta reperfuzijske terapije određuje
se prema koronarografskom nalazu [135]. Dovoljan je samo jedan čimbenik rizika
kako bi stratificirali bolesnika u određenu skupinu (tablica 1.) [135,171].
3
Tablica 1. Čimbenici rizika u stratifikaciji akutnog koronarnog sindroma bez ST
elevacije
Vrlo visoki rizik
Hemodinamska nestabilnost ili kardiogeni šok
Rekurentna ili stalna bol u prsima refraktorna na optimalno medikamentno liječenje
Aritmije opasne po život ili zastoj srca
Mehanička komplikacija AIM
Akutno zatajivanje srca
Rekurentne dinamičke elektrokardiografske ST-T promjene, pogotovo s
intermitentnom ST elevacijom
Visoki rizik
Porast ili pad cTn kompatibilan s AIM
Dinamičke promjene ST segmenta ili T vala
GRACE bodovanje >140
Intermedijarni rizik
Šećerna bolest
Zatajivanje bubrega (eGFR <60 ml/min/1,73 m2)
LVEF <40% ili kongestivno zatajivanje srca
Rana postinfarktna angina pektoris
Prethodna PCI
Prethodna kirurška revaskularizacija miokarda
GRACE bodovanje >109 i <140
AIM - akutni infarkt miokarda GRACE - The Global Registry of Acute Coronary Events (Globalni registar akutnih
koronarnih događaja) eGfr - estimated Glomerular Filtration Rate (procijenjena razina glomerularne filtracije)
LVEF – Left Ventricular Ejection Fraction (ejekcijska frakcija lijeve klijetke)
4
1.3.Povijest i razvoj perkutane koronarne intervencije
Dotter i Judkins su 1964. godine prvi teorijski opisali postupak angioplastike
[34]. Kao početak primjene PCI smatramo 1977. godinu i pionirske zahvate Andreasa
Gruentziga [49,106]. Metoda koju je on razvio, perkutana koronarna transluminalna
angioplastika (engl.: Percutaneous Transluminal Coronary angioplasty; PTCA) balon
kateterom, predstavljala je prvu revoluciju u dotadašnjem načinu liječenja koronarne
bolesti. Procedura je uključivala prolazak suženja koronarne arterije žicom vodilicom i
širenje lezije balon kateterom. Periproceduralni uspjeh postizan je u 90-95%
bolesnika. Ipak, 3-8% bolesnika doživljavalo je akutno zatvaranje koronarne arterije
zbog disekcije ili tromboze, a 10% bolesnika doživjelo bi AIM tijekom procedure [13].
Restenoza na mjestu primjene balona, koja je nastajala zbog elastičnog skupljanja,
stanične proliferacije i negativnog remodeliranja stijenke zbog lokalne ozljede intime,
javljala se u čak 31-42% bolesnika unutar prvih šest mjeseci od intervencije [44,77].
Slijedeća faza razvoja i druga velika revolucija intervencijske kardiologije, 80-
tih godina 20-tog stoljeća, uključivala je upotrebu stentova (potpornica) (engl.: Bare
Metal Stent; BMS). Prvi komercijalno dobavljivi stent, samoekspandirajuću žičanu
strukturu od nehrđajućeg čelika, implantirao je Sigwart sa suradnicima 1986. godine
[63]. Zbog tehničkih nedostataka i kompliciranosti upotrebe taj dizajn je ubrzo
napušten i stent je 1991. povučen iz upotrebe. Schatz i suradnici su 1987. dizajnirali
Palmaz-Schatz čelični balon-ekspandirajući stent (proizvođač: Johnson & Johnson),
koji je ubrzo postao najčešće korišteni stent u 90-tim godinama dvadesetog stoljeća
[47]. Taj koncept ubrzo su slijedili i drugi proizvođači i na tržištu se pojavio veliki broj
stentova različitog dizajna. Superiornost BMS-a u odnosu na PTCA dokazali su
1993. godine u velikim randomiziranim kliničkim ispitivanjima Fischman [44] i Serrys
[146], te su nakon odobrenja američke regulatorne agencije (engl.: Food and Drug
Administration; FDA) stentovi 1994. godine ušli u širu primjenu. Već 1999. godine
više od 85% svih PCI-a uključivalo je i implantaciju stenta [63]. Njihovom se
upotrebom, uz sustavno primjenjivanu dvojnu antiagregacijsku terapiju
acetilsalicilnom kiselinom (ASK) i tienopiridinima - inhibitorima adenozin difosfat
receptora na trombocitima (prvotno tiklopidinom, kasnije klopidogrelom) - uspješno
riješio problem akutnog zatvaranja koronarne arterije [104,145]. Gubitak prirodnog
motiliteta koronarne arterije, te trajno prisustvo stranog materijala doveo je do novog
5
problema: pojačane neointimalne proliferacije i migracije vaskularnih glatko-mišićnih
stanica, te ponovnog kasnog negativnog remodeliranja i restenoze u stentu (engl.:
In-Stent Restenosis; ISR). Taj se problem javlja u 10-35% slučajeva unutar godine
dana nakon implantacije BMS-a [36,44,118], ovisno o materijalu od kojeg je stent
izrađen i samoj strukturi stenta [78]. ISR može biti uzrok značajnom morbiditetu i
mortalitetu, te je razvoj stentova obloženih lijekom (engl.: Drug Eluting Stent; DES)
pokušaj odgovora na kliničke probleme nastale implantacijom BMS-a [47,63].
Razvoj DES-a predstavlja istinsku treću revoluciju u intervencijskoj kardiologiji.
Prvi pokušaji oblaganja BMS-a zlatom (inertnim metalom), ugljikom, heparinom,
estrogenom ili kortikosteroidima nisu pokazali učinka u sprečavanju ISR [63]. Tek je
primjena antiproliferativnih lijekova sirolimusa i paklitaksela pokazala dobre rezultate
u sprečavanju ISR. Sirolimus (rapamicin, tvar otkrivena po prvi puta u gljivicama s
Uskršnjih otoka – poznatih kao Rapa - Nui) je imunosupresivni antibiotik koji inhibira
posebne receptore na određenim stanicama sisavaca (engl.: mammalian Target of
Rapamycin; mTOR) blokirajući stanični ciklus u kasnoj G1 do S fazi. Primijenjen
lokalno na stijenku koronarne arterije sprečava migraciju i proliferaciju glatko-mišićnih
stanica [124]. Paklitaksel, dugo vremena poznati i često korišteni citostatski lijek,
derivat određene vrste pacifičke tise (Taxus brevifolia), inhibira migraciju i
proliferaciju stanica remeteći staničnu organizaciju mikrotubula [7]. Ovi su lijekovi
inkorporirani u posebni nosač (polimer) i naneseni na površinu BMS-a, uz otpuštanje
nakon implantacije tijekom nekoliko tjedana. Prvu implantaciju komercijalno
dostupnog DES-a, Cypher stenta (proizvođač: Cordis, SAD), učinio je Sosa 1999.
godine. Klinička su ispitivanja i razni registri ubrzo pokazali superiornost DES-a u
odnosu na BMS u sprečavanju nastanka ISR [108,152]. Primjena prve (od 2001.
godine), te razvoj druge generacije (2005. i 2006. godine) lijekom obloženih stentova
dovelo je do smanjenja potrebe za revaskularizacijom radi restenoze na 5-10%
[21,59]. Pojava lokalne hipersenzitivnosti [163] te kasne tromboze stenta [24] su
problemi koji su se pojavili nakon uvođenja DES-ova u rutinsku praksu.
Pretpostavljani uzrok ovim komplikacijama je multifaktorijalan i uključuje čimbenike
povezane uz proceduru (duljina lezije, promjer krvne žile, morfologija lezije,
bifurkacija), bolesnika (kronično zatajivanje bubrega, šećerna bolest) ili uz sam stent
(debljina niti stenta, generacija DES-a) [23]. Trajni polimer, nosač lijeka na stentu,
predstavlja dodatni okidač za upalu i posljedično oštećenu reendotelizaciju [70]. Sve
6
to dovelo je do potrebe za produženom dvojnom antitrombocitnom terapijom trajanja
minimalno godinu dana prema smjernicama [135,150]. Novi dizajn u strukturi stenta i
primjena novih vrsta trajnih te bioapsorbilnih polimera u trećoj generaciji DES-ova
skratili su to vrijeme na 6 mjeseci prema registrima i recentno objavljenim studijama
[23].
1.4.Baloni obloženi lijekom
Lijekom obloženi baloni (engl.: Drug Coated Balloon; DCB) predstavljaju novu
tehnološku platformu u intervencijskoj kardiologiji. Pokušaj su kombiniranja prednosti
PTCA i antiproliferativnog djelovanja lijeka, slično kao kod DES-a, no bez
nedostataka koje donosi implantacija stentova: trajnog prisustva stranog metalnog
tijela, gubitka prirodnog motiliteta krvne žile, upalnog odgovora i vazospazma na
polimer ili malapozicije i frakture stenta. Svi komercijalno dobavljivi DCB-ovi su
obloženi paklitakselom, ranije navedenim citotoksičnim lijekom koji kontinuirano
blokira mitozu u metafazi staničnog ciklusa [48]. Otpuštanje lijeka kod primjene DCB-
a nastupa brzo, u visokoj koncentraciji i homogeno. Koncept DCB-a bazira se na
činjenici da visoka lipofilnost paklitaksela omogućava dovoljan i adekvatan
citotoksični učinak nakon vrlo kratkotrajnog izlaganja stijenke krvne žile [167].
Obzirom da je ozljeda endotela lokalizirana, a reendotelizacija nastupa brzo, čime se
gubi inicijalni impuls rane tromboze, moguće je uvelike skratiti primjenu dvojne
antitrombocitne terapije. Sve te prednosti gube se implantacijom DES-a, gdje se lijek
otpušta postupno, dulje od mjesec dana, u niskoj koncentraciji i nehomogeno je
raspoređen samo oko „strutova“ (niti) stenta [61]. Efikasnost i sigurnost DCB-ova
prvobitno je dokazana u više velikih randomiziranih i kontroliranih studija liječenja
ISR u BMS-u: PACCOCATH-I (Paclitaxel-Coated Balloon Catheter I) [143],
PACCOCATH–II [161] i PEPCAD-II (Paclitaxel-Eluting PTCA–Catheter In Coronary
Disease II) [95]. Uslijedile su tri studije koje su dokazale učinkovitost DCB-a u
liječenju DES restenoze [22,50,133]. Temeljeći se tim rezultatima smjernice za
revaskularizaciju miokarda Europskog kardiološkog društva preporučuju upotrebu
DCB-a u liječenju restenoze u stentu [167].
7
Daljnja istraživanja proučavala su primjenu DCB-a u „de novo“ lezijama, te
„Ahilovim petama“ moderne intervencijske kardiologije: bifurkacijskim lezijama i
stenozama koronarnih arterija malog promjera. Kombinacija DCB-a i BMS-a u
usporedbi s implantacijom sirolimus DES-a u liječenju neselekcioniranih „de novo“
lezija pokazala je inferiorne rezultate [43], no primjena „DCB-only“ strategije u
stvarnom svijetu, na ukupnoj populaciji bolesnika, ukazuje na usporedive rezultate sa
DES-om ukoliko se na ciljnu leziju primjeni DCB bez implantacije stenta [168]. DCB
uz implantaciju BMS-a u komparaciji sa DES-om u liječenju bifurkacijskih lezija
pokazao je rezultate bez statistički značajne razlike [100]. PEPCAD-I, prospektivni
registar usporedne primjene DES-a i DCB-a sa ili bez naknadne implantacije BMS-a,
ukazao je na značajno manje neželjenih velikih kardijalnih događaja i potrebe za
revaskularizacijom u skupini liječenoj samo DCB-om bez dodatne implantacije stenta
[160].
Studije sa DCB-om provedene u AKS-u su rijetke, a rezultati su pokazali
prvenstveno ovisnost o vrsti primijenjenog DCB-a. Do sada su ispitivanja provedena
u bolesnika sa STEMI-jem: DEB-AMI studija uspoređivala je DIOR (DCB druge
generacije, Eurocor, Njemačka) sa ili bez implantacije BMS-a i DES obložen
paklitakselom. Rezultati su pokazali superiornost DES-a u odnosu na bolesnike
kojima je nakon primjene DCB-a implantiran BMS [15]. U PEBSI studiji (A
Randomized Trial of Paclitaxel-Eluting Balloon after Bare Metal Stent Implantation
versus Bare Metal Stent in ST Elevation Myocardial Infarction) korišten je Pantera
Lux DCB (Biotronik, Švicarska). Rezultati su pokazali jasnu superiornost primjene
kombinacije DCB/BMS u odnosu na BMS u kliničkim i angiografskim ishodima nakon
devet i 12 mjeseci [46]. Ispitivanja primjene DCB-a u NSTE-AKS bolesnika su u
tijeku, a dosadašnja iskustva su ograničena na male serije [98].
Na europskom je tržištu trenutno prisutno osam DCB-ova, a aktivni lijek je u
svih paklitaksel (tablica 2). Osnovna međusobna razlika je u vrsti primijenjenog
nosača lijeka, čime se objašnjava varijabilnost u djelovanju. Komparativne
randomizirane studije DCB-ova nisu provedene, no temeljeno na postojećim
ispitivanjima, koji pokazuju velike razlike u rezultatima, klasni efekt ne postoji [18].
8
Tablica 2. Baloni obloženi lijekom prisutni na europskom tržištu
Naziv DCB-a Aktivni lijek Nosač lijeka
Danubio Paklitaksel BTHC
Dior 2 Paklitaksel Šelak
Elutax Paklitaksel -
IN.Pact Falcon Paklitaksel Ureja
Moxy Paklitaksel Polisorbat
Pantera Lux Paklitaksel BTHC
Protege NC Paklitaksel BTHC
Sequent Please Paklitaksel Jopromid
DCB - balon obložen lijekom BTHC - butiril-tri-heksil citrat
Sigurnost primjene DCB-a dokazana je u svim navedenim ispitivanjima.
Talijansko društvo za intervencijsku kardiologiju i Njemačka konsenzus grupa izdale
su recentne preporuke za upotrebu DCB-a u svakodnevnoj praksi, s indikacijama,
tehničkim detaljima procedure i preporukama za daljnje optimalno medikamentno
liječenje, uključivši trajanje dvojne antitrombocitne terapije [26,79].
1.5. Imuna reakcija i adhezijske molekule u patogenezi ateroskleroze
KBS i AKS nastaju kao posljedica aterosklerotske bolesti. Poznato je da su
upala i različiti mehanizmi imunih reakcija podloga razvoja aterosklerotskog procesa:
od razvoja i progresije rasta plaka [51,91], do destabilizacije plaka i rupture fibrozne
kape, te posljedične tromboze koronarne arterije [90]. Kaskadu imunološke reakcije u
aterosklerozi, te ulogu pojedinih medijatora upale proučavalo je više istraživača
[55,113,119,132]. Ako hipotezu „odgovora na ozljedu“ postavimo kao osnovu,
9
ateroskleroza prati klasični upalni odgovor [62], koji se sastoji od četiri stadija
[45,165] (slika 1.).
Adaptirano iz: Weber C, Fraemohs L, Dejana E. The role of junctional adhesion molecules in vascular
inflammation. Nat Rev Immunol 2007;7:467-477 [165]
Slika 1. Stadiji upalnog odgovora stijenke krvne žile
Prva stepenica u tom procesu je selektinima posredovano lokalno nakupljanje
leukocita u stijenci krvne žile. To uključuje inicijalnu marginalizaciju, vezivanje i
akumulaciju duž endotela, što je posredovano selektinima [149]. Drugi stadij je
trigeriranje adhezije leukocita na endotelne stanice, trombocite i fibrin putem
kemokina i njihovih receptora ili vezivanjem selektina na P-selektin glikoprotein
ligand – 1 (PSGL-1). Adhezijske molekule i kemokini sudjeluju u trećem i četvrtom
stadiju odgovora: jačanju adhezije leukocita, transmigraciji u subintimalni prostor i
kemotaksija ostalih upalnih stanica [2]. Cirkulirajuće molekule koje su uključene u taj
proces, te kojima je u više istraživanja dokazana ključna uloga u aktivaciji i
destabilizaciji aterosklerotskog plaka [62,67,119] su E-selektin, P-selektin,
vaskularna adhezijska molekula – 1 (engl.: Vascular Cell Adhesion Molecule-1;
VCAM-1) i intercelularna adhezijska molekula – 1 (engl.: Intercellular Adhesion
Molecule-1; ICAM-1).
Humani VCAM-1 (CD106) je protein stanične površine, član imunoglobulinske
superobitelji. Izražavaju ga aktivirane endotelne stanice i određeni leukociti (npr.
10
Marginalizacija, rolanje i akumulacija Transmigracija i kemotaksijaAdhezija
Lumen Endotel
TkivoTkivo
Selektini
Leukociti
Integrini i imunoglobulinska „superobitelj“
ICAM-1, VCA-1, kemokini
Aktivacija
makrofag), a ekspresija je inducirana interleukinom 1 beta i 4, TNF-alfa (engl.:
Tumor Necrosis Factor - Alpha) i gama interferonom. VCAM-1 se vezuje na
leukocitne integrine VLA-4 i integrin alfa 4 beta 7 [55,73]. VCAM-1/VLA-4 interakcija
posreduje u čvrstom povezivanju cirkulirajućih leukocita na endotel. Solubilni VCAM-
1 može se naći u serumu zdravih osoba, no povišene vrijednosti detektiraju se u
nekim oblicima karcinoma, autoimunim bolestima (sistemska skleroza, multipla
skleroza, Wegenerova granulomatoza), infekcijama (sepsa, malarija) ili različitim
upalnim bolestima (bilijarna ciroza).
ICAM-1 ili CD 54 vezuje leukocitne integrine LFA-1 i MAC-1. Ekspresija ICAM-
1 je slaba na nepodraženim leukocitima, endotelnim i epitelnim stanicama, ali može
biti stimulirana sa gama interferonom, TNF-alfa, interleukinom 1 beta i
lipopolisaharidom. Solubilni ICAM-1 može se detektirati u aktivnom obliku u serumu,
najvjerojatnije kao rezultat proteolitičkog djelovanja na površinu stanice [93,172].
Povišene vrijednosti ICAM-1 u serumu povezane su najčešće s alergijskim
reakcijama (alergijski kontaktni dermatitis, alergijski rinitis), u nekim oblicima tumora,
gdje ima i prognostičku vrijednost (karcinom mokraćnog mjehura, melanom, neki
oblici limfoma) ili u reakcijama odbacivanja transplantiranih organa (srce, jetra,
bubreg, rožnica) [1]. U akutnom infarktu miokarda serumska vrijednost ICAM-1
molekule pada tijekom prvih 12-24 sata, što može dati uvid u uspjeh reperfuzijske
terapije.
Pojačana ekspresija navedenih adhezijskih molekula u određenom području
(zavoji na krvnim žilama i bifurkacije: poremećeni, turbulentni i oscilatorni protok krvi)
ili zbog proaterogenih čimbenika (aterogena dijeta, pušenje, povišene masnoće u
krvi, povišen krvni tlak) kritični je događaj u nastanku i razvoju aterosklerotske bolesti
[45].
Obitelj selektina se sastoji od tri člana: leukocitnog (L-selektin, CD62L),
endotelnog (E-selektin, CD62E) i trombocitnog (engl.: Platelet; P-selektin, CD62P).
P-selektin eksprimiran je na aktiviranim trombocitima i endotelnim stanicama
[4,55,86]. Indukcija ekspresije P-selektina posredovana je oksidiranim kolesterolom
niske gustoće (engl.: Low Density Lypoprotein; LDL). Oksidirani LDL biološki je
aktivna forma LDL-a, odgovorna za početak upalnog procesa, mehanizmima koji do
sada nisu u potpunosti razjašnjeni [87]. Povišena serumska razina P-selektina
11
detektirana je u većem broju upalnih bolesti (akutni respiratorni distres sindrom,
reperfuzijska ozljeda, Gram negativna sepsa, reumatoidni artritis) [37].
E-selektin se prolazno izražava na endotelnim stanicama kao odgovor na
upalne citokine: interleukin 1 alfa, trombocitni faktor 4 i TNF-alfa [174]. Povišene
serumske vrijednosti prisutne su u različitim upalnim stanjima (upalne bolesti crijeva,
poliarteritis nodoza), alergijskoj astmi ili u reakcijama odbacivanja transplantata [82].
P- i E-selektin eksprimirani su na akutno i kronično upaljenom endotelu i služe
kao „rolajuće“ molekule monocitima, neutrofilima, efektornim T i B limfocitima i NK
stanicama [101].
Razina navedenih adhezijskih molekula mjerena u perifernoj venskoj krvi kod
bolesnika s KBS-om odgovara razinama mjerenima iz krvi dobivene direktnom
aspiracijom iz koronarne arterije, intrakardijalno ili iz korijena aorte [69,113].
Implantacija stenta (stranog tijela) provocira kontinuirani upalni odgovor stijenke
koronarne arterije. Mjerenja solubilnih adhezijskih molekula koje je provela grupa
japanskih autora na svinjama ukazuje na više razine i dulje trajanje povišenih
vrijednosti VCAM-1 u grupi svinja sa implantiranim stentom u odnosu na grupu
liječenu samo balon kateterom, te su ove rezultate povezali sa nastajanjem
restenoze nakon implantacije stenta [147]. Wexberg i suradnici dokazali su da je
povišena vrijednost serumske koncentracije adhezijskih molekula unutar 6 mjeseci
iza zahvata značajan prediktor stupnja restenoze [166].
12
2. CILJ ISTRAŽIVANJA
Početna hipoteza ovog istraživanja je da će, kod bolesnika s AKS-om, liječenje
DCB-om pokazati superiornost u odnosu na standardno liječenje BMS-om.
Navedenu superiornost pokušati će se dokazati laboratorijski (mjerenjem razina
serumskih adhezijskih molekula: ICAM-1, VCAM-1, P-selektina i E-selektina),
angiografski (broj bolesnika s potrebom ponovne revaskularizacije ciljne lezije (engl.:
Target Lesion Revascularization; TLR) i klinički (broj velikih neželjenih kardijalnih
događaja (engl.: Major Adverse Cardiac Event; MACE).
Dodatni specifični ciljevi istraživanja su:
1. Usporediti razlike serumskih vrijednosti solubilnih adhezijskih molekula prije (u
vrijeme nastanka AKS-a) i nakon PCI-a (šest mjeseci iza zahvata) u obje
skupine
2. Usporediti razlike u serumskoj vrijednosti adhezijskih molekula između dviju
skupina nakon šest mjeseci
3. Usporediti povezanost serumske vrijednosti solubilnih adhezijskih molekula
nakon šest mjeseci praćenja u obje skupine bolesnika sa kliničkim stanjem,
nalazom testa opterećenja, učestalošću MACE-a (ponovni akutni koronarni
sindrom, cerebrovaskularni infarkt, potreba za ponovnom revaskularizacijom,
akutno zatajivanje srca, ponovna hospitalizacija zbog drugog uzroka) i
ukupnom smrtnošću
4. Istražiti povezanost serumske vrijednosti solubilnih adhezijskih molekula
nakon šest mjeseci praćenja u obje skupine bolesnika sa angiografskim
nalazom kod eventualne ponovne invazivne obrade
5. Istražiti razlike serumskih vrijednosti između različitih solubilnih adhezijskih
molekula nakon šest mjeseci praćenja u obje skupine bolesnika
6. Izdvojiti solubilnu adhezijsku molekulu s najvećom prognostičkom i
dijagnostičkom vrijednošću u praćenju bolesnika nakon šest mjeseci
7. Dokazati dijagnostičku i prognostičku vrijednost određivanja serumske razine
jedne ili više solubilnih adhezijskih molekula u praćenju bolesnika s AKS-om
nakon PCI-a.
13
3. ISPITANICI I METODE
3.1. Ispitanici
Ovo kliničko istraživanje bilo je prospektivno, otvoreno, nasumce
randomizirano u dvije skupine u omjeru 1:1. Ispitanici ovog istraživanja bili su
bolesnici liječeni na Odjelu intenzivnog kardiološkog liječenja (OIKL), Odjelu za
ishemijske bolesti srca (OIBS) i Odjelu za interventnu i invazivnu kardiologiju (OIK)
Zavoda za kardiovaskularne bolesti, Klinike za internu medicinu Kliničkog bolničkog
centra Rijeka. Ukupno trajanje uključivanja ispitanika u studiju bilo je godinu dana, od
veljače 2014. do veljače 2015. godine. Ispitanike smo pratili kroz šest mjeseci od
nastanka AKS-a.
3.1.1. Uključujući kriteriji
1. Potpisani pismeni informirani pristanak za uključivanje u istraživanje
2. Akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom ili akutni koronarni sindrom bez ST
elevacije visokog rizika intrahospitalne smrtnosti (GRACE >140)
3. Dob bolesnika preko 18 godina
4. „De novo“ lezija
5. Okluzija ili značajna stenoza koronarne arterije (vizualno procijenjena na
≥70%)
6. Vizualno procijenjeni promjer koronarne arterije od 2,5 mm do 4,0 mm
3.1.2. Isključujući kriteriji
1. Moždani udar unutar šest mjeseci od postavljanja dijagnoze AKS-a
2. Nepovoljna dugoročna prognoza – očekivano trajanje života bolesnika manje
od 12 mjeseci
3. Trudnice ili dojilje
14
4. Glomerularna filtracija izračunata prema MDRD (engl.: Modification of Diet in
Renal Disease) formuli <30 ml/min/1,73 m2 [88]
5. Killip klasa 4 (kardiogeni šok ili hipotenzija ispod 90 mmHg uz potrebu
inokonstriktorne parenteralne potpore) [76]
6. AKS nastao zbog restenoze u ranije postavljenom stentu
7. Potreba za intervencijom na više od dvije lezije po proceduri
8. Potreba za dodatnom PCI ili kirurškom revaskularizacijom
9. Perkutana koronarna intervencija učinjena unutar najmanje šest mjeseci
10.Teški tortuozitet koronarne arterije koja se planira tretirati
11.Hipersenzitivnost, alergija ili kontraindikacija na lijekove: ASK, klopidogrel,
heparin, paklitaksel, eptifibatid
12.Alergija na jod (kontrastne medije)
13.Leukociti <3,5 x 109/L
14.Trombociti <75 ili >650 x 109/L
15.Sudjelovanje u drugom kliničkom istraživanju
Svim bolesnicima koji su zadovoljili kliničke i elektrokardiografske uvjete za
uključivanje u istraživanje jasno je objašnjena priroda istraživanja i ponuđen
informirani pristanak na potpis, te su u ispitivanje bili uključeni nakon potpisa.
Ispitanici su randomizirani u dvije skupine: bolesnici kojima će biti postavljen
BMS, sa ili bez prethodne balon dilatacije i bolesnici koji će nakon balon dilatacije biti
liječeni DCB-om. Randomizacijska shema generirana je prije početka ispitivanja
metodom slučajnih permutiranih blokova na mrežnoj stranici Randomization.com
(http://www.randomization.com). Grupe su dodatno stratificirane prema spolu i
prisutnosti određenih kardiovaskularnih čimbenika rizika (preegzistirajuća šećerna
bolest, pušenje u anamnezi), prema uputama iz literature [75].
15
3.2.Protokol istraživanja
3.2.1. Parametri praćeni pri prijemu i tijekom hospitalizacije
1. Anamnestički podatci: dob, spol, vrijeme početka tegoba, dosadašnje
bolesti i terapija, postojanje čimbenika rizika za kardiovaskularnu bolest
(pušenje, šećerna bolest, arterijska hipertenzija, hiperlipoproteinemija,
kronična bubrežna bolest, rana ishemijska bolest srca u obiteljskoj
anamnezi), već razvijena KBS (preboljeli infarkt miokarda, prethodna
PCI ili kirurška revaskularizacija)
2. Fizikalni nalaz pri prijemu: tjelesna visina i težina, indeks tjelesne mase,
krvni tlak i puls, Killip stupanj [76]
3. Elektrokardiogram pri prijemu i pri otpustu
4. Ejekcijska frakcija lijeve klijetke (engl.: Left Ventricular Ejection
Fraction; LVEF) određena ultrazvukom srca prije otpusta
5. Laboratorijske varijable:
i. Krvna slika pri prijemu (hemoglobin (Hgb): 138-175 g/l;
hematokrit (Hkt): 0,415-0,530 L/L; broj trombocita (Tr): 158-424
x109/l; broj leukocita (L): 3,4-9,7 x109/l)
ii. Ureja (2,8-8,3 mmol/l) i kreatinin (64-104 μmol/l) pri prijemu i
prije otpusta
iii. Glukoza u krvi (GUK) (4,4-6,4 mmol/l) pri prijemu
iv. Ukupni kolesterol (<5,0 mmol/l), LDL (<3,0 mmol/l), lipoprotein
visoke gustoće (engl.: High Density Lypoprotein; HDL) (>1,0
mmol/l) i trigliceridi (<1,7 mmol/l) pri prijemu
v. Visokosenzitivni C-reaktivni protein (engl.: high sensitivity C-
reactive protein; hs-CRP) (<5,0 mg/l), pri prijemu i prije otpusta
vi. Visokosenzitivni troponin T (engl.: high sensitivity Troponin T;
hs-TnT) (<14 ng/l) pri prijemu i prije otpusta
6. Adhezijske molekule (VCAM-1, ICAM-1, E-selektin, P-selektin) pri
prijemu
7. Neželjeni događaji (moždani udar, akutno zatajivanje srca, reinfarkt
miokarda, značajno krvarenje određeno kriterijima Akademskog
16
konzorcija za ispitivanje krvarenja (engl.: Bleeding Academic Research
Consortium; BARC) [102], TLR, smrt) tijekom hospitalizacije
3.2.2. Parametri praćeni 30 dana nakon akutnog koronarnog sindroma
1. Stupanj stabilne angine pektoris prema skali Kanadskog
kardiovaskularnog društva (engl.: Canadian Cardiovascular Society
Angina Pectoris stage ; CCS-AP) [25]
2. Neželjeni događaji (moždani udar, akutno zatajivanje srca, reinfarkt
miokarda, BARC značajno krvarenje, TLR, smrt)
3. Tjelesna težina i visina, indeks tjelesne mase, krvni tlak i puls
4. Elektrokardiogram
3.2.3. Parametri praćeni šest mjeseci nakon akutnog koronarnog sindroma
1. Stupanj stabilne angine pektoris prema CCS-AP skali
2. Neželjeni događaji (moždani udar, akutno zatajivanje srca, reinfarkt
miokarda, BARC značajno krvarenje, TLR, smrt)
3. Fizikalni nalaz: tjelesna težina i visina, indeks tjelesne mase, krvni
tlak i puls
4. Elektrokardiogram
5. Test opterećenja na pokretnom sagu po Bruce protokolu [57]
6. LVEF određena transtorakalnim ultrazvukom srca
7. Laboratorijske varijable: Hgb, Hkt, broj Tr i L, GUK, urea, kreatinin,
hs-CRP, ukupni kolesterol, trigliceridi
8. Adhezijske molekule (VCAM-1, ICAM-1, E-selektin, P-selektin)
Odluka o potrebi ponovne koronarografije ostavljena je na diskreciju
operatera. Eventualna ponovna PCI vođena je kliničkim stanjem bolesnika i/ili
inducibilnom ishemijom na testu opterećenja.
17
3.3.Metode
3.3.1. Kliničke klasifikacije
3.3.1.1. Killip klasifikacija zatajivanja srca u akutnom koronarnom sindromu
1. Killip I: bolesnici bez kliničkih znakova popuštanja srca.
2. Killip II: bolesnici s auskultatorno čujnim krepitacijama i vlažnim hropcima, čujan
treći srčani ton, povišen jugularni venski tlak.
3. Killip III: bolesnici u kardiogenom plućnom edemu.
4. Killip IV: bolesnici u kardiogenom šoku ili hipotenziji (sistolički krvni tlak ispod 90
mmHg) i znakovima periferne vazokonstrikcije (oligurija, cijanoza).
3.3.1.2. Klasifikacija stupnja angine pektoris prema skali Kanadskog kardiovaskularnog društva
1. CCS-AP stupanj 1: uobičajena fizička aktivnost ne uzrokuje anginu. Tegobe se
mogu pojaviti uz produženu tešku fizičku aktivnost na poslu ili u rekreaciji.
2. CCS-AP stupanj 2: blago ograničenje uobičajenih aktivnosti: brzo hodanje ili
penjanje po stepenicama; hodanje ili penjanje po stepenicama nakon obroka, po
hladnoći, uz jak vjetar, nakon emocionalnog stresa ili samo unutar prvih par sati
nakon buđenja. Hodanje normalnom brzinom dulje od dva gradska bloka ili
penjanje po stepenicama više od dva kata u normalnim uvjetima.
3. CCS-AP stupanj 3: značajno ograničenje uobičajenih aktivnosti: tegobe se
pojavljuju u normalnom hodu duljem od jednog gradskog bloka ili penjanja po
stepenicama za jedan kat, uobičajenom brzinom.
4. CCS-AP stupanj 4: nemogućnost obavljanja ikakve fizičke aktivnosti, anginalni
sindrom može biti prisutan i u odmoru.
18
3.3.1.3. Klasifikacija krvarenja Akademskog konzorcija za proučavanje krvarenja
1) Tip 0: bez krvarenja.
2) Tip 1: krvarenje koje ne zahtijeva posebnu akciju. Ne uzrokuje potrebu za
dodatnim dijagnostičkim testovima, hospitalizacijom ili tretmanom od strane
zdravstvenog djelatnika. Može uključivati epizode samoinicijativnog prestanka
uzimanja lijekova bez konzultacije za zdravstvenim djelatnikom.
3) Tip 2: bilo koji jasan znak krvarenja koji zahtijeva akciju, a ne zadovoljava kriterije
za tip 3, 4 ili 5. Mora zadovoljiti makar jedan od slijedećih kriterija: a) zahtijeva
nekiruršku medicinsku intervenciju; b) vodi ka hospitalizaciji ili povećanoj potrebi
za praćenjem i liječenjem; c) traži reevaluaciju.
4) Tip 3:
a) Tip 3a: jasno krvarenje uz pad hemoglobina preko 30 ali manje od 50 g/l,
svaka transfuzija uz jasno krvarenje.
b) Tip 3b: jasno krvarenje uz pad hemoglobina preko 50 g/l, tamponada srca,
krvarenje zahtijeva kiruršku intervenciju radi zaustavljanja (isključuje dentalne,
nazalne ili hemoroidalne intervencije), krvarenje koje zahtijeva primjenu
intravenskih vazoaktivnih tvari.
c) Tip 3c: intrakranijsko krvarenje (ne uključuje mikrokrvarenja ili hemorašku
transformaciju, uključuje intraspinalno krvarenje), intraokularno krvarenje koje
kompromitira vid.
5) Tip 4: krvarenje povezano sa kirurškom revaskularizacijom miokarda:
perioperativno intrakranijsko krvarenje unutar 48 sati, reoperacija potrebna radi
kontrole krvarenja, transfuzija ≥5 jedinica krvi, drenaža na prsni dren ≥2 l u 24
sata.
6) Tip 5: smrtonosno krvarenje:
a) Tip 5a: vjerojatno smrtonosno krvarenje: klinički sumnjivo, bez potvrde
obdukcijom ili slikovno.
b) Tip 5b: definitivno smrtonosno krvarenje: jasno kliničko krvarenje, dokaz na
obdukciji ili slikovna potvrda.
19
3.3.1.4. Klasifikacija disekcije koronarne arterije prema Nacionalnom institutu za srce, pluća i krv
A) Malo radiolucentno područje unutar lumena koronarne arterije tijekom injekcije
kontrasta, sa malo ili bez vidljivog ostatnog kontrasta.
B) Paralelni put ili dupli lumen odvojen radiolucentnim područjem tijekom injekcije
kontrasta, sa malo ili bez vidljivog ostatnog kontrasta.
C) Kontrast vidljiv izvan koronarnog lumena („ekstraluminalna kapa“), uz
perzistiranje kontrasta nakon što je ispran iz pravog lumena.
D) Spiralni defekti punjenja, često uz ekscesivno kontrastno bojanje diseciranog
lažnog lumena.
E) Novi, perzistentni defekti punjenja u lumenu koronarne arterije.
F) Kompletna okluzija koronarne arterije, bez vidljivog distalnog anterogradnog
protoka.
3.3.2. Laboratorijske analize
Bolesnicima je krv bila izvađena pri prijemu, prije otpusta, te na kontroli 6
mjeseci po koronarnom događaju. Uzorkovano je ukupno 14 ml venske krvi, kako bi
izvršili analizu krvne slike (hemoglobin, hematokrit, broj trombocita i broj leukocita),
mjerenja biokemijskih parametara (glukoza u krvi, ukupni kolesterol, LDL, HDL
trigliceridi, urea, kreatinin, hs-CRP, hs-TnT) i mjerenje koncentracije adhezijskih
molekula VCAM-1, ICAM-1, E-selektina i P-selektina. Za uzorkovanje su korištene
plastične epruvete koje sadrže antikoagulans EDTA (za analizu krvne slike) ili Li-
heparin (Becton Dickinson Vacutainer® tube Li-heparin, Plymouth, Velika Britanija) za
sve ostale analize.
Uzorci venske krvi su odmah dostavljeni u Klinički zavod za laboratorijsku
dijagnostiku KBC Rijeka. Nakon isporuke, uzorci krvi su centrifugirani 10 minuta na
stolnoj centrifugi pri brzini od 400 x g. Analize krvne slike i biokemijskih parametara
učinjene su odmah prema standardnom operativnom laboratorijskom protokolu
Zavoda i važećim kliničkim smjernicama [159].
Heparinizirana plazma potrebna za mjerenje koncentracije adhezijskih
molekula je odvojena od stanica, te su alikvoti plazme pohranjeni na - 80 °C do
20
daljnje analize. Temperatura skladištenja u skladu je s važećim smjernicama
očuvanja kvalitete laboratorijskih uzoraka [159]. Vrijeme proteklo od uzorkovanja do
smrzavanja bilo je unutar 2 sata, čime je postignuta preporučena stabilnost uzoraka i
reproducibilnost rezultata [53]. Prije analize uzorci plazme su otopljeni na sobnoj
temperaturi i lagano vorteksirani (miješani na laboratorijskoj miješalici). Koncentracija
endotelnih adhezijskih molekula (VCAM-1, ICAM-1, E-selektin i P-selektin) u plazmi
je određena imunoenzimskom metodom (engl.: Enzyme-Linked Immunosorbent
Assay; ELISA).
Princip ELISA metode temelji se na direktnoj “sandwich” imunoenzimskoj
reakciji između specifičnog antitijela vezanog na dno jažice mikropločice, antigena u
uzorku i sekundarnog specifičnog antitijela konjugiranog s enzimom, te krajnje
spektrofotometrijsko mjerenje intenziteta nastale boje koje je proporcionalno
koncentraciji ispitivanog analita. Svi su rezultati dobiveni nakon analize uzoraka
provedene prema uputama proizvođača laboratorijskih kitova.
3.3.2.1. Određivanje plazmatske koncentracije vaskularne adhezijske molekule – 1
Kvantitativno određivanje koncentracije VCAM-1 iz heparinizirane plazme
izvršeno je imunokemijskom metodom pri čemu je korišten kit eBioscience, Human
sVCAM-1 (proizvođač: Bender MedSystems GmbH, Beč, Austrija). Korištene su
mikrotitarske pločice s 96 jažica (čvrsta faza) koje su imobilizirane monoklonskim
antitijelom (primarno antitijelo) specifičnim za ispitivani analit. U prvom koraku
izvođenja analize inkubiraju se standardi, kontrole i uzorci plazme, koji su prethodno
razrijeđeni prema uputama proizvođača, dodaje se enzimski obilježeno detekcijsko
monoklonsko antitijelo (sekundarno antitijelo) i dolazi do reakcije stvaranja
kompleksa. Konačno se dodaje supstrat koji potiče stvaranje obojenja, čiji se
intenzitet mjeri spektrofotometrijski.
21
3.3.2.1.1. Priprema uzoraka
Vrsta uzorka: heparinizirana plazma.
Stabilnost: Uzorke bolesnika za mjerenje koncentracije analita pohranili smo na
temperaturi od - 80 °C do mjerenja.
Standard: Umjereni materijal (standard) se otopi u destiliranoj vodom. Nakon
otapanja, napravili smo 6 razrijeđenih standarda s puferom za razrjeđivanje (6 točaka
koncentracije standarda) za izradu standardne krivulje, koja će poslužiti za mjerenje
koncentracije analita u uzorku.
Kontrolni materijal: komercijalni kontrolni materijal (eBioscience High i eBioscience
Low) se otapa u 150 µl destilirane vodom, nakon toga je spreman za upotrebu,
obrađuje se kao i uzorak.
Razrjeđenje uzoraka: Uzorci bolesnika i kontrolni materijal se obrađuju na isti način,
potrebno ih je prije izvođenja analize razrijediti u omjeru 1:50 s puferom za
razrjeđivanje.
3.3.2.1.2. Postupak izvođenja analize
Inkubacija standarda (St 1, St 2, St 3, St 4, St 5 i St 6), kontrolnog materijala
(visoka i niska) i uzoraka bolesnika za kvantitativnu analizu.
1. Imunološka reakcija – reakcija imobiliziranog specifičnog monoklonskog antitijela u
jažici, antigena iz uzorka i detekcijskog monoklonskog antitijela obilježenog biotinom
preko kojeg je vezana streptavidin – peroksidaza (smjesa enzimskog konjugata).
a) Inkubacija uzoraka:
Ispiranje jažica na mikropločici s 400 µL puferirane otopine za ispiranje, 2 puta
u razmaku od 10-15 s. Nakon toga smo pipetirali po 100 µL standarda (6 razrijeđena,
u duplikatu), visoku, nisku kontrolu i razrijeđene uzorke bolesnika u pojedinačne
jažice na mikropločici, prema protokolu proizvođača. Odmah smo dodali u svaku
jažicu po 50 µl smjese enzimskog konjugata. Jažice smo prekrili zaštitnom folijom i
inkubirali na sobnoj temperaturi (18 - 25 °C) kroz 2 sata, uz lagano miješanje na
treskalicu pri 400 obrtaja u minuti.
b) Ispiranje:
22
Ispraznili smo jažice i isprali svaku 3 puta s po 400 µL puferirane otopine za
ispiranje. Pufer za ispiranje je ostavljen 30 – 60 sekundi u svakoj jažici, po ciklusu
ispiranja. Nakon ispiranja, temeljito je uklonjena sva tekućina iz jažica i to tapkanjem
po apsorbirajućem papiru, kako bi uklonili sav pufer za ispiranje. Ispiranjem se
uklanja suvišak nevezane smjese enzimskog konjugata.
2. Kemijska reakcija – reakcija enzima peroksidaze na nastalom „sandwich“ kompleksu
i dodane otopine supstrata koji je potreban za razvijanje boje. Bezbojni supstrat se
oboji i reakcija postaje vidljiva.
a) Inkubacija supstrata:
Otpipetirali smo po 100 µL supstrata tetrametilbenzidina (TMB) u svaku jažicu.
Inkubirali smo 10 minuta na sobnoj temperaturi (18 – 25 °C) zaštićeno od svjetla (u
tamnoj komori), pri čemu bezbojni supstrat djelovanjem peroksidaze, na nastalom
kompleksu, mijenja boju i reakcija postaje vidljiva.
b) Zaustavljanje reakcije:
Otpipetirali smo po 100 µL Stop otopine u svaku jažicu. Stop otopina tj.
kiselina prekida enzimsku reakciju.
c) Mjerenje:
Intenzitet nastale boje je izmjeren spektrofotometrijski pri valnoj dužini od 450
nm te referentnoj valnoj dužini između 610 do 650 nm. Mjerenje je izvršeno odmah
nakon dodavanja Stop otopine, a mikropločica je prethodno lagano protresena kako
bi se osigurala homogenost otopine.
Mjerenje je izvršeno na mikročitaču MRX Revelation, Dynex Technologies Inc,
Chantilly, VA, SAD.
3.3.2.1.3. Izračun rezultata
Standardna krivulja je dobivena pomoću programa unesenog u mikročitač.
Unosi se točna koncentracija analita za svaki nivo standarda (6 točaka). Mikročitač
iscrtava standardnu krivulju kroz 6 točaka, na način da se na apscisi označavaju
točno definirane koncentracije 6 nivoa standarda u ng/ml, dok se na ordinati označe
srednje vrijednosti dvostruko izmjerene apsorbancije za odgovarajuće nivoe
standarda. Razlika apsorbancije kod pojedinačnog standarda izmjerenog u duplikatu
23
treba biti unutar 20% od srednje vrijednosti kako bi mogla biti iscrtana standardna
krivulja. Standardna krivulja se izrađuje za svaki pojedinačni postupak mjerenja i
koristi se za određivanje koncentracije analita u uzorcima bolesnika i kontrolnom
materijalu.
Kod izvođenja analize koristili smo komercijalni kontrolni materijal (visoka i
niska kontrola) koji služi kao interna kontrola za provjeru pouzdanosti samog
postupka određivanja koncentracije analita. Vrijednosti kontrolnog materijala koje
smo dobili bile su unutar granica navedenih od strane proizvođača za odgovarajući
lot kontrole (označeno je na bočici). Kontrolni materijal je ispitivan uz svaki postupak
mjerenja i bio je zadovoljavajući.
Pomoću standardne krivulje za svakog se bolesnika očita koncentracija analita
prema izmjerenoj apsorbanciji za uzorak plazme, te se rezultat pomnožiti s faktorom
razrjeđenja (50x) i dobije konačna koncentracija analita u uzorku bolesnika.
Prema podacima proizvođača reagensa analitička osjetljivost metode je 0,6
ng/ml, mjerni raspon je od 3,1 do 100 ng/ml, koeficijent varijacije u seriji je 3,1 %, a iz
dana u dan je 5,2 %.
Proizvođač reagensa daje podatak o očekivanoj vrijednosti VCAM-1 u
hepariniziranoj plazmi (tablica 3).
Tablica 3. Očekivana vrijednost vaskularne adhezijske molekule – 1 u hepariniziranoj
plazmi
Vrsta uzorka Raspon
(ng/ml)
Srednja vrijednost
(ng/ml)
Standardna devijacija
(ng/ml)
Plazma (heparin) 343,9 – 1254,2 670,2 235,5
3.3.2.2. Određivanje plazmatske koncentracije intercelularne adhezijske molekule – 1
Kvantitativno određivanje koncentracije ICAM-1 iz heparinizirane plazme
izvršeno je imunokemijskom metodom pri čemu je korišten kit eBioscience, Human
24
sICAM-1 extra sensitive, (proizvođač: Bender MedSystems GmbH, Beč, Austrija).
Korištene su mikrotitarske pločice s 96 jažica (čvrsta faza) koje su imobilizirane
monoklonskim antitijelom (primarno antitijelo) specifičnim za ispitivani analit. U prvom
koraku izvođenja analize inkubiraju se standardi, kontrole i uzorci plazme, koji su
prethodno razrijeđeni prema uputama proizvođača, dodaje se enzimski obilježeno
detekcijsko monoklonsko antitijelo (sekundarno antitijelo) i dolazi do reakcije
stvaranja kompleksa. Dodaje se supstrat koji potiče stvaranje obojenja čiji se
intenzitet mjeri spektrofotometrijski.
3.3.2.2.1. Priprema uzoraka
Vrsta uzorka: heparinizirana plazma.
Stabilnost: Uzorke bolesnika za mjerenje koncentracije analita pohranili smo na
temperaturi od - 80 °C do mjerenja.
Standard: Umjereni materijal (standard) se razrjeđuje u 4 koncentracijska nivoa s
otopinom za razrjeđivanje uzoraka (5 točaka) za izradu standardne krivulje koja će
poslužiti za mjerenje koncentracije analita u uzorku.
Razrjeđenje uzoraka: Uzorke bolesnika potrebno je prije izvođenja analize razrijediti
u omjeru 1:100 s otopinom za razrjeđivanje uzoraka.
3.3.2.2.2. Postupak izvođenja analize
Inkubacija standarda (St 1, St 2, St 3, St 4 i St 5) i uzoraka bolesnika za
kvantitativnu analizu.
1. Imunološka reakcija – reakcija imobiliziranog specifičnog monoklonskog antitijela u
jažici, antigena iz uzorka i detekcijskog monoklonskog antitijela obilježenog
peroksidazom (HRP-konjugat).
a. Inkubacija uzoraka:
Ispiranje jažica na mikropločici s 400 µL puferirane otopine za ispiranje, 2 puta
u razmaku od 10-15 s. Pipetirali smo 100 µL originalnog nerazrijeđenog standarda,
zatim po 100 µL svakog razrjeđenja standarda u duplikatu i razrijeđene uzorke
bolesnika u pojedinačne jažice na mikropločici, prema protokolu proizvođača. Odmah
25
smo dodali u svaku jažicu po 50 µl HRP-konjugata. Jažice smo prekrili zaštitnom
folijom i inkubirali na sobnoj temperaturi (18 - 25 °C) kroz 2 sata uz lagano miješanje
na treskalici pri 400 okretaja u minuti.
b. Ispiranje:
Ispraznili smo jažice i isprali svaku 3 puta s po 400 µL puferirane otopine za
ispiranje. Pufer za ispiranje je ostavljen 30 – 60 sekundi u svakoj jažici, po ciklusu
ispiranja. Nakon ispiranja, temeljito je uklonjena sva tekućina iz jažica i to tapkanjem
po apsorbirajućem papiru, kako bi uklonili sav pufer za ispiranje. Ispiranjem se
uklanja suvišak nevezanog enzimskog konjugata.
2. Kemijska reakcija – reakcija enzima peroksidaze na nastalom „sandwich“
kompleksu i dodane otopine supstrata koji je potreban za razvijanje boje. Bezbojni
supstrat se oboji i reakcija postaje vidljiva.
a. Inkubacija supstrata:
Otpipetirali smo po 100 µL supstrata tetrametilbenzidina (TMB) u svaku jažicu.
Inkubirali smo 10 minuta na sobnoj temperaturi (18 – 25 °C) zaštićeno od svjetla (u
tamnoj komori), pri čemu bezbojni supstrat djelovanjem peroksidaze, na nastalom
kompleksu, mijenja boju i reakcija postaje vidljiva.
b. Zaustavljanje reakcije:
Otpipetirali smo po 100 µL Stop otopine u svaku jažicu. Stop otopina tj.
kiselina prekida enzimsku reakciju.
c. Mjerenje:
Intenzitet nastale boje je izmjeren spektrofotometrijski pri valnoj dužini od 450
nm te referentnoj valnoj dužini između 610 do 650 nm. Mjerenje je izvršeno odmah
nakon dodavanja Stop otopine, a mikropločica je prethodno lagano protresena kako
bi se osigurala homogenost otopine.
Mjerenje je izvršeno na mikročitaču MRX Revelation, Dynex Technologies Inc,
Chantilly, VA, SAD.
3.3.2.2.3. Izračun rezultata
Standardna krivulja je dobivena pomoću programa unesenog u mikročitač.
Unosi se točna koncentracija analita za svaki nivo standarda (5 točaka). Mikročitač
26
iscrtava standardnu krivulju kroz 5 točaka na način da se na apscisi označavaju
točno definirane koncentracije 5 nivoa standarda u ng/ml, dok se na ordinati označi
srednja vrijednost dvostruko izmjerene apsorbancije za odgovarajući nivo standarda.
Razlika apsorbancije kod pojedinačnog standarda izmjerenog u duplikatu treba biti
unutar 20% od srednje vrijednosti kako bi mogla biti iscrtana standardna krivulja.
Standardna krivulja se izrađuje za svaki pojedinačni postupak mjerenja i koristi se za
određivanje koncentracije analita u uzorcima bolesnika.
Pomoću standardne krivulje za svakog se bolesnika očita koncentracija analita
prema izmjerenoj apsorbanciji za uzorak plazme, te se rezultat pomnožiti s faktorom
razrjeđenja (100x) i dobije konačna koncentracija analita u uzorku bolesnika.
Prema podacima proizvođača reagensa analitička osjetljivost metode je 0,33
ng/ml, mjerni raspon je od 0,63 do 10 ng/ml, koeficijent varijacije u seriji je 5,6 %, a iz
dana u dan je 7,8 %.
Tablica 4. Očekivana vrijednost intercelularne adhezijske molekule - 1 u
hepariniziranoj plazmi
Vrsta uzorka Raspon
(ng/ml)
Srednja
vrijednost
(ng/ml)
Standardna
devijacija (ng/ml)
Plazma (heparin) 100,5 – 589,4 317,5 135,6
3.3.2.3. Određivanje plazmatske koncentracije E-selektina
Kvantitativno određivanje koncentracije E-selektina iz heparinizirane plazme
izvršeno je imunokemijskom metodom pri čemu je korišten kit eBioscience, Human
sE-selektin, (proizvođač: Bender MedSystems GmbH, Beč, Austrija). Koristili smo
mikrotitarske pločice s 96 jažica (čvrsta faza) koje su imobilizirane monoklonskim
antitijelom (primarno antitijelo) specifičnim za ispitivani analit. U prvom koraku
izvođenja analize inkubiraju se standardi, kontrole i uzorci plazme, koji su prethodno
razrijeđeni prema uputama proizvođača, dodaje se enzimski obilježeno detekcijsko
monoklonsko antitijelo (sekundarno antitijelo) i dolazi do reakcije stvaranja
27
kompleksa. Dodaje se supstrat, koji potiče stvaranje obojenja, čiji se intenzitet mjeri
spektrofotometrijski.
3.3.2.3.1. Priprema uzoraka
Vrsta uzorka: heparinizirana plazma.
Stabilnost: Uzorke bolesnika za mjerenje koncentracije analita pohranili smo na
temperaturi od - 80 °C do mjerenja.
Standard: Umjereni materijal (standard) se otopi u destiliranoj vodom. Nakon
otapanja, napravili smo 6 razrjeđenja standarda s otopinom za razrjeđivanje uzoraka
(6 točaka koncentracije standarda) za izradu standardne krivulje koja će poslužiti za
mjerenje koncentracije analita u uzorku.
Kontrolni materijal: komercijalni kontrolni materijal (eBioscience High i eBioscience
Low) se otapa u 200 µl destilirane vode, nakon toga je spreman za upotrebu,
obrađuje se kao i uzorak.
Razrjeđenje uzoraka: Uzorci bolesnika i kontrolni materijal se obrađuju na isti način,
potrebno ih je prije izvođenja analize razrijediti u omjeru 1:5 s otopinom za
razrjeđivanje uzoraka.
3.3.2.3.2. Postupak izvođenja analize
Inkubacija standarda (St 1, St 2, St 3, St 4, St 5 i St 6), kontrolnog materijala
(visoka i niska) i uzoraka bolesnika za kvantitativnu analizu.
1. Imunološka reakcija – reakcija imobiliziranog specifičnog monoklonskog antitijela u
jažici, antigena iz uzorka i detekcijskog monoklonskog antitijela obilježenog
peroksidazom.
a. Inkubacija uzoraka:
Ispiranje jažica na mikropločici s 400 µL puferirane otopine za ispiranje, 2 puta u
razmaku od 10-15 s. Nakon toga smo pipetirali po 100 µL standarda (6 razrjeđenja, u
duplikatu), visoku, nisku kontrolu i razrijeđene uzorke bolesnika u pojedinačne jažice
na mikropločici, prema protokolu proizvođača. Odmah smo dodali u svaku jažicu po
50 µl enzimskog konjugata. Jažice smo prekrili zaštitnom folijom i inkubirali na sobnoj
28
temperaturi (18 - 25 °C) kroz 2 sata uz lagano miješanje na treskalici pri 400 okretaja
u minuti.
b. Ispiranje:
Ispraznili smo jažice i isprali svaku 5 puta s po 400 µL puferirane otopine za
ispiranje. Pufer za ispiranje je ostavljen 30 – 60 sekundi u svakoj jažici, po ciklusu
ispiranja. Nakon ispiranja, temeljito je uklonjena sva tekućina iz jažica i to tapkanjem
po apsorbirajućem papiru, kako bi uklonili sav pufer za ispiranje. Ispiranjem se
uklanja suvišak nevezanog enzimskog konjugata.
2. Kemijska reakcija – reakcija enzima peroksidaze na nastalom „sandwich“ kompleksu
i dodane otopine supstrata koji je potreban za razvijanje boje. Bezbojni supstrat se
oboji i reakcija postaje vidljiva.
a. Inkubacija supstrata:
Otpipetirali smo po 100 µL supstrata tetrametilbenzidina (TMB) u svaku jažicu.
Inkubirali smo 10 minuta na sobnoj temperaturi (18 – 25 °C) zaštićeno od svjetla (u
tamnoj komori), pri čemu bezbojni supstrat djelovanjem peroksidaze, na nastalom
kompleksu, mijenja boju i reakcija postaje vidljiva.
b. Zaustavljanje reakcije:
Otpipetirali smo po 100 µL Stop otopine u svaku jažicu. Stop otopina tj. kiselina
prekida enzimsku reakciju.
c. Mjerenje:
Intenzitet nastale boje je izmjeren spektrofotometrijski pri valnoj dužini od 450
nm te referentnoj valnoj dužini između 610 do 650 nm. Mjerenje je izvršeno odmah
nakon dodavanja Stop otopine, a mikropločica je prethodno lagano protresena kako
bi se osigurala homogenost otopine.
Mjerenje je izvršeno na mikročitaču MRX Revelation, Dynex Technologies Inc,
Chantilly, VA, USA.
3.3.2.3.3. Izračun rezultata
Standardna krivulja je dobivena pomoću programa unesenog u mikročitač.
Unosi se točna koncentracija analita za svaki nivo standarda (6 točaka). Mikročitač
iscrtava standardnu krivulju kroz 6 točaka na način da se na apscisi označavaju
29
točno definirane koncentracije 6 nivoa standarda u ng/ml, dok se na ordinati označi
srednja vrijednost dvostruko izmjerene apsorbancije za odgovarajući nivo standarda.
Razlika apsorbancije kod pojedinačnog standarda izmjerenog u duplikatu treba biti
unutar 20% od srednje vrijednosti kako bi mogla biti iscrtana standardna krivulja.
Standardna krivulja se izrađuje za svaki pojedinačni postupak mjerenja i koristi se za
određivanje koncentracije analita u uzorcima bolesnika i kontrolnom materijalu.
Kod izvođenja analize koristili smo komercijalni kontrolni materijal (visoka i
niska kontrola) koji služi kao interna kontrola za provjeru pouzdanosti samog
postupka određivanja koncentracije analita. Vrijednosti kontrolnog materijala koje
smo dobili bile su unutar granica navedenih od strane proizvođača za odgovarajući
lot kontrole (označeno je na bočici). Kontrolni materijal je ispitivan uz svaki postupak
mjerenja i bio je zadovoljavajući.
Pomoću standardne krivulje za svakog se bolesnika očita koncentracija analita
prema izmjerenoj apsorbanciji za uzorak plazme, te se rezultat pomnožiti s faktorom
razrjeđenja (5x) i dobije konačna koncentracija analita u uzorku bolesnika.
Prema podacima proizvođača reagensa analitička osjetljivost metode je 0,3
ng/ml, mjerni raspon je od 1,6 do 50 ng/ml, koeficijent varijacije u seriji je 5,4 %, a iz
dana u dan je 6,0 %.
Tablica 5. Očekivana vrijednost E-selektina u hepariniziranoj plazmi
Vrsta uzorka Raspon
(ng/ml)
Srednja
vrijednost
(ng/ml)
Standardna
devijacija (ng/ml)
Plazma (heparin) 18,1 – 105,3 67,2 27,8
3.3.2.4. Određivanje plazmatske koncentracije P-selektina
Kvantitativno određivanje koncentracije P-selektina iz heparinizirane plazme
izvršeno je imunokemijskom metodom pri čemu je korišten KIT eBioscience, Human
sP-selektin, (proizvođač: Bender MedSystems GmbH, Beč, Austrija). Koristili smo
mikrotitarske pločice s 96 jažica (čvrsta faza) koje su imobilizirane monoklonskim
antitijelom (primarno antitijelo) specifičnim za ispitivani analit. U prvom koraku
30
izvođenja analize inkubiraju se standardi, kontrole i uzorci plazme, koji su prethodno
razrijeđeni prema uputama proizvođača, dodaje se enzimski obilježeno detekcijsko
monoklonsko antitijelo (sekundarno antitijelo) i dolazi do reakcije stvaranja
kompleksa. Dodaje se supstrat koji potiče stvaranje obojenja čiji se intenzitet mjeri
spektrofotometrijski.
3.3.2.4.1. Priprema uzoraka
Vrsta uzorka: heparinizirana plazma.
Stabilnost: Uzorke bolesnika za mjerenje koncentracije analita pohranili smo na
temperaturi od - 80 °C do mjerenja.
Standard: Umjereni materijal (standard) se otopi u destiliranoj vodom. Nakon
otapanja, napravili smo 7 razrjeđenja standarda s otopinom za razrjeđivanje uzoraka
(7 točaka koncentracije standarda) za izradu standardne krivulje koja će poslužiti za
mjerenje koncentracije analita u uzorku.
Kontrolni materijal: komercijalni kontrolni materijal (eBioscience High i eBioscience
Low) se otapa u 100 µl destilirane vodom, nakon toga je spreman za upotrebu,
obrađuje se kao i uzorak.
Razrjeđenje uzoraka: Uzorci bolesnika i kontrolni materijal se obrađuju na isti način,
potrebno ih je prije izvođenja analize razrijediti u omjeru 1:10 s otopinom za
razrjeđivanje uzoraka.
3.3.2.4.2. Postupak izvođenja analize
Inkubacija standarda (St 1, St 2, St 3, St 4, St 5, St 6 i St 7), kontrolnog
materijala (visoka i niska) i uzoraka bolesnika za kvantitativnu analizu.
1. Imunološka reakcija – reakcija imobiliziranog specifičnog monoklonskog antitijela u
jažici, antigena iz uzorka i detekcijskog monoklonskog antitijela obilježenog
peroksidazom.
a. Inkubacija uzoraka:
Ispiranje jažica na mikropločici s 400 µL puferirane otopine za ispiranje, 2 puta
u razmaku od 10-15 s. Nakon toga smo pipetirali po 100 µL standarda (7 razrjeđenja,
31
u duplikatu), visoku, nisku kontrolu i razrijeđene uzorke bolesnika u pojedinačne
jažice na mikropločici, prema protokolu proizvođača. Odmah smo dodali u svaku
jažicu po 50 µl enzimskog konjugata. Jažice smo prekrili zaštitnom folijom i inkubirali
na sobnoj temperaturi (18 - 25 °C) kroz 2 sata uz lagano miješanje na treskalici pri
400 okretaja u minuti.
b. Ispiranje:
Ispraznili smo jažice i isprali svaku 3 puta s po 400 µL puferirane otopine za
ispiranje. Pufer za ispiranje je ostavljen 30 – 60 sekundi u svakoj jažici, po ciklusu
ispiranja. Nakon ispiranja, temeljito je uklonjena sva tekućina iz jažica i to tapkanjem
po apsorbirajućem papiru, kako bi uklonili sav pufer za ispiranje. Ispiranjem se
uklanja suvišak nevezanog enzimskog konjugata.
2. Kemijska reakcija – reakcija enzima peroksidaze na nastalom „sandwich“ kompleksu
i dodane otopine supstrata koji je potreban za razvijanje boje. Bezbojni supstrat se
oboji i reakcija postaje vidljiva.
a. Inkubacija supstrata:
Otpipetirali smo po 100 µL supstrata tetrametilbenzidina (TMB) u svaku jažicu.
Inkubirali smo 30 minuta na sobnoj temperaturi (18 – 25 °C) zaštićeno od svjetla (u
tamnoj komori), pri čemu bezbojni supstrat djelovanjem peroksidaze, na nastalom
kompleksu, mijenja boju i reakcija postaje vidljiva.
b. Zaustavljanje reakcije:
Otpipetirali smo po 100 µL Stop otopine u svaku jažicu. Stop otopina tj.
kiselina prekida enzimsku reakciju (potrebno je brzo izvesti dodavanje stop otopine).
c. Mjerenje:
Intenzitet nastale boje je izmjeren spektrofotometrijski pri valnoj dužini od 450 nm te
referentnoj valnoj dužini između 610 do 650 nm. Mjerenje je izvršeno odmah nakon
dodavanja Stop otopine, a mikropločica je prethodno lagano protresena kako bi se
osigurala homogenost otopine.
Mjerenje je izvršeno na mikročitaču MRX Revelation, Dynex Technologies Inc,
Chantilly, VA, USA.
3.3.2.4.3. Izračun rezultata
32
Standardna krivulja je dobivena pomoću programa unesenog u mikročitač.
Unosi se točna koncentracija analita za svaki nivo standarda (7 točaka). Mikročitač
iscrtava standardnu krivulju kroz 7 točaka na način da se na apscisi označavaju
točno definirane koncentracije 7 nivoa standarda u ng/ml, dok se na ordinati označi
srednja vrijednost dvostruko izmjerene apsorbancije za odgovarajući nivo standarda.
Razlika apsorbancije kod pojedinačnog standarda izmjerenog u duplikatu treba biti
unutar 20% od srednje vrijednosti kako bi mogla biti iscrtana standardna krivulja.
Standardna krivulja se izrađuje za svaki pojedinačni postupak mjerenja i koristi se za
određivanje koncentracije analita u uzorcima bolesnika i kontrolnom materijalu.
Kod izvođenja analize koristili smo komercijalni kontrolni materijal (visoka i niska
kontrola) koji služi kao interna kontrola za provjeru pouzdanosti samog postupka
određivanja koncentracije analita. Vrijednosti kontrolnog materijala koje smo dobili
bile su unutar granica navedenih od strane proizvođača za odgovarajući lot kontrole
(označeno je na bočici). Kontrolni materijal je ispitivan uz svaki postupak mjerenja i
bio je zadovoljavajući.
Pomoću standardne krivulje za svakog se bolesnika očita koncentracija analita
prema izmjerenoj apsorbanciji za uzorak plazme, te se rezultat pomnožiti s faktorom
razrjeđenja (10x) i dobije konačna koncentracija analita u uzorku bolesnika.
Prema podacima proizvođača reagensa analitička osjetljivost metode je 0,2
ng/ml, mjerni raspon je od 0,63 do 40 ng/ml, koeficijent varijacije u seriji je 7,8 %, a iz
dana u dan je 5,4 %.
Tablica 6. Očekivana vrijednost P-selektina u hepariniziranoj plazmi
Vrsta uzorka Raspon
(ng/ml)
Srednja vrijednost
(ng/ml)
Plazma (heparin) 60 - 188 129
Kvaliteta i reproducibilnost rezultata dobivenih upotrebom kitova navedenog
proizvođača potvrđena je u više objavljenih istraživanja
[3,31,41,42,80,85,99,142,175].
33
3.3.3. Intervencijski postupci
Svim bolesnicima uključenim u studiju učinjena je dijagnostička
koronarografija femoralnim ili radijalnim putem neposredno po prijemu (STEMI) ili
unutar 2 sata od prijema (NSTE-AKS vrlo visokog i visokog rizika, GRACE >140).
Preproceduralno bolesnici su bili liječeni sa 300 mg ASK-e (100 mg ako su od ranije
na navedenom lijeku) i 600 mg klopidogrela (75 mg ako su saturirani od ranije), te
periproceduralno nefrakcioniranim heparinom u dozi od 100 IU/kg tjelesne težine.
Nakon prikaza koronarnog stabla, te zadovoljenja svih uključnih i isključnih kriterija
bolesnici su randomizirani u jednu od dvije terapijske skupine (BMS ili DCB).
Bolesnici randomizirani u BMS skupinu liječeni su standardnim postupkom:
nakon postavljanja vodećeg katetera leziju se prošlo koronarnom žicom vodilicom.
Nakon tromboaspiracije i/ili balon dilatacije, te postizanja maksimalne vazodilatacije
intrakoronarnom primjenom nitroglicerina implantiran je stent prema referentnom
promjeru koronarne arterije. U istraživanju koristili su se PRO-Kinetic Energy
koronarni stentovi, tvrtke Biotronik SE & Co. KG (Berlin, Njemačka) izrađeni od L-
605 kobalt-krom legure. Navedeni BMS ima debljinu niti od 60 μm i zaštićeni PRO-
bio (silikon-karbid) pasivni omotač koji poboljšava bio kompatibilnost [139]. Sigurnost
i efikasnost ovog BMS-a u različitim indikacijama, uključivši AKS, dokazana je u više
randomiziranih studija i registara [40,71,120].
U DCB skupini se nakon prolaska lezije koronarnom žicom vodilicom učinila
tromboaspiracija u STEMI bolesnika (do zadovoljavajuće evakuacije tromba) i potom
predilatacija balon kateterom 0,5 mm manjeg promjera od referentnog promjera
koronarne arterije. Bolesnicima sa NSTE-AKS učinila se predilatacija balon
kateterom navedenog promjera. Ako se postigao zadovoljavajući angiografski
rezultat (rezidualna stenoza manja od 30%, bez disekcije tipa C-F prema klasifikaciji
NHLBI [60], primijenio se DCB čiji je promjer bio 80-100% referentnog promjera
koronarne arterije. DCB je morao biti 2 mm dulji od lezije na oba kraja, a inflacija
balona je vršena na 8-10 ATM i bila je trajanja 50-60 sekundi [26,79]. U slučaju
zadovoljavajućeg rezultata procedura se prekidala, dok je perzistiranje rezidualne
stenoze >30% ili disekcije koja ometa protok (C-F tipa) uvjetovalo dodatnu inflaciju
balon katetera. Ako se i dalje nije postigao zadovoljavajući rezultat implantiran je
BMS na mjesto lezije, a bolesnik je isključen iz istraživanja. Tijekom istraživanja
34
koristili smo DCB „Sequent Please“, tvrtke B. Braun Melsungen AG (Berlin,
Njemačka). Djelatna tvar na površini ovog DCB-a je paklitaksel, a nosač lijeka je
kontrastno sredstvo jopromid. Sigurnost i efikasnost ovog DCB-a u različitim kliničkim
scenarijima dokazana je u više randomiziranih studija [50,133,143,161].
Bolesnicima kojima se učinila kontrolna koronarografija zbog kliničke indikacije
na nekoj od ranijih kontrola (prije 6 mjeseca) izvadila se krv za analizu razine
adhezijskih molekula prije davanja heparina. Ukoliko je nalaz rekoronarografije
ukazivao na značajnu restenozu ili okluziju ciljne lezije, u bilo kojoj od ove dvije
skupine, nastavilo se sa standardnom PCI, uz upotrebu i implantaciju BMS-a, DES-a
ili DCB-a prema odluci operatera, a bolesniku je prekinuto praćenje u istraživanju.
Angiografska mjerenja i evaluacija koronarografskog nalaza učinjena su od
strane neovisnog intervencijskog kardiologa, koji nije imao uvid u medicinsku
dokumentaciju bolesnika. Sva su mjerenja učinjena službeno kalibriranim Syngo
kvantifikacijskim programskim paketom (Siemens Healthcare, Erlangen, Njemačka,
2013.). Mjereni su minimalni luminalni dijametri (MLD) na mjestu lezije prije, nakon
inicijalne intervencije, te na rekoronarografiji, duljina lezije i referentni luminalni
dijametar arterije. Iz navedenih mjerenja izračunati su akutni dobitak lumena na
mjestu lezije (MLD nakon inicijalne intervencije – MLD prije intervencije) i kasni
luminalni gubitak (engl.: Late Lumen Loss; LLL) na mjestu lezije (MLD nakon
rekoronarografije – MLD nakon inicijalne intervencije). Sva su mjerenja izražena u
milimetrima.
3.4.Statistička obrada podataka
Statistička obrada prikupljenih podataka obavljena je pomoću osobnog računala.
Baza podataka oblikovana je u MS Access 2010 programu (Microsoft Inc, Redmond,
Washington, SAD), a obrada i analiza izvršena korištenjem statističkog programskog
paketa Dell Statistica v12 (Dell Inc., Round Rock, Texas, SAD, 2015).
Prikupljeni podaci opisani su i analizirani različitim statističkim metodama ovisno
o tipu i raspodjeli varijabli prisutnih u analizi. Za kontinuirane numeričke varijable (kao
što su dob, ITM, krvni tlak, laboratorijski nalazi itd.) normalnost raspodjele podataka
testirana je Kolmogorov-Smirnov testom, a podaci su smatrani normalno
35
distribuiranim za postignutu vrijednost p > 0,20. Normalno raspodijeljene kontinuirane
numeričke varijable opisane su srednjom vrijednošću kao mjerom centralne
tendencije i standardnom devijacijom kao mjerom rasapa podataka, a u ostalim
slučajevima medijanom i interkvartilnim rasponom (Q1-Q2). Ordinalne varijable (npr.
Killip) te nominalne kategoričke varijable (kao što je spol, skupina prema dijagnozi,
kliničke značajke kao hipertenzija, hiperlipoproteinemija itd.) opisane su postotnim
udjelom, odnosno frekvencijom pojavljivanja.
Moguća povezanost nominalnih kategoričkih nezavisnih varijabli (npr. spolna
struktura ispitivanih s obzirom na skupinu, s obzirom na kliničke značajke i dr.)
određivana je vrijednošću Pearsonovog 2 testa ili Fisherovog egzaktnog testa
(ovisno o zadovoljenosti preduvjeta za upotrebu testa) u kontingencijskim tablicama.
Povezanost varijabli smatrana je statistički značajnom ako je razlika između
opaženih i očekivanih frekvencija određena sa p < 0,05.
Usporedbe vrijednosti kontinuiranih numeričkih varijabli prema nominalnim
dihotomnim varijablama (npr. usporedbe određenih parametara prema spolu, ili
između dvije skupine ispitanika) rađene su Studentovim t-testom za normalno
raspodijeljene varijable, odnosno Mann-Whitney testom u ostalim slučajevima.
Usporedbe vrijednosti dvaju ponavljanih mjerenja rađene su t-testom za zavisne
uzorke u slučaju normalno raspodijeljenih varijabli, odnosno Wilcoxonovim testom
parova u ostalim slučajevima. Kod usporedbi vrijednosti višestruko ponavljanih
mjerenja korištena je analiza varijance (engl.: Analysis of Variance; ANOVA) za
ponavljana mjerenja za normalno raspodijeljene varijable, odnosno Friedman
ANOVA u ostalim slučajevima. Usporedbe vrijednosti ponavljanih mjerenja prema
kategoriji skupina bolesnika rađena je testom multivarijantne ANOVE.
Za određivanje međusobne povezanosti numeričkih varijabli korištena je linearna
regresija. Određivan je Pearsonov koeficijent korelacije, r, pri čemu se povezanost
smatra nepostojećom (trivijalnom, vrlo slabom) za r<0,20, slabom za 0,20<r<0,40,
dobrom za 0,40<r<0,70, te vrlo jakom za 0,71<r<0,99. Za određivanje povezanosti
numeričkih varijabli s ordinalnim određivan je Spearman koeficijent korelacije
rangova.
Povezanost kontinuiranih numeričkih varijabli s dihotomnom kategoričkom
varijablom (npr. postojanje neželjenih događaja) rađena je logističkom regresijom.
36
Određivani su parametri logističke regresije i određivana njihova statistička
značajnost.
ROC (engl.: Receiver Operating Characteristic curve) analiza upotrijebljena je za
validaciju numeričkih varijabli kao prediktora ishoda liječenja u smislu postojanja
neželjenih događaja. Analizom su određene diskriminacijska vrijednost (sposobnost
prediktora da odijeli različite ishode), koja se mjeri površinom ispod ROC krivulje
(engl.: Area Under Curve; AUC) i mjerama kalibracije (podudarnosti predviđenih i
stvarnih ishoda), koje se izražavaju osjetljivošću i specifičnošću. Za značajne
prediktore određena je kriterijska vrijednost, te pozitivna i negativna predikcijska
vrijednost varijable.
U svim analizama razina statističke značajnosti određena je na razini p<0,050
[121].
3.5.Etički aspekti istraživanja
U ovom je istraživanju bilo osigurano poštivanje temeljnih bioetičkih principa –
osobni integritet (autonomnost), pravednost, dobročinstvo i neškodljivost - u skladu s
Nürnberškim kodeksom, najnovijom revizijom Helsinške deklaracije (Preporuka za
liječnike koji izvode biomedicinska istraživanja koja uključuju ljudska bića), s
posebnim osvrtom na standarde postavljene za izvođenje kliničkih istraživanja
(Medicinska istraživanja kombinirana sa profesionalnom zaštitom, Zakonom o zaštiti
prava bolesnika Republike Hrvatske (iz 2004.) i preporukom ministara Vijeća Europe
o zaštiti podataka u zdravstvu (iz 1997.).
Medicinski podaci i humani materijal za potrebe istraživanja prikupljeni su u
skladu sa suvremenim bioetičkim standardima, te se osigurala privatnost
(zdravstvena tajna) ispitanika uključenih u istraživanje i zaštita tajnosti podataka.
Ispitanici uključeni u istraživanje jasno i detaljno su upoznati sa svim
potrebnim pojedinostima vezanim uz istraživanje koje će se provoditi i svoj su
pristanak na sudjelovanje u istraživanju potvrdili potpisivanjem obrasca informiranog
pristanka. Nisu biti podvrgnuti novim ili nedovoljno istraženim dijagnostičkim ili
terapeutskim metodama, osim onim koji se rutinski koriste u radu našeg kardiološkog
37
kateterizacijskog laboratorija, Odjela intenzivnog liječenja, Odjela za ishemijsku
bolest srca i Odjela za invazivnu i intervencijsku kardiologiju. Istraživanje nije utjecalo
na donošenje kliničkih odluka različitih od onih u dosadašnjem radu.
Dodatno uzeti uzorci krvi potrebni za određivanje solubilnih adhezijskih
molekula nisu bili korišteni u druge svrhe. Svi podaci skupljeni za vrijeme istraživanja,
te za vrijeme praćenja bolesnika služili su samo u svrhu izrade teme doktorata i
planiranih publikacija u okviru teme doktorata.
3.6.Očekivani znanstveni doprinos
Znanstveni doprinos sastoji se u činjenici da je ovo, prema glavnom istraživaču
dostupnim podatcima, prvo istraživanje koja je koristilo određivanje serumske
koncentracije adhezijskih molekula u usporedbi bolesnika liječenih DCB-om ili BMS-
om.
Znanstveno utemeljenom metodologijom utvrđivala se povezanost razine
serumske razine adhezijskih molekula sa pojavnošću velikih neželjenih kardijalnih
događaja i smrti u bolesnika liječenih DCB-om ili BMS-om.
Drugi znanstveni doprinos je činjenica da se liječenjem bolesnika s AKS metodom
DCB izbjeglo dodatno postavljanje stenta koje je do sada bilo obvezno u
standardnom liječenju s BMS. Prema dostupnim podatcima ovo je prvo istraživanje
koje je upotrijebilo tzv. „DCB only“ strategiju u liječenju bolesnika s AKS.
38
4. REZULTATI
4.1.Uzorak
Uzorak čini 112 bolesnika s AKS-om, koji su slučajnim izborom podijeljeni u
dvije skupine po 56 bolesnika, te kojima su učinjene dvije vrste perkutane koronarne
intervencije (BMS i DCB).
4.1.1. Opće karakteristike bolesnika u uzorku
Opći podaci o bolesnicima i usporedbe danih karakteristika bolesnika među
skupinama dani su tablicom 7.
Tablica 7. Spol, dob, indeks tjelesne mase i dijagnoza pri prijemu ispitanika u
ukupnom uzorku i u ispitivanim skupinama
Svi (n=112)Način liječenja
pBMS (n=56) DCB (n=56)
Spol, n (%)
Muški
Ženski
80 (71,4%)
32 (28,6%)
39 (69,6%)
17 (30,4%)
41 (73,2%)
15 (26,8%)
0,676
Dob / god., sr.vr. ± SD 60 ± 14 64 ± 15 55 ± 12 <0,001
ITM / kgm-2, sr.vr. ± SD 28,3 ± 3,9 27,9 ± 3,9 28,6 ± 3,9 0,341
Dijagnoza, n (%)
STEMI IP 32 (28,6%) 21 (37,5%) 11 (19,6%)
0,058STEMI PL 4 (3,6%) 2 (3,6%) 2 (3,6%)
STEMI A 37 (33,0%) 12 (21,4%) 25 (44,6%)
NSTEMI 39 (34,8%) 21 (37,5%) 18 (32,1%)
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ITM - indeks tjelesne mase STEMI IP - akutni infarkt miokarda s ST
elevacijom donje i stražnje stijenke lijeve klijetke STEMI PL - akutni infarkt miokarda s ST elevacijom
39
posterolateralne stijenke lijeve klijetke NSTEMI - akutni infarkt miokarda bez ST elevacije STEMI A - akutni infarkt
miokarda s ST elevacijom prednje stijenke lijeve klijetke
Shodno podacima prikazanim u tablici 7., uzorak čini 80 (71,4%) muškaraca i
32 (28,6%) žena (slika 2.), a spolna se raspodjela prema skupinama ne razlikuje
statistički značajno (Pearson 2 test, 2 =0,18, p=0,676).
Bolesnici u uzorku prosječne su starosne dobi od 60 ± 14 godina, pri čemu je
unatoč randomizaciji BMS skupina značajno starije dobi (BMS: 64 ± 15 god vs. DCB:
55 ± 12 god, t-test, t=3,55, p<0,001; slika 3.).
Indeks tjelesne mase bolesnika prosječne je vrijednosti 28,3 ± 3,9 kgm-2, a
prema ovoj karakteristici nema statistički značajne razlike među bolesnicima
randomiziranim u BMS i DCB skupine (t-test, t=-0,96, p=0,341; slika 4.).
S obzirom na dijagnozu koja je utvrđivana pri prijemu, najveći je udio
bolesnika sa NSTEMI (34,8%), potom STEMI prednje stijenke lijeve klijetke (33,0%),
STEMI donje i stražnje stijenke lijeve klijetke (28,6%) i STEMI posterolateralne
stijenke lijeve klijetke (3,6%). Ukupno je bilo 73 (65,2%) bolesnika sa STEMI-em, pa
je omjer STEMI i NSTEMI bolesnika u našem ispitivanju gotovo točno 2:1.
Randomizacija podjele u skupine uspješno je podijelila i zastupljenost prema
dijagnozama, tako da nema razlike u raspodjeli dijagnoza pri prijemu između skupina
BMS i DCB (Pearson 2 test, 2 =9,11, p=0,058).
BMS DCB0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
ženemuškarci
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Slika 2. Spolna raspodjela bolesnika u ispitivanim skupinama
40
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Slika 3. Razlike u starosnoj dobi bolesnika između ispitivanih skupina
sr.vr. sr.vr. SE sr.vr. 1,96SE
BMS DCB
Skupina
26,5
27,0
27,5
28,0
28,5
29,0
29,5
30,0
ITM
/ kg
/m2
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Slika 4. Razlike u indeksu tjelesne mase bolesnika između ispitivanih skupina
41
s r . v r . s r . v r . S E s r . v r . 1 ,9 6 S E
BM S D C B
S k up ina
5 0
5 2
5 4
5 6
5 8
6 0
6 2
6 4
6 6
6 8
7 0
Dob
/ go
dine
4.1.2. Klinički status bolesnika u uzorku pri prijemu
Pregled kliničkog statusa bolesnika u uzorku te njihova usporedba prema
skupinama koje će biti liječene na način BMS ili DCB prikazana je tablicom 8. Pored
navedenih karakteristika, bilježeno je i prisustvo prethodne kirurške revaskularizacije
miokarda, no ono nije uočeno niti u jednom slučaju u cjelokupnom uzorku pa je
izostavljeno iz tablice.
42
Tablica 8. Kliničke karakteristike bolesnika pri prijemu u ukupnom uzorku i u
ispitivanim skupinama
Svi
(n=112)
Način liječenjap
BMS (n=56) DCB (n=56)
Ukupno vrijeme ishemije /min, sr.vr ± SD 272,9±812,7 276,9±872,3 270,0±756,4 0.964
Pušenje, n (%) 54 (48,2%) 25 (44,6%) 29 (51,8%) 0,571
Šećerna bolest, n (%) 13 (11,6%) 8 (14,3%) 5 (8,9%) 0,392
Arterijska hipertenzija, n (%) 51 (45,5%) 32 (57,1%) 19 (33,9%) 0,022
Hiperlipoproteinemija, n (%) 22 (19,6%) 13 (23,2%) 9 (16,1%) 0,476
Kronično zatajivanje bubrega, n (%) 4 (3,6%) 3 (5,4%) 1 (1,8%) 0,618
Preegzistirajuća IBS, n (%) 8 (7,1%) 6 (10,7%) 2 (3,6%) 0,271
Preboljeli IM, n (%) 2 (1,8%) 2 (3,6%) 0 (0%) 0,496
Prethodna PCI, n (%) 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0%) 0,999
Pozitivna obiteljska anamneza, n (%) 34 (30,6%) 12 (21,4%) 22 (39,3%) 0,040
Tegobe u mirovanju >2x/24h, n (%) 87 (77,7%) 49 (87,5%) 38 (67,9%) 0,022
Killip, medijan (Q1-Q2) 1 (1-1) 1 (1-1) 1 (1-1) 0,991
Krvni tlak – sistola / mmHg, 140 140 140 0,866
Krvni tlak - dijastola / mmHg, 80 80 85 0,077
Frekvencija srca / min-1, sr. vr. ± SD 78 ±18 79 ±19 77 ±16 0,726
Srčani ritam, n (%)
0,353
SR 101 (90,2%) 49 (87,5%) 52 (92,9%)
FA 4 (3,6%) 3 (5,4%) 1 (1,8%)
AVB 1 3 (2,7%) 1 (1,8%) 2 (3,6%)
AVB 2 1 (0,9%) 0 (0%) 1 (1,8%)
AVB 3 2 (1,8%) 2 (3,6%) 0 (0%)
Promjene ST/T, n (%)
0,869
Uredan nalaz 20 (17,9%) 9 (16,1%) 11 (19,6%)
ST elevacija 72 (64,3%) 35 (62,5%) 37 (66,1%)
ST depresija 10 (8,9%) 6 (10,7%) 4 (7,1%)
Negativan T val 7 (6,3%) 3 (5,4%) 4 (7,1%)
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom IBS - ishemijska bolest srca IM - infarkt miokarda PCI - perkutana koronarna intervencija SR - sinus ritam FA - fibrilacija atrija AVB - atrioventrikulski blok
43
Analiza varijabli statusa bolesnika pri prijemu pokazuje da prema ukupnom
vremenu ishemije (koje je definirano kao vrijeme od početka tegoba do početka
pPCI), pušačkom statusu, prisutnosti prethodne šećerne bolesti,
hiperlipoproteinemije, kroničnog zatajivanja bubrega, preegzistirajuće IBS,
preboljelog infarkta miokarda te prethodno učinjenih PCI, nema značajnih razlika
među randomiziranim skupinama prema načinu liječenja (Fisher egzaktni test,
p>0,05 u svim slučajevima). S druge strane, pokazuje se da je unatoč randomizaciji,
udio bolesnika s hipertenzijom značajno veći u skupini BMS (Fisher egzaktni test,
p=0,022), udio bolesnika s pozitivnom obiteljskom anamnezom značajno veći u
skupini DCB (Fisher egzaktni test, p=0,040), a postojanje tegoba u mirovanju više od
dva puta u 24 sata prije prijema učestalije u skupini BMS (Fisher egzaktni test,
p=0,022). Usporedbe su prikazane slikom 5.
Pušenje
Šećerna bolest
Arterijska hipertenzija
Hiperlipoproteinemija, n (%)
Kronično zatajivanje bubrega
Preegzistirajuća IBS
Preboljeli IM
Prethodna PCI
Pozitivna obiteljska anamneza
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%
*
*
DCB
BMS
* označava postignutu razinu statističke značajnosti usporedbe među skupinama od p<0,05.
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom PCI – perkutana koronarna intervencija IBS – ishemijska bolest srca
Slika 5. Razlika u anamnestičkim podatcima o bolesnicima pri prijemu između
ispitivanih skupina
Killip vrijednost ne razlikuje se među skupinama (Mann-Whitney test, Z=0,012,
p=0,991). Dvije skupine bolesnika također se ne razlikuju prema izmjerenom krvnom
44
tlaku pri prijemu (usporedba sistolički tlak, Mann-Whitney test, Z=-0,17, p=0,866;
usporedba dijastolički tlak, Mann-Whitney test, Z=-1,77, p=0,077), kao ni prema
vrijednosti pulsa (t-test, t=0,35, p=0,726). Kod analize učestalosti pojedinih kategorija
srčanog ritma pokazuje se da je najučestaliji SR ritam (oko 90%) te da se raspodjela
učestalosti različitih kategorija ne razlikuje među skupinama (Pearson 2 test, 2
=4,42, p=0,353). Promjene ST/T nalaze se u najvećem broju slučajeva kao ST
elevacija (oko 65%), a učestalosti pojedinih vrsta promjena ne razlikuju se među
BMS i DCB skupinama (Pearson 2 test, 2 =0,72, p=0,869).
4.1.3. Farmakoterapija pri prijemu
Za svakog je bolesnika pri prijemu zabilježena farmakološka terapija koju su
do tada uzimali. Podaci su prikazani tablicom 9.
Tablica 9. Farmakološka terapija bolesnika pri prijemu u ukupnom uzorku i u
ispitivanim skupinama
Svi (n=112)Način liječenja
pBMS (n=56) DCB (n=56)
ASK, n (%) 13 (11,6%) 10 (17,9%) 3 (5,4%) 0,074
Klopidogrel, n (%) 1 (0,9%) 0 (0%) 1 (1,8%) 0,999
BB, n (%) 24 (21,4%) 14 (25,0%) 10 (17,9%) 0,490
BKK, n (%) 18 (16,1%) 12 (21,4%) 6 (10,7%) 0,198
ACE-I, n (%) 29 (25,9%) 14 (25,0%) 15 (26,8%) 0,989
Statin, n (%) 10 (8,9%) 5 (8,9%) 5 (8,9%) 1,000
Diuretik, n (%) 7 (6,3%) 3 (5,4%) 4 (7,1%) 0,719
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ASK - acetilsalicilna kiselina BB - beta blokator BKK - blokator kalcijskih
kanala ACE-I - inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima
45
Usporedba učestalosti uzimanja pojedinih vrsta farmakoterapije pri prijemu, a
među randomiziranim skupinama BMS i DCB, pokazuje da nema značajnih razlika
(Fisher egzaktni test, u svim usporedbama p>0,050).
4.1.4. Laboratorijski nalazi pri prijemu
Bolesnicima je pri prijemu učinjena analiza laboratorijskih parametara. Podaci
su prikazani tablicom 10.
Tablica 10. Laboratorijski nalazi bolesnika pri prijemu u ukupnom uzorku i u
ispitivanim skupinama
Svi (n=112)Način liječenja
pBMS (n=56) DCB (n=56)
Hgb / g/l, medijan (Q1-Q2) 144 (133-155) 144 (133-155) 142 (131-155) 0,534
Hkt /L/L, sr.vr. ± SD 0,43 ± 0,04 0,43 ± 0,04 0,43 ± 0,04 0,911
Tr / ×109/l, sr.vr. ± SD 233 ± 61 230 ± 63 236 ± 59 0,627
L / ×109/l, medijan (Q1-Q2) 9,8 (7,9-12,3) 9,7 (8,1-12,4) 9,9 (7,8-12,1) 0,912
GUK /mmol/l, medijan (Q1-Q2) 6,7 (5,6-8,5) 6,9 (5,6-9,2) 6,6 (5,5-7,9) 0,430
Kolesterol / mmol/l, sr.vr. ± SD 5,3 (4,4-6,1) 5,1 (4,4-6,0) 5,5 (4,4-6,1) 0,213
LDL-C / mmol/l, sr.vr. ± SD 3,3 ± 1,1 3,1 ± 1,0 3,4 ± 1,1 0,074
HDL-C/mmol/l,medijan(Q1-Q2) 1,1 (0,9-1,3) 1,1 (0,9-1,3) 1,1 (0,9-1,2) 0,983
Tgl / mmol/l, sr.vr. ± SD 1,9 ± 2,0 1,9 ± 2,8 1,9 ± 0,9 0,908
Urea / mmol/l, sr.vr. ± SD 5,7 ± 1,7 5,9 ± 1,8 5,5 ± 1,6 0,110
Kreatinin /μmol/l, sr.vr. ± SD 82 ± 22 83 ± 23 81 ± 21 0,661
hs-CRP /mg/l, medijan (Q1-Q2) 5,2 (4,4-5,5) 5,7 (3,5-24,7) 5,2 (5,0-5,3) 0,390
hs-TnT /ng/l, medijan (Q1-Q2) 124 (38-250) 73 (25-172) 216 (87-285) <0,001
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom Hgb - hemoglobin Hkt - hematokrit Tr - trombociti L - leukociti GUK -
glukoza u krvi LDL-C - kolesterol niske gustoće lipoproteina HDL-C - kolesterol visoke gustoće lipoproteina hs-
CRP - visokosenzitivni C reaktivni protein hs-TnT – visokosenzitivni troponin T
46
Usporedba laboratorijskih parametara kod bolesnika u uzorku pokazuje da
nema značajnih razlika u vrijednostima kod randomizirane podjele u skupine koje će
se liječiti različitim načinima (t-test kod normalno raspodijeljenih varijabli, odnosno
Mann-Whitney test kod ostalih, u svim slučajevima p>0,050), osim za vrijednosti hs-
TNT-a koje su značajno veće u skupini DCB (Mann-Whitney test, Z=-3,69, p<0,001;
slika 6.).
medijan Q1-Q2 raspon
BMS DCB
Skupina
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
TnT
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Slika 6. Vrijednosti troponina T u ispitivanim skupinama bolesnika
4.2.Praćenje parametara bolesnika tijekom hospitalizacije
4.2.1. Trajanje hospitalizacije bolesnika
Podaci o duljini trajanja boravka u OIKL-u te duljini trajanja hospitalizacije
bolesnika prikazani su tablicom 11.
47
Tablica 11. Trajanje intenzivnog liječenja i hospitalizacije bolesnika u ukupnom
uzorku i u ispitivanim skupinama
Svi (n=112)Način liječenja
pBMS (n=56) DCB (n=56)
Boravak u OIKL-u (dani),
medijan (Q1-Q2)2 (1-3) 2 (1-2) 2 (1-3) 0,279
Trajanje hospitalizacije (dani), medijan (Q1-Q2)
5 (4-6) 5 (4-6,5) 5 (4-6) 0,454
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom OIKL - Odjel intenzivnog kardiološkog liječenja
Kao što je vidljivo iz rezultata predstavljenih u tablici 11, prosječna duljina
boravka u OIL-u je za sve bolesnike dva dana i ne razlikuje se za dvije skupine
podvrgnute različitim načinima liječenja. Srednje trajanje hospitalizacije iznosi pet
dana te se također ne razlikuje za dvije skupine bolesnika.
4.2.2. Laboratorijski nalazi tijekom hospitalizacije
Određeni laboratorijski nalazi praćeni su 24 h po prijemu i kod otpusta. Podaci
su uspoređeni i prikazani tablicom 12.
48
Tablica 12. Laboratorijski nalazi praćeni tijekom hospitalizacije u ukupnom uzorku i
u ispitivanim skupinama
Svi (n=112)Način liječenja
pBMS (n=56) DCB (n=56)
Ureja prijem /mmol/l, sr.vr. ±
SD
5,7 ± 1,7 5,9 ± 1,8 5,5 ± 1,6 0,110
Ureja 24 h /mmol/l, sr.vr. ± SD 5,5 ± 2,0 5,9 ± 2,2 5,1 ± 1,7 0,041
P 0,074 0,458 0,022
Kr prijem /μmol/l, sr.vr. ± SD 82 ± 22 83 ± 23 81 ± 21 0,661
Kr 24 h /μmol/l, sr.vr. ± SD 84 ± 25 85 ± 29 83 ± 22 0,662
P 0,342 0,581 0,359
hs-TnT prijem /ng/l, medijan
(Q1-Q2)
124 (38-250) 73 (25-172) 216 (87-285) <0,001
hs-TnT 24 h /ng/l, medijan (Q1-
Q2)
2472
(846-4342)
1702
(324-5208)
2530
(1488-3854)0,186
<0,001 <0,001 <0,001
hs-CRP prijem /mg/l, medijan
(Q1-Q2)
5,2 (4,4-5,5) 5,7 (3,5-24,7) 5,2 (5,0-5,3) 0,390
hs-CRP otpust /mg/l, medijan
(Q1-Q2)
4,4
(4,1-4,7)
13,0
(4,8-66,6)
4,1
(4,1-5,6)<0,001
p 0,426 0,036 0,008
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom Kr – kreatinin hs-TnT – visokosenzitivni troponin T hs-CRP -
visokosenzitivni C reaktivni protein
Vrijednosti serumske ureje određivane 24 h po prijemu pokazuju se u skupini
DCB kao značajno smanjene u odnosu na vrijednosti određene pri prijemu (t-test za
zavisne uzorke, t=2,35, p=0,022). Također, vrijednosti ureje 24 h po prijemu u skupini
49
DCB značajno su smanjene i u odnosu na vrijednosti ureje 24 h po prijemu u skupini
BMS (t-test, t=2,07, p=0,041, tablica 12.).
Vrijednosti serumskog kreatinina pri prijemu i 24 h po prijemu ne pokazuju
statistički značajne razlike kako u cijelom uzorku, tako ni u skupinama, a niti među
skupinama (tablica 12).
Vrijednosti hs-TnT-a određivane 24 h po prijemu značajno su veće, kako u
cijelom uzorku (Wilcoxon test parova, Z=9,06, p<0,001), tako i unutar skupina
(Wilcoxon test parova u BMS, Z=6,28, p<0,001; u DCB Z=6,51, p<0,001, tablica 12.,
slika 7). Ove povišene vrijednosti hs-TnT-a 24 h po prijemu ne razlikuju se među
skupinama (Mann-Whitney test, Z=-1,32, p=0,186).
Vrijednosti hs-CRP-a pri prijemu i pri otpustu nisu značajno promijenjene
gledano za cijeli uzorak (Wilcoxon test parova, Z=0,796, p=0,426), no vrijednosti pri
otpustu pokazuju se kao značajno smanjene unutar skupina (Wilcoxon test parova u
BMS, Z=2,10, p=0,036; u DCB Z=2,64, p=0,008, tablica 12., slika 8.)
50
BMS DCBprijem 24 h
-500
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
5000Tn
T / n
g/L
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom hs-TnT – visokosenzitivni troponin T
Slika 7. Vrijednosti visokosenzitivnog troponina T pri prijemu i 24 h nakon prijema u
ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim
intervalom pouzdanosti
BMS DCBprijem otpust
-10
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
hsC
RP
/ mg/
L
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom hs-CRP – visokosenzitivni C reaktivni protein
Slika 8. Vrijednosti visokosenzitivnog C reaktivnog proteina pri prijemu i 24 h nakon
prijema u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-
tnim intervalom pouzdanosti
51
4.2.3. Elektrokardiogram i ultrazvuk srca tijekom hospitalizacije
Određeni parametri elektrokardiograma i ultrazvuka srca određivani su tijekom
hospitalizacije, a podaci su prikazani i uspoređeni tablicom 13.
Tablica 13. Rezultati praćenja elektrokardiograma i sistoličke funkcije lijeve klijetke
procijenjene ultrazvukom srca tijekom hospitalizacije u ukupnom uzorku i ispitivanim
skupinama
Parametri Svi (n=112)
Način liječenjap
BMS (n=56) DCB (n=56)
Frekvencija srca – prijem /min-1,
sr.vr. ± SD 78 ±18 79 ±19 77 ±16 0,726
Frekvencija srca - otpust / min-1,
sr.vr. ± SD66 ± 14 67 ± 14 65 ± 14 0,458
P <0,001 <0,001 <0,001
LVEF – otpust / %, medijan (Q1-
Q2)50 (45-55) 50 (45-55) 50 (45-58) 0,446
Srčani ritam - otpust, n (%)
0,609SR 106 (94,6%) 53 (94,6%) 53 (94,6%)
FA 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)
AVB 1 4 (3,6%) 2 (3,6%) 2 (3,6%)
Promjene ST/T - otpust, n (%)
0,205
Uredan nalaz 24 (21,4%) 12 (21,4%) 12 (21,4%)
ST elevacija 34 (30,4%) 12 (21,4%) 22 (39,3%)
ST depresija 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)
Negativan T val 50 (44,6%) 28 (50,0%) 22 (39,3%)
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom LVEF - ejekcijska frakcija lijeve klijetke SR - sinusni ritam FA -
fibrilacija atrija AVB - atrioventrikulski blok
52
Frekvencija srca pri otpustu ne razlikuje se značajno među skupinama (t-test,
t=0,745, p=0,458, tablica 17), no postoji značajno smanjenje vrijednosti frekvencije
srca pri otpustu u odnosu na vrijednosti pri prijemu, kako za cijeli uzorak (t-test za
zavisne uzorke, t=6,66, p<0,001), tako i unutar skupina (t-test za zavisne uzorke, u
BMS t=4,37, p<0,001; u DCB t=5,03, p<0,001, tablica 13., slika 9.).
LVEF mjerena pri otpustu ne pokazuje značajne razlike u skupinama BMS i
DCB (Mann-Whitney test, Z=-0,76, p=0,446, tablica 13.).
Kod analize podataka o srčanom ritmu pri otpustu, pokazuje se da nema
razlike u učestalosti različitih vrsta rimova među skupinama (Pearson 2 test, 2
=0,99, p=0,609, tablica 13.). Istovrsni je zaključak analize učestalosti pojedinih vrsta
promjena ST/T kod otpusta, gdje se pokazuje da nema razlika između BMS i DCB
skupine bolesnika (Pearson 2 test, 2 =4,58, p=0,205, tablica 13.).
BMS DCBprijem otpust
55
60
65
70
75
80
85
90
Puls
/ min
-1
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Slika 9. Vrijednosti frekvencije srca pri prijemu i otpustu u ispitivanim skupinama
bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
53
Promjene učestalosti različitih vrsta srčanih ritmova u odnosu na istovrsne
parametre određene pri prijemu, pokazuju da je pri otpustu potpuno izostalo
bilježenje AVB-a drugog i trećeg stupnja, a učestalosti ostalih ritmova ostaju
statistički neznačajno promijenjene. Podaci su prikazani na slici 10.
Promjene ST/T kod otpusta u odnosu na istovrsne parametre određene pri
prijemu, pokazuju da je značajno smanjen udio ST elevacije, kako u cijelom uzorku,
tako i u pojedinim skupinama (u BMS skupini 62,5% na 21,5%, Fisher egzaktni test,
p<0,001, u DCB skupini 66,1% na 39,3%, p<0,001). Kod ST depresije, značajno je
smanjenje učestalosti pri otpustu u odnosu na prijem za cijeli uzorak (8,9% na 0,9%,
Fisher egzaktni test p=0,010), no ne i po skupinama (BMS: 10,7% na 1,8%, Fisher
egzaktni test, p=0,113; DCB: 7,1% na 0,0%, Fisher egzaktni test p=0,118). Podaci su
prikazani na slici 11.
SR FA AVB 1 AVB 2 AVB 30%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
BMS prijemDCB prijemBMS otpustDCB otpust
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom SR - sinusni ritam FA - fibrilacija atrija AVB -atrioventrikulski blok
Slika 10. Učestalosti srčanih ritmova pri prijemu i pri otpustu u ispitivanim skupinama
bolesnika
54
Uredan nalaz ST elevacija ST depresija Neg T val0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
BMS prijemDCB prijemBMS otpustDCB otpust
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Slika 11. Učestalosti promjena ST/T pri prijemu i pri otpustu u ispitivanim skupinama
bolesnika
4.2.4. Farmakoterapija pri otpustu
Za bolesnike je zabilježena farmakološka terapija pri otpustu iz bolnice. Podaci
su prikazani tablicom 14. Usporedba udjela pojedinih vrsta lijekova pri otpustu u
odnosu na prijem prikazana je slikom 12.
55
Tablica 14. Farmakoterapija pri otpustu iz bolnice u ukupnom uzorku i u ispitivanim
skupinama
Svi (n=112) Način liječenja pBMS (n=56) DCB (n=56)
ASK, n (%) 110 (98,2%) 55 (98,2%) 55 (98,2%) 1,000
Klopidogrel , n (%) 111 (99,1%) 56 (100%) 55 (98,2%) 1,000
BB, n (%) 99 (88,4%) 48 (85,7%) 51 (91,1%) 0,557
BKK, n (%) 5 (4,5%) 3 (5,4%) 2 (3,6%) 1,000
ACE-I, n (%) 102 (91,1%) 49 (87,5%) 53 (94,6%) 0,321
Statin, n (%) 108 (96,4%) 53 (94,6%) 55 (98,2%) 0,618
Diuretik, n (%) 17 (15,2%) 9 (16,1%) 8 (14,3%) 1,000
Antikoagulans, n (%) 3 (2,7%) 3 (5,4%) 0 (0,0%) 0,243
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ASK - acetilsalicilna kiselina BB - beta blokator BKK - blokator kalcijskih
kanala ACE-I - inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima
ASK
Klopidogrel
BB
CCB
ACE-I
Statin
Diuretik
Antikoagulans
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
DCB otpustBMS otpustDCB prijemBMS prijem
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ASK - acetilsalicilna kiselina BB - beta blokator CCB - blokator
kalcijskih kanala ACE-I - inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima
Slika 12. Usporedba udjela određenih vrsta lijekova u ispitivanim skupinama
bolesnika pri prijemu i otpustu iz bolnice
56
Kako bi se usporedila promjena farmakoterapije pri otpustu u odnosu na
farmakoterapiju pri prijemu u bolnicu, učestalosti promijenjenog statusa
(prijem+/otpust– te prijem–/otpust+) kod pojedine vrste terapije analizirana je
McNemarovim testom. Podaci su prikazani tablicom 15.
Tablica 15. Učestalosti statusa uzimanja pojedinih vrsta lijekova u ispitivanim
skupinama pri prijemu i otpustu
BMS DCBASK otpust p ASK otpust p
+ - + -
ASK prijem + 10 0 <0,001 3 0 <0,001- 45 1 52 1
Klopidogrel otpust p Klopidogrel otpust p+ - + -
Klopidogrel prijem
+ 0 0 - 1 0 <0,001- 56 0 54 1
BB otpust p BB otpust p+ - + -
BB prijem + 14 0 <0,001 10 0 <0,001- 34 8 41 5
CCB otpust p CCB otpust p+ - + -
BKK prijem + 0 12 0,039 1 5 0,221- 3 41 1 49
ACE-I otpust p ACE-I otpust p+ - + -
ACE-I prijem + 12 2 <0,001 15 0 <0,001- 37 5 38 3
Statin otpust p Statin otpust p+ - + -
Statin prijem + 5 0 <0,001 5 0 <0,001- 48 3 50 1
Diuretik otpust p Diuretik otpust p+ - + -
Diuretik prijem
+ 1 2 0,114 3 1 0,221- 8 45 5 47
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ASK - acetilsalicilna kiselina BB - beta blokator BKK - blokator kalcijskih
kanala ACE-I - inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima
57
Podaci analize iz tablice 15. ukazuju da je u obje skupine bolesnika značajno
povećan udio bolesnika koji pri otpustu uzimaju lijekove koje nisu primali pri prijemu,
za lijekove: ASK, klopidogrel, beta blokator, ACE-I i statin. Kod uzimanja blokatora
kalcijskih kanala i diuretika stanje nije značajno promijenjeno.
4.2.5. Neželjeni događaji tijekom hospitalizacije
Tijekom hospitalizacije bilježeni su veliki neželjeni događaji MACE i BARC.
Podaci su prikazani tablicom 16.
Tablica 16. Učestalost neželjenih događaja u ukupnom uzorku i između ispitivanih
skupina tijekom hospitalizacije
Svi (n=112)
Način liječenjap
BMS (n=56) DCB (n=56)
BARC, n (%) =1 4 (3,6%) 2 (3,6%) 2 (3,6%) 1,000
MACE, n (%) 1 (0,9%) 0 (0,0%) 1 (1,8%) 0,288
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Za MACE je u skupini DCB zabilježen jedan slučaj ponovnog infarkta, dok ih u
skupini BMS nije bilo. Učestalost oba indikatora ne razlikuje se među skupinama
statistički značajno.
4.3.Kontrolni pregled 30 dana po otpustu iz bolnice
Mjesec dana po otpustu iz bolnice kontrolirani su različiti parametri, čiji je
pregled za cijeli uzorak i po skupinama bolesnika predstavljen u tablici 17.
58
Tablica 17. Vrijednosti parametara kontroliranih 30 dana nakon otpusta iz bolnice u
ukupnom uzorku i u ispitivanim skupinama
Svi
(n=112)
Način liječenjap
BMS (n=56) DCB (n=56)
ITM / kgm-2, sr.vr. ± SD 27,7 ± 3,7 27,6 ± 3,6 27,6 ± 3,6 0,772
CCS-AP, medijan (Q1-Q2) 1 (1-1) 1 (1-1) 1 (1-1) 0,464
Krvni tlak – sistola /mmHg, 125 130 120 0,005
Krvni tlak - dijastola /mmHg, 80 80 80 0,863
Frekvencija srca / min-1, sr.vr.
± SD 68 ±9 68 ±9 68 ±9 0,935
Srčani ritam, n (%)
0,082SR 107 (95,5%) 54 (96,4%) 53 (94,6%)
FA 2 (1,8%) 2 (3,6%) 0 (0,0%)
AVB 1 3 (2,7%) 0 (0,0%) 3 (5,4%)
Promjene ST/T, n (%)
0,519
Uredan nalaz 77 (68,8%) 41 (73,2%) 36 (64,3%)
ST elevacija 5 (4,5%) 1 (1,8%) 4 (7,1%)
ST depresija 2 (1,8%) 1 (1,8%) 1 (1,8%)
Negativni T val 28 (25,0%) 13 (23,2%) 15 (26,7%)
BARC, n (%) =2 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%) 0,313
MACE, n (%) 9 (8,0%) 6 (10,7%) 3 (5,4%) 0,302
TLR / NAP 3 (2,7%) 3 (5,4%) 0 (0,0%)
0,150
Sinkopa / maligna aritmija 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)
BARC hospit. / melena 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)
Zatajivanje srca 2 (1,8%) 1 (1,8%) 1 (1,8%)
Reinfarkt 2 (1,8%) 0 (0,0%) 2 (3,6%)
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ITM - indeks tjelesne mase CCS-AP – stupanj angine pektoris SR -
sinusni ritam FA - fibrilacija atrija AVB - atrioventrikulski blok BARC hospit. – hospitalizacija zbog krvarenja
prema BARC klasifikaciji MACE - veliki neželjeni kardijalni događaj TLR - revaskularizacija ciljne lezije NAP -
nestabilna angina pektoris
59
Na kontrolnom pregledu u prvom mjesecu nakon otpusta, sistolički krvni tlak
značajno je niži u skupini DCB u odnosu na skupinu BMS (Mann-Whitney test,
Z=2,80, p=0,005).
Svi ostali parametri bilježeni na kontrolnom pregledu unutar 30 dana od
otpusta ne razlikuju se značajno među skupinama BMS i DCB.
4.4.Kontrolni pregled unutar šest mjeseci od akutnog koronarnog sindroma
Šest mjeseci po otpustu iz bolnice kontrolirani su istovrsni parametri kao i 30
dana po otpustu iz bolnice (tablica 18.). Dodatno je učinjena kontrola laboratorijskih
nalaza (tablica 19.).
60
Tablica 18. Vrijednosti parametara kontroliranih šest mjeseci nakon otpusta iz
bolnice u ukupnom uzroku i u ispitivanim skupinama
Svi
(n=112)
Način liječenjap
BMS (n=56) DCB (n=56)
ITM / kgm-2, sr.vr. ± SD 26,9 ± 3,7 27,4 ± 3,5 26,5 ± 3,7 0,217
CCS-AP, medijan (Q1-Q2) 1 (1-1) 1 (1-2) 1 (1-1) 0,001
Sistolički tlak /mmHg medijan (Q1-Q2) 130 130 120 0,098
Dijastolički tlak /mmHg,
medijan (Q1-Q2)
80
(75-80)
80
(70-80)
80
(75-80)0,723
Frekvencija srca / min-1, sr.vr. ± SD 69 ±10 71 ±10 68 ±10 0,083
LVEF / %, medijan (Q1-Q2) 50 (45-55) 50 (45-55) 50 (45-55) 0,601
Ergometrija, + nalaz, n (%) 13 (11,6%) 10 (17,9%) 3 (5,4%) 0,039
Srčani ritam, n (%)
0,513SR 108
(96,4%)
54 (96,4%) 54 (96,4%)
FA 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)
AVB 1 3 (2,7%) 1 (1,8%) 2 (3,6%)
Promjene ST/T, n (%)
0,086
Uredan nalaz 97 (86,6%) 44 (78,6%) 53 (94,6%)
ST elevacija 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)
ST depresija 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)
Negativni T val 13 (11,6%) 10 (17,9%) 3 (5,4%)
BARC, n (%) 2 (1,8%) 1 (1,8%) 1 (1,8%) 1,000
BARC, n (%) =1 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)0,368
=2 1 (0,9%) 0 (0,0%) 1 (1,8%)
MACE, n (%) 13 (11,6%) 11 (19,6%) 2 (3,6%) 0,008TLR / Pozitivna ergometrija 11 (9,8%) 9 (16,1%) 2 (3,6%)
0,807BARC hospit. / hematokezija 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)
TLR / NAP 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ITM - indeks tjelesne mase CCS-AP – stupanj angine pektoris LVEF –
ejekcijska frakcija lijeve klijetke SR - sinusni ritam FA - fibrilacija atrija AVB -atrioventrikulski blok BARC -
krvarenje prema BARC klasifikaciji MACE - veliki neželjeni kardijalni događaj TLR -revaskularizacija ciljne lezije
NAP - nestabilna angina pektoris
61
Na kontrolnom pregledu šest mjeseci nakon otpusta, značajno je manja
vrijednost CCS-AP u skupini DCB od vrijednosti u skupini BMS (Mann-Whitney test,
Z=3,19, p=0,001).
Ergometrijski pozitivan nalaz značajno je u manjem udjelu u skupini DCB
(Pearson 2 test, 2 =4,26, p=0,039). U EKG nalazu kod promatranja pojedinačnih
promjena ST/T, uočava se da je negativni T val u značajno manjem udjelu u skupini
DCB u odnosu na BMS (5,4% vs. 17,9%; test razlike proporcija, p=0,039).
Ukupna pojavnost MACE također je značajno manja u skupini DCB (3,6% vs.
19,6%; test razlike proporcija, p=0,008).
Svi ostali parametri bilježeni na kontrolnom pregledu nakon šest mjeseci od
otpusta ne razlikuju se značajno među skupinama BMS i DCB.
Tablica 19. Laboratorijski nalazi u ukupnom uzorku i u ispitivanim skupinama šest
mjeseci nakon otpusta iz bolnice
Svi (n=112)Način liječenja
pBMS (n=56) DCB (n=56)
Hgb /g/l, sr.vr. ± SD 138 ± 16 135 ± 16 141 ± 16 0,055
Hkt /L/L, sr.vr. ± SD 0,42 ± 0,04 0,41 ± 0,04 0,43 ± 0,04 0,010
Tr /x109, medijan (Q1-Q2) 203 (173-250) 189 (160-233) 220 (183-266) 0,002
L /x109, medijan (Q1-Q2) 7,9 (6,5-9,4) 7,9 (6,3-8,9) 8,0 (6,9-10,4) 0,075
GUK /mmol/l, medijan (Q1-Q2) 5,8 (5,1-7,7) 6,2 (5,1-8,1) 5,7 (5,0-7,1) 0,411
Kolesterol /mmol/l, medijan
(Q1-Q2)4,2 (3,4-5,2) 3,8 (3,2-4,6) 4,9 (3,7-5,8) 0,005
Ureja /mmol/l, medijan (Q1-Q2) 5,5 (4,3-7,4) 6,6 (4,8-7,8) 5,2 (4,1-6,5) 0,012
Kr /μmol/l, medijan (Q1-Q2) 83 (76-96) 83 (78-96) 84 (76-96) 0,781
hs-CRP /mg/l, medijan (Q1-Q2) 2,5 (1,0-5,0) 1,3 (0,7-2,1) 4,0 (2,1-5,0) <0,001
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom Hgb - hemoglobin Hkt - hematokrit Tr - trombociti L - leukociti GUK -
glukoza u krvi hs-CRP - visokosenzitivni C reaktivni protein
62
Usporedba i analiza podataka tablice 19. ukazuje da se u skupini DCB
zamjećuje marginalno viša vrijednost hemoglobina (t-test, t=-1,94, p=0,055) te
značajno više vrijednosti hematokrita (t-test, t=-2,60, p=0,010) i trombocita (Mann-
Whitney test, Z=-3,15, p=0,002).
Također, u skupini DCB značajno je viša vrijednost kolesterola (Mann-Whitney
test, Z=-2,82, p=0,005), značajno niža vrijednost ureje (Mann-Whitney test, Z=2,51,
p=0,012) i značajno viša vrijednost hs-CRP (Mann-Whitney test, Z=-4,51, p<0,001).
4.5.Usporedbe kontrolnih nalaza nakon šest mjeseci po otpustu iz bolnice s ranijim nalazima
Svi parametri stanja bolesnika koji su bilježeni pri prijemu i otpustu, te na
kontrolnim pregledima 30 dana nakon otpusta i nakon šest mjeseci od otpusta,
pregledno su prikazani tablicom 20. Analizirana su i uspoređena kretanja vrijednosti
kako unutar skupina, tako i različitost trendova promjena vrijednosti između dvije
skupine.
Indeks tjelesne mase značajno se snižava u ponovljenim mjerenjima, kako u
BMS (ANOVA za ponavljana mjerenja, F=949,4, p<0,001), tako i DCB skupini
(ANOVA za ponavljana mjerenja, F=1003,4, p<0,001). Dodatno, smanjivanje
vrijednosti ITM u skupini DCB značajno je veće od smanjivanja u skupini BMS
(multivarijantna ANOVA za ponavljana mjerenja, F=12,89, p<0,001). Podaci su
prikazani slikom 13.
Sistolički tlak pokazuje značajno smanjivanje vrijednosti već u prvom
ponovljenom mjerenju jedan mjesec nakon otpusta, no u BMS skupini to nije
statistički značajno (Friedman ANOVA, 2=3,58, p=0,167), dok je u skupini DCB
smanjivanje vrijednosti visoko statistički značajno ((Friedman ANOVA, 2=29,78,
p<0,001). Ponašanje promjena sistoličkog tlaka u dvije skupine ipak nije značajno
različito (multivarijantna ANOVA za ponavljana mjerenja, F=1,42, p=0,243). Podaci
su prikazani slikom 14.
Dijastolički tlak se također u skupini DCB visoko statistički značajno snižava u
ponovljenim mjerenjima (Friedman ANOVA, 2=14,51, p=0,001), no trend snižavanja
63
koji također postoji u skupini BMS nije statistički značajan (Friedman ANOVA,
2=4,71, p=0,095). Pokazuje se također da nema interakcije faktora skupina i
ponavljana mjerenja, odnosno da je trend snižavanja dijastoličkog tlaka u dvije
skupine približno isti (multivarijantna ANOVA za ponavljana mjerenja, F=1,15,
p=0,319).
Frekvencija srca se značajno snižava već na otpustu iz bolnice i ostaje na
približno istim vrijednostima na ponovljenim mjerenjima jedan mjesec i šest mjeseci
po otpustu iz bolnice, kako u BMS (ANOVA za ponavljana mjerenja, F=1699,7,
p<0,001), tako i u DCB skupini (ANOVA za ponavljana mjerenja, F=1233,7,
p<0,001). Ponašanje smanjivanja frekvencije srca u dvije skupine nije statistički
značajno različito (multivarijantna ANOVA za ponavljana mjerenja, F=0,34, p=0,796).
Podaci su prikazani slikom 15.
LVEF mjerena je pri otpustu iz bolnice i na ponovljenom mjerenju šest mjeseci
po otpustu iz bolnice. Nema značajnih razlika u vrijednostima ponovljenih mjerenja ni
u jednoj skupini (BMS: Wilcoxon test parova, Z=0,09, p=0,925; DCB, Wilcoxon test
parova, Z=0,69, p=0,486), a također nema razlika niti među skupinama
(multivarijantna ANOVA, F=0,03, p=0,871). Podaci su prikazani slikom 16.
Učestalosti različitih vrsta srčanih ritmova ne mijenjaju se značajno u
bilježenim vremenskim točkama (prijem, otpust, jedan mjesec i šest mjeseci po
otpustu), kako unutar skupina, tako ni među skupinama (Pearson 2 testovi, u svim
slučajevima p>0,05). Podaci su prikazani slikom 17.
Učestalosti promjena ST/T pokazuju statistički značajne razlike u različitim
mjerenjima tijekom vremena (BMS: Pearson 2 test, 2 =175,73, p<0,001; DCB:
Pearson 2 test, 2 =115,85, p=0,018). Značajan rast učestalosti urednog nalaza
uočava se u obje skupine jedan mjesec po otpustu. Značajno smanjenje broja ST
elevacija i depresija uočava se pri otpustu iz bolnice, kao i rast učestalosti negativnog
T vala, koja se ponovno smanjuje na mjerenjima u prvom i šestom mjesecu po
otpustu (no u BMS skupini ostaje dosta visoka, dok se u DCB skupini vraća čak na
nešto manju vrijednost nego pri prijemu). Podaci su prikazani slikom 18.
64
Tablica 20. Usporedbe nalaza fizičkog statusa, ultrazvuka srca i EKG nalaza u svim ponavljanim mjerenjima – pri prijemu i otpustu
iz bolnice te na kontrolnim pregledima 30 dana i 6 mjeseci po otpustu iz bolnice
BMS (n=56) DCB (n=56)
prijem otpust 30 dana 6 mjesec prijem otpust 30 dana 6 mjesec
ITM/ kgm-2, sr.vr. ± SD 27,9 ± 3,9 27,6 ± 3,6 27,4 ± 3,5 28,6 ± 3,9 27,6 ± 3,6 26,5 ± 3,7
ST /mmHg, medijan (Q1-Q2) 140 130 130 140 120 120
DT /mmHg, medijan(Q1-Q2) 80 80 80 85 80 80
Frekvencija srca /min-1,sr.vr.± SD 79 ±19 67 ± 14 68 ±9 71 ±10 77 ±16 65 ± 14 68 ±9 68 ±10
LVEF /%, medijan (Q1-Q2) 50 50 50 50
Srčani ritam, n (%)
SR 49 (87,5%) 53
(94,6%)
54 (96,4%) 54 (96,4%) 52 (92,9%) 53 (94,6%) 53 (94,6%) 54 (96,4%)
FA 3 (5,4%) 1 (1,8%) 2 (3,6%) 1 (1,8%) 1 (1,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
AVB 1 1 (1,8%) 2 (3,6%) 0 (0,0%) 1 (1,8%) 2 (3,6%) 2 (3,6%) 3 (5,4%) 2 (3,6%)
AVB 2 0 (0%) 1 (1,8%)
AVB 3 2 (3,6%) 0 (0%)
Promjene ST/T, n (%)
Uredan nalaz 9 (16,1%) 12
(21,4%)
41 (73,2%) 44 (78,6%) 11 (19,6%) 12 (21,4%) 36 (64,3%) 53 (94,6%)
ST elevacija 35 (62,5%) 12
(21,4%)
1 (1,8%) 1 (1,8%) 37 (66,1%) 22 (39,3%) 4 (7,1%) 0 (0,0%)
ST depresija 6 (10,7%) 1 (1,8%) 1 (1,8%) 1 (1,8%) 4 (7,1%) 0 (0,0%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)
Negativni T val 3 (5,4%) 28
(50,0%)
13 (23,2%) 10 (17,9%) 4 (7,1%) 22 (39,3%) 15 (26,7%) 3 (5,4%)
65
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ITM - indeks tjelesne mase ST – sistolički tlak DT – dijastolički tlak LVEF - ejekcijska frakcija lijeve klijetke SR - sinusni ritam FA -
fibrilacija atrija AVB - atrioventrikulski blok
66
BMS DCBPrijem 1 mj 6 mj
25,0
25,5
26,0
26,5
27,0
27,5
28,0
28,5
29,0
29,5
30,0
30,5IT
M /
kgm-2
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Slika 13. Indeks tjelesne mase bolesnika pri prijemu i na ponovljenim mjerenjima 30
dana i šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama bolesnika.
Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Slika 14. Sistolički tlak bolesnika pri prijemu i na ponovljenim mjerenjima 30 dana i
šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane
su srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
67
BMS DCBPrijem 1 mj 6 mj
115
120
125
130
135
140
145
150
155
Sisto
lički
tlak
/ m
mH
g
BMS DCB
Prijem Otpust 1 mj 6 mjR1
55
60
65
70
75
80
85
90Pu
ls / m
in-1
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Slika 15. Frekvencija srca bolesnika pri prijemu i otpustu iz bolnice te na ponovljenim
mjerenjima 30 dana i šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama
bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
BMS DCBOtpust 6 mj
46
47
48
49
50
51
52
53
EF /
%
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Slika 16. Ejekcijska frakcija lijeve klijetke u bolesnika pri otpustu iz bolnice te na
ponovljenom mjerenju šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama
bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
68
prijem otpust 1 mj 6 mj prijem otpust 1 mj 6 mjBMS DCB
70%
75%
80%
85%
90%
95%
100%
AVB FASR
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom SR - sinusni ritam FA - fibrilacija atrija AVB -atrioventrikulski blok
Slika 17. Udjeli pojedinih vrsta srčanih ritmova u EKG nalazu bolesnika, kod prijema,
na otpustu, 30 dana nakon otpusta i šest mjeseci nakon otpusta u ispitivanim
skupinama bolesnika
prijem otpust 1 mj 6 mj prijem otpust 1 mj 6 mjBMS DCB
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Neg T valST depresijaST elevacijaUredan nalaz
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Slika 18. Udjeli pojedinih vrsta promjena ST/T u EKG nalazu bolesnika, kod prijema,
na otpustu, 30 dana nakon otpusta i šest mjeseci nakon otpusta u ispitivanim
skupinama bolesnika
69
Tablica 21. Usporedbe laboratorijskih nalaza u ukupnom uzorku i u ispitivanim
skupinama pri prijemu i na kontroli šest mjeseci po otpustu
BMS (n=56) DCB (n=56)p
prijem 6 mjesec prijem 6 mjesec
Hgb /g/l, sr.vr. ± SD 143 ± 16 135 ± 16 139 ± 24 141 ± 160,029
p <0,001 0,763
Htk /L/L, sr.vr. ± SD 0,43 ± 0,04 0,41 ± 0,04 0,43 ± 0,04 0,43 ± 0,040,030
p <0,001 0,847
Tr /x109, sr.vr. ± SD 230 ± 63 197 ± 58 236 ± 59 234 ± 750,016
p <0,001 0,838
L /x109,medijan (Q1-Q2) 9,7
(8,1-12,4)
7,9
(6,3-8,9)
9,9
(7,8-12,1)
8,0
(6,9-10,4) 0,940
p <0,001 0,010
GUK /mmol/l, medijan (Q1-
Q2)
6,9
(5,6-9,2)
6,2
(5,1-8,1)
6,6
(5,5-7,9)
5,7
(5,0-7,1) 0,312
p 0,025 0,016
Kolesterol /mmol/l,
medijan (Q1-Q2)
5,1
(4,4-6,0)
3,8
(3,2-4,6)
5,5
(4,4-6,1)
4,9
(3,7-5,8) 0,142
P <0,001 0,012
Ureja /mmol/l, sr.vr.±SD 6,0 ± 1,8 6,5 ± 2,0 5,5 ± 1,6 6,6 ± 8,50,587
P 0,127 0,351
Kr /mmol/l, sr.vr. ± SD 83 ± 23 87 ± 19 81 ± 21 87 ± 220,620
p 0,116 0,072
hs-CRP /mg/l,
medijan (Q1-Q2)
5,7
(3,5-24,7)
1,3
(0,7-2,1)
5,2
(5,0-5,3)
4,0
(2,1-5,0) <0,001
p 0,001 <0,001
70
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom Hgb - hemoglobin Hkt - hematokrit Tr - trombociti L - leukociti GUK -
glukoza u krvi hs-CRP - visokosenzitivni C reaktivni protein
Usporedba vrijednosti hemoglobina pokazuje u skupini BMS značajan pad
vrijednosti šest mjeseci po otpustu iz bolnice u odnosu na vrijednost kod prijema (t-
test za zavisne uzorke, t=4,53, p<0,001), dok je u skupini DCB promjena neznačajna;
stoga i usporedna analiza za obje skupine pokazuje značajnost (multivarijantna
ANOVA za ponavljana mjerenja, F=4,92, p=0,029, slika 19.).
Vrijednosti hematokrita pokazuju u skupini BMS značajan pad vrijednosti šest
mjeseci po otpustu iz bolnice u odnosu na vrijednost kod prijema (t-test za zavisne
uzorke, t=4,00, p<0,001), a ponovno je u skupini DCB promjena neznačajna;
usporedna analiza za obje skupine pokazuje značajnost (multivarijantna ANOVA za
ponavljana mjerenja, F=4,83, p=0,030, slika 20). Isto ponašanje vrijednosti uočava
se za trombocite (slika 21.).
Leukociti se značajno smanjuju na kontroli šest mjeseci po otpustu, kako u
BMS (Wilcoxon test parova, Z=4,54, p<0,001), tako i u DCB skupini (Wilcoxon test
parova, Z=2,58, p=0,010). Ponašanje smanjenja vrijednosti je približno jednako u
obje skupine (multivarijantna ANOVA za ponavljana mjerenja, F=0,006, p=0,940,
slika 22). Za vrijednosti glukoze u krvi uočava se isti tip ponašanja unutar skupina i
među skupinama (slika 23.)
Kod promjena vrijednosti kolesterola u krvi bolesnika, u obje skupine se
uočava značajno smanjenje na kontrolnom pregledu šest mjeseci po otpustu
(Wilcoxon test parova, Z=5,54, p<0,001), tako i u DCB skupini (Wilcoxon test parova,
Z=2,54, p=0,012), kao i smanjenje rasapa vrijednosti. Ponašanje je u obje skupine
slično (multivarijantna ANOVA za ponavljana mjerenja, F=2,19, p=0,142, slika 24.).
Promjene vrijednosti ureje nisu značajne, kako u skupinama, tako ni među
skupinama, no uočava se da je na kontrolnom pregledu šest mjeseci po otpustu
povećan rasap vrijednosti kod svih bolesnika u uzroku, u obje skupine. Za vrijednosti
kreatinina, pokazuje se da također nema značajnih promjena, kako unutar skupina,
tako ni među skupinama.
Vrijednosti hs-CRP značajno se smanjuju u obje skupine (Wilcoxon test
parova, BMS: Z=2,54, p=0,012; DCB:, Z=2,54, p=0,012),), pri čemu je smanjenje u
71
skupini BMS značajno jače nego u skupini DCB (multivarijantna ANOVA za
ponavljana mjerenja, F=18,4, p<0,001, slika 25.).
BMS DCBprijem 6 mj
128
130
132
134
136
138
140
142
144
146
148
150
152
Hgb
/ gl-1
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom Hgb - hemoglobin
Slika 19. Vrijednosti hemoglobina pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon otpusta
u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim
intervalom pouzdanosti
BMS DCBprijem 6 mj
0,39
0,40
0,41
0,42
0,43
0,44
0,45
Htc
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom Htc - hematokrit
72
Slika 20. Vrijednosti hematokrita pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon otpusta
u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim
intervalom pouzdanosti
BMS DCBprijem 6 mj
170
180
190
200
210
220
230
240
250
260
Trom
boci
ti
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Slika 21. Vrijednosti broja trombocita pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon
otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-
tnim intervalom pouzdanosti
BMS DCBprijem 6 mj
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Leuk
ociti
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
73
Slika 22. Vrijednosti broja leukocita pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon
otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-
tnim intervalom pouzdanosti
BMS DCBprijem 6 mj
5,0
5,5
6,0
6,5
7,0
7,5
8,0
8,5
9,0
9,5
10,0
10,5
11,0
GU
K /
mm
ol/l
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom GUK – glukoza u krvi
Slika 23. Vrijednosti razine glukoze u krvi pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon
otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-
tnim intervalom pouzdanosti
BMS DCBprijem 6 mj
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Kol
este
rol /
mm
ol/l
74
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Slika 24. Vrijednosti razine ukupnog kolesterola pri prijemu i na kontroli šest mjeseci
nakon otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa
95%-tnim intervalom pouzdanosti
BMS DCBprijem 6 mj
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
hsC
RP
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom hs-CRP – visokosenzitivni C reaktivni protein
Slika 25. Vrijednosti razine visokosenzitivnog C reaktivnog proteina pri prijemu i na
kontroli šest mjeseci nakon otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su
srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
4.6.Serumske vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula
Serumske vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određivane
su na prijemu te na kontrolnom pregledu šest mjeseci po otpustu iz bolnice. Podaci
su pregledno prikazani tablicom 22.
75
Tablica 22. Serumske vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula pri
prijemu i šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice
Svi
(n=112)
Način liječenja
p p*BMS (n=56)
DCB (n=56)
E-SELEKTIN prijem /ng/ml, sr.vr. ± SD
43,8
± 18,4
40,0
± 17,4
47,6
± 18,80,028
0,568E-SELEKTIN 6 mjeseci /ng/ml, sr.vr. ±
SD
45,8
± 19,4
42,6
± 21,3
48,9
± 16,90,088
p 0,105 0,070 0,513
P-SELEKTIN prijem /ng/ml, sr.vr. ± SD
86,5
± 38,4
78,2
± 28,7
94,7
± 44,90,022
0,938P-SELEKTIN 6 mjeseci /ng/ml, sr.vr. ±
SD
85,3
± 34,6
76,9
± 24,2
93,7
± 41,00,009
p 0,549 0,698 0,603
VCAM-1 prijem
/ng/ml, medijan (Q1-Q2)
750
(621-978)
838
(653-1060)
710
(600-860)0,040
0,649VCAM-1 6 mjeseci
/ng/ml, medijan (Q1-Q2)
789
(670-962)
847
(745-1068)
723
(635-943)0,013
p 0,097 0,168 0,369
ICAM-1 prijem
/ng/ml, medijan (Q1-Q2)
420
(361-502)
424
(367-546)
418
(354-490)0,535
0,594ICAM-1 6 mjeseci
/ ng/ml, medijan (Q1-Q2)
433
(389-511)
433
(401-502)
433
(382-520)0,845
p 0,609 0,756 0,686
p* - ponašanje promjena vrijednosti parametra od prijema do šestog mjeseca BMS - stent DCB – balon obložen
lijekom VCAM-1 – vaskularna adhezijska molekula – 1 ICAM-1 – intercelularna adhezijska molekula -1
76
Vrijednosti koncentracije E-selektina su povećane na mjerenju šest mjeseci po
otpustu iz bolnice, no ne značajno, kako za cijeli uzorak (t-test za zavisne uzorke,
p=0,105) tako ni po skupinama (t-test za zavisne uzroke, BMS p=0,070, DCB
p=0,513). Vrijednosti E-selektina značajno se razlikuju među skupinama na prijemu
(t-test, t=-2,22, p=0,028), no ne i na kontroli nakon šest mjeseci (t-test, t=-1,72,
p=0,088). Ponašanje promjena vrijednosti E-selektina (prijem - šest mjeseci) među
skupinama BMS i DCB nije značajno različito (multivarijantna ANOVA, p=0,568,
slika 26.).
Vrijednosti koncentracije P-selektina su nešto malo smanjene na mjerenju šest
mjeseci po otpustu iz bolnice, no ne značajno, kako za cijeli uzorak (t-test za zavisne
uzorke, p=0,549), tako ni po skupinama (t-test za zavisne uzroke, BMS p=0,698,
DCB p=0,603). Značajne razlike uočavaju se za usporedbe vrijednosti koncentracije
P-selektin molekula među skupinama, kako na prijemu (t-test, t=-2,32, p=0,022), tako
i na kontroli nakon šest mjeseci (t-test, t=-2,64, p=0,009). Ponašanje promjena
vrijednosti P-selektina (prijem - šest mjeseci) među skupinama BMS i DCB nije
značajno različito (multivarijantna ANOVA, p=0,938, slika 27.).
Vrijednosti koncentracije VCAM-1 molekula su blago povećane na mjerenjima
šest mjeseci po otpustu iz bolnice u odnosu na prijem; razlike nisu statistički
značajne kako za cijeli uzorak (Wilcoxon test parova, Z=1,66, p=0,097), tako ni
unutar pojedinih skupina (Wilcoxon test parova: BMS Z=1,38, p=0,168; DCB Z=0,89,
p=0,369). Međutim, vrijednosti koncentracija VCAM-1 molekula značajno su različiti
među skupinama kako na prijemu (Mann Whitney test, Z=2,06, p=0,040) tako i na
kontroli šest mjeseci po otpustu (Mann Whitney test, Z=2,48, p=0,013). Ponašanje
promjena vrijednosti VCAM-1 molekula (prijem - šest mjeseci) među skupinama BMS
i DCB nije značajno različito (multivarijantna ANOVA, p=0,649, slika 28.).
Vrijednosti koncentracije ICAM-1 molekula su blago povećane na mjerenjima
šest mjeseci po otpustu iz bolnice; razlike nisu statistički značajne kako za cijeli
uzorak (Wilcoxon test parova, Z=0,51, p=0,609), tako ni unutar pojedinih skupina
(Wilcoxon test parova: BMS Z=0,31, p=0,756; DCB Z=0,40, p=0,686). Vrijednosti
koncentracija ICAM-1 molekula ne razlikuju se značajno među skupinama, kako na
prijemu (Mann Whitney test, Z=0,62, p=0,535), tako i na kontroli šest mjeseci po
77
otpustu (Mann Whitney test, Z=0,19, p=0,845). Ponašanje promjena vrijednosti
ICAM-1 molekula (prijem - šest mjeseci) među skupinama BMS i DCB nije značajno
različito (multivarijantna ANOVA, p=0,594, slika 29.).
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Slika 26. Vrijednosti koncentracije E-selektin molekula pri prijemu i na kontroli šest
mjeseci nakon otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje
vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
78
BM S D CBp rije m 6 mj
3 2
3 4
3 6
3 8
4 0
4 2
4 4
4 6
4 8
5 0
5 2
5 4
5 6
E-SE
LEC
TIN
/ ng
/ml
BMS DCBprijem 6 mj
60
65
70
75
80
85
90
95
100
105
110P-
SELE
CTI
N /
ng/m
l
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom
Slika 27. Vrijednosti koncentracije P-selektin molekula pri prijemu i na kontroli šest
mjeseci nakon otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje
vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
BMS DCBprijem 6 mj
650
700
750
800
850
900
950
1000
1050
1100
1150
1200
1250
VC
AM
-1 /
ng/m
l
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom VCAM-1 – vaskularna adhezijska molekula – 1
Slika 28. Vrijednosti koncentracije VCAM-1 molekula pri prijemu i na kontroli šest
mjeseci nakon otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje
vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
79
BMS DCBprijem 6 mj
400
410
420
430
440
450
460
470
480
490
500IC
AM
-1 /
ng/m
l
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ICAM-1 – intercelularna adhezijska molekula -1
Slika 29. Vrijednosti koncentracije ICAM-1 molekula pri prijemu i na kontroli šest
mjeseci nakon otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje
vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
4.7.Povezanost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula s kliničkim stanjem bolesnika
Analizirana je povezanost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih
adhezijskih molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz bolnice s parametrima
kliničkog stanja bolesnika (LVEF, CCS-AP, ergometrijski nalaz testa opterećenja,
pojavnost MACE), a rezultati su prikazani tablicom 23.
80
Tablica 23. Povezanost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih
molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz bolnice sa srčanom ejekcijskom
frakcijom. Prikazani su Pearsonovi korelacijski koeficijenti i njihova razina statističke
značajnosti
Ejekcijska frakcija lijeve klijetke nakon šest mjeseci
Svi (N=112) BMS (n=56) DCB (n=56)
E-SELEKTIN 6 mjeseci -0,05 -0,15 0,05
p 0,601 0,271 0,721
P-SELEKTIN 6 mjeseci 0,06 -0,16 0,17
p 0,512 0,247 0,204
VCAM-1 6 mjeseci 0,09 0,07 0,13
p 0,359 0,618 0,357
ICAM-1 6 mjeseci -0,05 -0,24 0,15
p 0,631 0,071 0,287
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom VCAM-1 – vaskularna adhezijska molekula – 1 ICAM-1 – intercelularna
adhezijska molekula -1
Rezultati prikazani u tablici 23. ukazuju na nepostojanje povezanosti
vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određenih šest mjeseci po
otpustu iz bolnice sa LVEF-om određenom u istom trenutku. Svi korelacijski
koeficijenti su statistički neznačajni.
Rezultati analize povezanosti serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih
adhezijskih s CCS-AP vrijednostima određenim šest mjeseci po otpustu iz bolnice
prikazani su tablicom 24.
81
Tablica 24. Povezanost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih
molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz bolnice s stupnjem angine pektoris
prema klasifikaciji Kanadskog kardiovaskularnog društva. Prikazani su Spearman
koeficijenti korelacije rangova i njihova razina statističke značajnosti
CCS-AP šest mjeseci
Svi (n=112) BMS (n=56) DCB (n=56)
E-SELEKTIN 6 mjeseci -0,18 -0,14 -0,22
p 0,071 0,173 0,129
P-SELEKTIN 6 mjeseci 0,12 0,14 0,21
p 0,474 0,030 0,213
VCAM-1 6 mjeseci 0,21 0,17 0,24
p 0,023 0,113 0,027
ICAM-1 6 mjeseci -0,07 -0,10 -0,01
p 0,743 0,786 0,954
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom VCAM-1 – vaskularna adhezijska molekula – 1 ICAM-1 – intercelularna
adhezijska molekula -1 CCS-AP – stupanj angine pektoris
Rezultati tablice 24. ukazuju na vrlo slabu pozitivnu povezanost VCAM-1
koncentracije s vrijednostima CCS-AP, a povezanost je značajna samo u skupni
DCB.
Povezanost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih
molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz bolnice s pozitivnim ergometrijskim
nalazom testa opterećenja analizirana je logističkom regresijom, a rezultati su
prikazani tablicom 25.
82
Tablica 25. Rezultati logističke regresije za povezanost serumskih vrijednosti
koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz
bolnice s pozitivnim ergometrijskim nalazom testa opterećenja
Pozitivni ergometrijski nalaz
Svi (n=112) BMS (n=56) DCB (n=56)
SE( p SE( p SE( p
E-SELEKTIN
6 mjeseci-0,02 0,02 0,311 -0,023 0,022 0,284 -0,033 0,058 0,568
P-SELEKTIN 6 mjeseci
0,0005 0,008 0,953 0,029 0,017 0,094 -0,050 0,042 0,239
VCAM-1
6 mjeseci 0,0008 0,004 0,087 0,001 0,0007 0,187 -0,003 0,004 0,341
ICAM-1
6 mjeseci 0,002 0,003 0,515 0,003 0,004 0,480 -0,0003 0,007 0,958
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom VCAM-1 – vaskularna adhezijska molekula – 1 ICAM-1 – intercelularna
adhezijska molekula -1
Rezultati tablice 25. pokazuju da koncentracija solubilnih adhezijskih molekula
ne iskazuje povezanost s pozitivnim ergometrijskim nalazom, kako za cijeli uzorak,
tako ni u skupinama BMS i DCB.
Povezanost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih
molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz bolnice s pojavnošću neželjenih
događaja u cijelom periodu studije i u periodu prvi mjesec – šest mjeseci nakon
otpusta iz bolnice, analizirana je logističkom regresijom, a rezultati su prikazani
tablicama 26. i 27.
83
Tablica 26. Rezultati logističke regresije za povezanost serumskih vrijednosti
koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz
bolnice sa sveukupnom pojavnošću neželjenih događaja (bilježeno za cijeli period
studije)
Sveukupno postojanje neželjenog događaja
Svi (n=112) BMS (n=56) DCB (n=56)
SE( p SE( p SE( p
E-SELEKTIN6 mjeseci
0,018 0,290 0,034 0,205
P-SELEKTIN6 mjeseci
0,006 0,007 0,332 0,021 0,014 0,128 0,004 0,011 0,697
VCAM-1
6 mjeseci 0,0009 0,0004 0,039 0,0003 0,001 0,596 0,001 0,008 0,198
ICAM-1
6 mjeseci 0,003 0,002 0,133 0,005 0,004 0,209 0,003 0,005 0,594
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom VCAM-1 – vaskularna adhezijska molekula – 1 ICAM-1 – intercelularna
adhezijska molekula -1
Rezultati tablice 26. pokazuju da koncentracija VCAM-1 solubilne adhezijske
molekule iskazuje značajnu povezanost sa sveukupnom pojavom neželjenih
događaja u cijelom periodu studije. Značajnost povezanosti se gubi unutar pojedinih
skupina BMS i DCB. Povezanost je pozitivna, odnosno povećanjem koncentracije
VCAM-1 očekivano rastu izgledi za pojavu neželjenog događaja.
84
Tablica 27. Rezultati logističke regresije za povezanost serumskih vrijednosti
koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz
bolnice s pojavnošću neželjenih događaja u periodu od prvog do šestog mjeseca po
otpustu iz bolnice
Postojanje neželjenog događaja prvi do šesti mjesec po otpustu
Svi (n=112) BMS (n=56) DCB (n=56)
SE( p SE( p SE( p
E-SELEKTIN6 mjeseci
-0,030 0,020 0,142 -0,019 0,020 0,339 -0,136 0,097 0,162
P-SELEKTIN6 mjeseci
0,007 0,008 0,316 0,029 0,016 0,068 0,009 0,015 0,562
VCAM-1
6 mjeseci 0,001 0,0005 0,005 0,0007 0,0006 0,266 0,0023 0,001 0,027
ICAM-16 mjeseci
0,001 0,003 0,652 0,0008 0,004 0,849 -0,009 0,007 0,904
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom VCAM-1 – vaskularna adhezijska molekula – 1 ICAM-1 – intercelularna
adhezijska molekula -1
Rezultati tablice 27. ponovno potvrđuju značajnu povezanost koncentracije
VCAM-1 solubilne adhezijske molekule s pojavom neželjenih događaja u periodu
jedan mjesec – šest mjeseci po otpustu iz bolnice. Značajnost povezanosti uočava
se i u skupini DCB.
4.8.Prediktivna i dijagnostička vrijednost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula
Prediktivna i dijagnostička vrijednost serumskih vrijednosti koncentracija
solubilnih adhezijskih molekula za pojavu neželjenog događaja u cijelom periodu
studije i u periodu jedan mjesec – šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice, istražena je
ROC analizom, a rezultati su prikazani tablicama 28. i 29.
85
Tablica 28. Prediktivna vrijednost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih
adhezijskih molekula za sveukupnu pojavu neželjenog događaja (bilježeno za cijeli
period studije)
Sveukupno postojanje neželjenog događaja
Svi (n=112) BMS (n=56) DCB (n=56)
AUC z p AUC z p AUC z p
E-SELEKTIN 6 mjeseci
0,54
10,61
0,54
30,561 0,76 0,450
0,60
80,73 0,468
P-SELEKTIN 6 mjeseci
0,60
01,61
0,10
70,647 1,89 0,059
0,62
71,20 0,263
VCAM-1 6 mjeseci 0,65
82,36
0,01
80,650 1,72 0,085
0,65
01,28 0,198
ICAM-1 6 mjeseci 0,61
61,75
0,07
90,635 1,67 0,095
0,58
70,62 0,533
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom VCAM-1 – vaskularna adhezijska molekula – 1 ICAM-1 – intercelularna
adhezijska molekula -1 AUC – površina pod krivuljom
Tablica 29. Prediktivna vrijednost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih
adhezijskih molekula za pojavu neželjenog događaja u periodu od prvog do šestog
mjeseca po otpustu iz bolnice
Postojanje neželjenog događaja prvi do šesti mjesec po otpustu
Svi (n=112) BMS (n=56) DCB (n=56)
AUC z p AUC z p AUC z p
E-SELEKTIN 6 mjeseci
0,624 1,61 0,106 0,502 0,02 0,982 0,866 3,53 <0,001
P-SELEKTIN 6 mjeseci
0,605 1,30 0,193 0,690 2,16 0,031 0,565 0,19 0,851
VCAM-1
6 mjeseci 0,751 3,29 0,001 0,713 2,31 0,021 0,852 2,32 0,020
ICAM-1
6 mjeseci 0,526 0,33 0,740 0,528 0,30 0,761 0,519 0,07 0,944
86
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom VCAM-1 – vaskularna adhezijska molekula – 1 ICAM-1 – intercelularna
adhezijska molekula -1 AUC – površina pod krivuljom
Rezultati tablica 28. i 29. potvrđuju rezultate dobivene logističkom regresijom;
koncentracija VCAM-1 molekule pokazuje se kao značajni prediktor pojave
neželjenih događaja, kako za cijeli period studije tako i za period od jednog do šest
mjeseci nakon otpusta iz bolnice. Dodatno, za isti period se u skupini DCB
koncentracija E-selektina iskazuje kao značajni prediktor pojave neželjenih događaja.
Prediktorska vrijednost uočenih varijabli predočena je dodatnim parametrima
ROC analize (kriterijska vrijednost, osjetljivost, specifičnost, pozitivna i negativna
predikcijska vrijednost) u tablici 30.
Tablica 30. Parametri ROC analize za prediktore neželjenih događaja u periodu od
jednog do šest mjeseci po otpustu iz bolnice
VCAM-1 6 mjeseci E-SELEKTIN 6 mjeseci
Svi BMS DCB DCB
AUC 0,751 0,713 0,852 0,866
P 0,001 0,021 0,020 <0,001
Kriterijska
vrijednost>862 >894 >862 38,9
Osjetljivost 84,6 72,7 100 100
Specifičnost 65,7 73,3 70,4 75,9
+ LR 2,46 2,73 3,37 4,15
- LR 0,23 0,37 0,00 0,00
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom VCAM-1 – vaskularna adhezijska molekula – 1 AUC – površina pod
krivuljom +LR – pozitivna prediktivna vrijednost -LR – negativna prediktivna vrijednost
87
Rezultati tablice 30. ukazuju da najveću predikcijsku vrijednost pojave
neželjenog događaja u periodu od prvog do šestog mjeseca po otpustu iz bolnice ima
VCAM-1 i to za obje skupine bolesnika, te dodatno E-selektin u skupini DCB.
Vrijednosti VCAM-1 koncentracije >862 u skupini DCB, odnosno >894 u skupini BMS
predviđaju pojavu neželjenog događaja. Vrijednosti E-selektina 38,9 u skupini DCB
predviđaju pojavu neželjenog događaja. Osjetljivost ukazuje na postotak stvarno
negativnih bolesnika (s vrijednošću koncentracije adhezijske molekule ispod
kriterijske vrijednosti) u skupini bez neželjenog događaja, dok specifičnost ukazuje na
postotak stvarno pozitivnih (s vrijednošću koncentracije adhezijske molekule iznad
kriterijske vrijednosti) u skupini koja doživljava neželjeni događaj. Pozitivna
prediktivna vrijednost (+LR) daje izglede da će se pozitivni rezultat koncentracije
adhezijske molekule (s vrijednošću koncentracije iznad kriterijske vrijednosti) zaista
naći u skupini koja doživljava neželjeni događaj u odnosu na izglede da se nađe u
skupini koja neće doživjeti neželjeni događaj. Negativna prediktivna vrijednost (-LR)
daje izglede da se negativni rezultat (vrijednost koncentracije ispod kriterijske
vrijednosti) nađe u skupini koja doživljava neželjeni događaj u odnosu na izglede da
se nađe u skupini koja neće doživjeti neželjeni događaj.
4.9.Angiografski nalaz kod ponovne invazivne obrade
Učinjena su mjerenja MLD lezije nakon intervencije, MLD na rekoronarografiji,
duljine lezije i referentnog luminalnog promjera arterije. Iz navedenih podataka
izračunati su akutni dobitak lumena na mjestu lezije i LLL. Podaci su prikazani
tablicom 31.
88
Tablica 31. Angiografski nalaz kod ponovne invazivne obrade za cijeli uzorak i u
ispitivanim skupinama
Nalazn Svi
Način liječenjap
n BMS n DCB
MLD nakon intervencije /mm, sr.vr. ± SD
107 2,34 ± 0,53 55 2,34 ± 0,52 52 2,34 ± 0,55 0,980
MLD na rekoronarografiji /mm, sr.vr. ± SD
61 1,88 ± 0,95 32 1,69 ± 0,73 29 2,09 ± 1,12 0,098
Duljina lezije /mm, sr.vr. ± SD
106 13,2 ±5,85 55 12,77 ±6,22 51 13,62 ±5,45 0,458
Referentni promjer arterije /mm, sr.vr. ± SD
108 2,75 ± 0,53 55 2,74 ± 0,55 53 2,76 ± 0,52 0,888
Akutni dobitak na mjestu lezije /mm, sr.vr. ± SD
107 1,84 ± 0,70 55 1,85 ± 0,64 52 1,84 ± 0,76 0,969
LLL /mm, sr.vr. ±
SD67 -0,65 ± 1,07 36 -0,86 ± 0,91 31 -0,41 ± 1,21 0,091
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom MLD - minimalni luminalni dijametar LLL - kasni luminalni gubitak
Istražena je povezanost angiografskih nalaza kod ponovne invazivne obrade
sa serumskim vrijednostima koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određenih
šest mjeseci po otpustu iz bolnice. Korelacijski koeficijenti prikazani su tablicom 32.
89
Tablica 32. Povezanost angiografskih nalaza kod ponovne invazivne obrade sa
serumskim vrijednostima koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određenih
šest mjeseci po otpustu iz bolnice. Prikazani su korelacijski koeficijenti u ispitivanim
skupinama
E-SELEKTIN P-SELEKTIN VCAM-1 ICAM-1
BMS DCB BMS DCB BMS DCB BMS DCB
MLD nakon intervencije /mm
0,09 0,19 -0,03 0,12 0,27 0,00 -0,17 0,05
MLD na rekoronarografiji /mm
0,04 0,16 -0,21 -0,16 -0,16 -0,17 -0,09 -0,04
Duljina lezije /mm 0,25 -0,35 -0,18 -0,24 0,01 -0,09 0,12 -0,13
Referentni promjer arterije /mm
0,19 -0,05 0,08 0,02 0,39 -0,12 0,00 -0,25
Akutni dobitak na mjestu lezije /mm
0,05 0,08 -0,03 0,35 0,08 0,04 -0,18 0,04
LLL /mm -0,02 0,07 -0,18 -0,21 -0,34 -0,17 0,03 -0,06
BMS - stent DCB – balon obložen lijekom VCAM-1 – vaskularna adhezijska molekula – 1 ICAM-1 – intercelularna
adhezijska molekula -1 MLD - minimalni luminalni dijametar LLL - kasni luminalni gubitak
Značajna povezanost otkriva se samo za VCAM-1 koncentraciju i referentni
promjer arterije; korelacija je pozitivna i značajna (r=0,39, p=0,023, slika 30.) i
srednje jaka (koeficijent determinacije, r2=0,15, odnosno 15% podataka zajednički
varira). Zanimljivo, E-selektin pozitivno korelira s duljinom lezije u BMS skupini, a
negativno u DCB skupini, no ove povezanost nisu značajne, a jačinom se pokazuju
kao slabe.
90
400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200
VCAM-1 6 mj / ng/ml
1,8
2,0
2,2
2,4
2,6
2,8
3,0
3,2
3,4
3,6
3,8
4,0
4,2R
efer
entn
i pro
mje
r arte
rije
Slika 30. Korelacijski dijagram za povezanost koncentracije vaskularne adhezijske
molekule - 1 s referentnim promjerom arterije mjerenim kod ponovne invazivne
obrade. Ucrtan je pravac regresije s 95%-tnim intervalom pouzdanosti
91
5. RASPRAVA
U ovom smo istraživanju usporedili bolesnike s AKS-om intervencijski liječene
BMS-om i DCB-om. Cilj je bio dokazati sigurnost i učinkovitost DCB-a u odnosu na
BMS u ovoj indikaciji, praćenjem kliničkih, angiografskih i laboratorijskih parametara.
Dodatno smo željeli ispitati serumske razine, te dijagnostičku i prognostičku
vrijednost četiri adhezijske molekule u PCI-em liječenog bolesnika s AKS-om.
Kardiološki kateterizacijski laboratorij Kliničkog bolničkog centra Rijeka dio je
Hrvatske mreže primarne PCI, koja postoji od 2005. godine. Mreža obuhvaća
cjelokupni teritorij Republike Hrvatske i uključuje 11 centara (slika 35). Ovakvim
načinom liječenja liječi se oko 550 STEMI bolesnika na milijun stanovnika (prema
podacima iz 2015. godine), a u zadnje tri godine postignuta je bolnička smrtnost od
4,4-6,3% [8]. Intervencijsko liječenje NSTE-AKS-om različito je između različitih
regija i nije obuhvaćeno strukturiranim pristupom kao kod STEMI bolesnika.
Adaptirano iz Babić Z., Izvješće Radne skupine za akutni koronarni sindrom Hrvatskog kardiološkog društva,
Zagreb, 2012.
92
Slika 31. Centri Hrvatske mreže za liječenje akutnog infarkta miokarda sa ST
elevacijom primarnom perkutanom koronarnom intervencijom
Navedeni podaci smještaju našu zemlju u sredinu europskog prosjeka broja
pPCI-a na milijun stanovnika [84]. Rezultati liječenja su sukladni europskom prosjeku
(prosječna bolnička smrtnost bolesnika liječenih pPCI-jem u europskim je registrima
između 2,2-6,1%).
Riječkom centru za pPCI gravitira stalna populacija od oko 600.000 stanovnika,
što uključuje stanovništvo Primorsko – goranske, Istarske i dijelova Ličko – senjske i
Karlovačke županije [Državni zavod za statistiku Republike Hrvatske, 2016]. Naš
intervencijski centar pruža usluge pPCI u STEMI-u, ali i PCI za sve visokorizične
NSTE-AKS bolesnike tijekom 24 sata, neprekidno svih 7 dana u tjednu. Organizacija
rada medicinskog osoblja je takva da omogućava početak intervencije unutar 15
minuta od aktivacije sustava (prijema u hitnu službu). Prosječni broj pPCI-a u
bolesnika s AKS-om u KBC-u Rijeka od 2014.-2016. godine bio je 430; što iznosi 716
pPCI na milijun stanovnika i spada u sam europski vrh [84]. Prosječni godišnji broj
bolesnika sa NSTE-AKS-om koji su liječeni urgentnim intervencijskim pristupom u
istom razdoblju bio je 324. U liječenju NSTE-AKS bolesnika naš se centar vodi
smjernicama Europskog kardiološkog društva i u većini slučajeva primjenjuje se rano
intervencijsko liječenje [135]. Rezultati intervencijskog liječenja AKS-a u našem su
centru u potpunosti usporedivi s europskima, uz smrtnost od 4,7% [84].
U razdoblju trajanja ovog ispitivanja, od veljače 2014. do veljače 2015. godine,
učinjeno je 428 pPCI-a i dodatnih 301 hitnih PCI-a u NSTE-AKS-u. Od navedenih
729 bolesnika 178 bolesnika je razmotreno radi uključivanja u ispitivanje. Informirani
pristanak nije potpisalo 18 bolesnika, a 38 nije zadovoljilo uključne i isključne kriterije.
Konačno je 122 bolesnika selektirano za ovo istraživanje. Kod 10 bolesnika u DCB
skupini je zbog perzistentne disekcije tip C-F po NHLBI klasifikaciji ili neprihvatljivog
akutnog rezultata na mjestu lezije, tj. rezidualne stenoze >30% lumena, bilo
neophodno implantirati stent te su isključeni iz ispitivanja.
Ukupno je 112 bolesnika koji su uključeni u ispitivanje, te su randomizirani u dvije
skupine po 56 bolesnika. Pri prijemu su analizirani klasični čimbenici rizika za
nastanak KBS-a [105]. Bolesnike smo u ukupnom uzorku analizirali po određenim
kliničkim karakteristikama: prema spolu (više od 2/3 bolesnika muškog spola),
93
učestalosti pušenja (48,2% pušača), učestalosti preegzistirajuće arterijske
hipertenzije (45,5%) i pozitivne obiteljske anamneze za preuranjenu KBS (30,6%), a
bolesnici su bili preuhranjeni (prosječni ITM 28,3 kg/m2). Ti se podaci ne razlikuju od
objavljenih u velikim epidemiološkim ispitivanjima AKS-a [54,136]. Značajno je manji
udio bolesnika sa šećernom bolešću (11,6%) i hiperlipoproteinemijom (19,6%) u
odnosu na Euro Heart Survey ACS 1 i 2 ispitivanja (šećerna bolest >23%,
hiperlipoproteinemija >48%), a vjerojatni je uzrok mali uzorak u našem ispitivanju
[97]. Prosječna dob ispitanika je bila 60±14 godina, što odgovara drugim registrima
bolesnika s AKS-om [30,39,54]. Statistički značajne razlike između ispitivanih
skupina zamijećene su u starosti bolesnika (BMS 64 ± 15 vs DCB 55 ± 12, p<0,001),
broju bolesnika s arterijskom hipertenzijom (BMS 57,1% vs DCB 33,9%, p=0,022) i
broju bolesnika sa pozitivnom obiteljskom anamnezom (BMS 21,4% vs DCB 39,3%,
p=0,04). Ukupni je uzorak bio dodatno stratificiran prema spolu i prema dva
čimbenika rizika (pušenje i šećerna bolest u anamnezi). Obzirom na mali broj
ispitanika dodatna fragmentacija uzorka i stratifikacija prema drugim čimbenicima
rizika nije provedena, te je to vjerojatni razlog statistički značajnim razlikama u
navedenim ulaznim karakteristikama.
Starosna dob bolesnika važan je rizični čimbenik u stratifikaciji bolesnika nakon
nastanka AKS-a. Granica za značajno povišenje rizika je u recentnim studijama
postavljena na dob iznad 75-te godine života [12,134], nasuprot starijim
istraživanjima gdje je granica bila >65 godina [5]. Stariji bolesnici s AKS-om značajno
su rjeđe liječeni PCI-em, uz značajno veću smrtnost i velike neželjene događaje
medikamentno liječenih bolesnika [134]. Trendovi u modernoj intervencijskoj
kardiologiji se ipak mijenjaju, te je udio intervencijski liječenih bolesnika starijih od 75
godina veći u zadnjim registrima, što je odraz kontinuiranog porasta ukupnog broja
starijih bolesnika u općoj populaciji i među AKS bolesnicima [28]. Najstariji bolesnici
po skupinama imali su 83 (BMS) i 84 (DCB) godine. Udio bolesnika preko 75-te
godine života bio je ukupno 15,2%. Udio bolesnika starijih od 75 godina u BMS grupi
je bio 17,9% (10 bolesnika), u DCB skupini 7,1% (4 bolesnika), a neželjeni su se
ishodi dogodili u ukupno tri bolesnika (dva u BMS i jednog u DCB skupini). Razlika u
broju bolesnika starijih od 75 godina između skupina nije statistički značajna
(P=0,08). Značajna razlika u prosječnoj dobi među skupinama posljedica je malog
94
uzorka. Dva su najmlađa bolesnika, dobi ispod 30 godina, randomizirana u DCB
skupinu, što dodatno utječe na prosjek godina po skupinama.
Ukupno vrijeme ishemije (mjereno od početka tegoba do početka PCI) bilo je
prosječno 270 minuta te se ne razlikuje značajnije među skupinama. Navedeni
rezultat odgovara do sada objavljenima u opservacijskim studijama i registrima
[29,148]. Prema dizajnu ispitivanja nismo dodatno raščlanjivali vremena od početka
boli do prvog medicinskog kontakta i vrijeme transporta do naše ustanove. Bitno je
napomenuti da je u svih bolesnika PCI učinjena odmah po prijemu, dakle unutar
preporučenih 90 minuta od prijema u hitnu službu, prema smjernicama Europskog
kardiološkog društva za liječenje STEMI-a [150]. Navedeni se vremenski rok
poštovao i za NSTEMI bolesnike uključene u ispitivanje. Takvim smo pristupom
izbjegli mogućnost da vrijeme do PCI bitnije utječe na rezultate liječenja i između
ispitivanih BMS i DCB skupina te između NSTEMI i STEMI bolesnika.
Većina ispitanika primljena je pod STEMI dijagnozom (73; 65,2%). Nalaz ST
elevacije u elektrokardiogramu pri prijemu odgovara navedenom podatku o STEMI
(prisutna u 64,3% bolesnika). Predominantno su bolesnici pri prijemu bili u sinusnom
ritmu (90,2%), prosječne frekvencije srca od 78 ±18 /min i prosječnog tlaka 140/80
mmHg, te Killip 1 kliničkog statusa. Iz ispitivanja su prema isključnim kriterijima
izostavljeni svi bolesnici u kardiogenom šoku (Killip 4 klase). Prethodna farmakološka
terapija nije se razlikovala među skupinama, a najčešće primjenjivani lijekovi bili su
ACE-I u oko 26% slučajeva.
Ulazni se laboratorijski pokazatelji ne razlikuju među skupinama, osim u slučaju
serumske razine troponina T, koja je značajno viša u DCB skupini. Navedena se
razlika može objasniti većim postotkom bolesnika sa prednjim STEMI u DCB skupini
(BMS 21,4% vs DCB 44,6%) koji su posljedično imali veće područje ishemijom
ugroženog miokarda. U našem ispitivanju u svega nekoliko bolesnika u BMS skupini
početna vrijednost troponina T bila je ispod gornje referentne laboratorijske
vrijednosti, što je očekivana posljedica odluke da u ispitivanje uključimo bolesnike
vrlo visokog i visokog rizika. Dijagnoza NSTE-AKS i u tih je bolesnika postavljena
razmatranjem kliničke slike i elektrokardiograma, s obzirom da razine troponina pri
prezentaciji imaju visoku specifičnost za nekrozu miokarda (96-100%), no nisku
osjetljivost (u razinama od 25-65%) [10,27]. Porast razine troponina nakon 24 sata
95
zabilježen je u svih bolesnika u ispitivanju, tako da su svi bolesnici u ispitivanju
otpušteni pod dijagnozom AIM-a. Razlika među skupinama u razini troponina T se
izgubila na kontroli 24 sata po prijemu. Povišene inicijalne razine troponina pokazale
su se u dosadašnjim istraživanjima kao značajan prediktor mortaliteta i pojavnosti
MACE-a unutar indeksne hospitalizacije i mjesec dana po AKS-u [6,92,107]. U
našem se ispitivanju, unatoč prosječno trostruko višoj serumskoj razini u DCB
skupini, navedena postavka nije dokazala analizirajući ishode liječenja. Sistolička
funkcija lijeve klijetke, mjerena utrazvukom srca pri otpustu, kao direktni pokazatelj
opsega oštećenja miokarda, nije pokazala razlike među ispitivanim skupinama, što
također govori da u našem ispitivanju razina troponina nije imala ulogu u procjeni
rizika bolesnika, jer su ipak svi bolesnici imali AIM..
Prosječna serumska vrijednost hs-CRP-a u BMS skupini značajno je porasla pri
otpustu (5,7 pri prijemu, 13,0 mg/l pri otpustu), dok je u DCB skupini bolesnika ostala
na razini pri prijemu. Navedeni porast nije pokazao povezanost s bolničkim ishodima
liječenja ili MACE-om u prvom mjesecu pri otpustu, što se podudara s rezultatima
Heeschena i suradnika, koji nisu dokazali povezanost kratkoročnih ishoda s
razinama hs-CRP-a [56].
Ukupno trajanje hospitalizacije bilo je prosječno 5 dana, boravak i intenzivno
liječenje u OIKL-u 2 dana. Kineski registar bolesnika s AKS-om prijavljuje značajno
dulje prosječno trajanje hospitalizacije od 11 dana, uz nisku penetraciju liječenja
AKS-a s PCI [89]. Naši su rezultati jednaki onima iz španjolske ARIAM baze
podataka, te visokovolumnim američkim centrima uključenim u Philips eICU
Research Institute registar AKS-a [137,151].
Frekvencija srca pri otpustu je značajno niža u odnosu na onu pri prijemu, što je
posljedica primjene optimalne medikamentne terapije, prvenstveno beta blokatora.
LVEF u ispitivanoj populaciji bolesnika nije pokazala značajniji pad nakon AKS-a
(medijan 50%), kao direktni dokaz brze i adekvatne reperfuzijske terapije, bez
značajnije mikrovaskularne opstrukcije ishemijom ugroženog područja miokarda.
Navedenu su tezu Baks i suradnici dokazali serijskim praćenjem funkcije lijeve
klijetke perfuzijskom magnetskom rezonancijom [9]. Elektrokardiografske
repolarizacijske promjene bilježene pri otpustu ukazuju na rezoluciju akutnih
fenomena (ST elevacije i depresije) te početak oporavka oštećenog dijela miokarda.
96
Srčani ritam pri otpustu je ostao predominantno sinusni, a sporadična zamijećenost
atrioventrikulskog bloka drugog i trećeg stupnja pri prijemu, povezana sa STEMI-em
donje i stražnje stijenke, gubi se nakon uspješne reperfuzijske terapije.
Otpusna terapija ukazuje na visoko pridržavanje preporuke iz studija i smjernica o
sekundarnoj prevenciji KBS-a [135,158]. Dvostruka antiagregacijska terapija
preporučena je u više od 98% bolesnika, a visoki su i postoci primjene beta blokatora
(88,4%), ACE-I-a (91,1%) i statina (96,4%), što premašuje učestalost primjene
navedenih lijekova u europskim zemljama prema EUROASPIRE IV studiji (93,8%;
82,6%; 75,1% i 85,7%) [83]. Opservacijske Euro Heart Survey ACS 1 i 2 su također
zabilježile značajno nižu učestalost primjene navedenih lijekova tijekom
hospitalizacije zbog AKS-a, pogotovo klopidogrela (u ACS-1 samo u trećine
bolesnika; u ACS-2 u dvije trećine bolesnika) i ACE-I-a (60% ACS-1, 70% ACS-2 vs
90% u našem ispitivanju) [54,97].
Tijekom indeksne hospitalizacije zabilježen je jedan MACE u DCB skupini:
ponovni infarkt miokarda zbog rane tromboze u liječenoj leziji. Nije bilo umrlih
bolesnika, niti jedan bolesnik u BMS skupini nije imao neželjeni događaj. Reperfuzija
je u navedenog postignuta balon dilatacijom i primjenom glikoprotein IIb/IIIa
inhibitora, bez potrebe za dodatnom implantacijom stenta. Prema naknadnoj analizi
slučaja i inicijalnog angiografskog nalaza najvjerojatniji uzrok je bila disekcija na
mjestu akutne lezije. To je treći najčešći uzrok rane tromboze prema Nizozemskom
registru stent tromboze, koji je pratio podatke iz 21.000 PCI-a [162].
Kontrola nakon mjesec dana od indeksnog AKS-a provedena je u svih bolesnika.
ITM se nije značajnije mijenjao, no vrijednosti tlaka su bile značajno niže od onih pri
prijemu te dodatno značajno niže u DCB skupini prema BMS skupini bolesnika. Krvni
tlak, kao jedan od klasičnih čimbenika rizika time je doveden u granice preporučene
smjernicama, što govori o dobrom pridržavanju propisanog režima medikamentne
terapije te adekvatnoj primjeni ostalih mjera sekundarne prevencije KVB [135].
Frekvencija srca se zadržala na razini postignutoj pri otpustu (66/min vs 68/min).
Većina bolesnika bila je u CCS-AP 1 klasi, bez funkcionalnih ograničenja u
svakodnevnom životu.
97
U jednog je bolesnika u BMS skupini zabilježeno BARC 2 krvarenje iz probavnog
sustava (hospitalizacija zbog melene), bez potrebe za transfuzijskim liječenjem ili
prekidom dvojne antiagregacijske terapije.
U jednog je bolesnika u BMS skupini zabilježena sinkopa zbog postojane
ventrikulske tahikardije te je bolesniku implantiran kardioverter - defibrilator. Tijekom
obrade učinjena je ponovna invazivna obrada, kojom je dokazana uredna prohodnost
ranije implantiranog stenta.
U tri bolesnika BMS skupine je zbog NAP-a učinjena rekoronarografija i PCI zbog
značajne restenoze na mjestu implantacije stenta, dok je u dva bolesnika DCB
skupine rekoronarografija i reintervencija bila potrebna zbog ponovnog infarkta
miokarda i okluzije ciljne lezije. U dva BMS bolesnika primijenjen je DCB, a u
preostalog bolesnika iz BMS skupine te u dva bolesnika sa TLR-om u DCB skupini,
implantiran je DES. Postotak neuspjeha revaskularizacije ciljne arterije (engl.: Target
Vessel Failure; TVF) unutar 30 dana od PCI: 5,4% u BMS i 3,6% u DCB skupini,
usporediv je sa do sada objavljenima studijama učinkovitosti BMS-a i DCB-a
[63,79,146]. Meta-analiza sedam randomiziranih studija bolesnika koji su liječeni
BMS-om ili DES-om zbog STEMI-a Iijime i suradnika ukazuje na vjerojatnost TVF-a
12 mjeseci po intervenciji od 13,7% u BMS i 6,8% u DES skupini [64]. Krivulja
vjerojatnosti u ovoj meta-analizi razdvaja se već nakon mjesec dana po intervenciji i
prema proporciji bolesnika odgovara našim rezultatima za BMS, dok je DCB skupina
u potpunosti usporediva s DES skupinom.
Ukupno je bilo devet bolesnika (8,0%) (6; 10,7% BMS, 3; 5,4% DCB) koji su
imali neki oblik MACE-a 30 dana nakon AKS-a, bez statistički značajne razlike među
skupinama. Niti jedan bolesnik nije umro u navedenom razdoblju. U analizi ishoda
nakon 30 dana Brazilskog registra bolesnika s AKS-om registrirano je oko 2500
bolesnika u razdoblju od godinu dana (2010.-2011.) [123]. Postotak bolesnika sa
MACE-om (smrt, moždani udar i reinfarkt) u ovom registru bio je 5,8%. Smrtnost
nakon 30 dana u dvjema Euro Heart Survey on ACS studijama bila je 6,2% i 5,1%.
DEB-AMI studija Belkacemi i suradnika, sa sličnim brojem uključenih ispitanika, koja
je uspoređivala tri grupe bolesnika: BMS, DCB+BMS i DES, imala je incidenciju
MACE-a od 2% u BMS i 4% u DCB+BMS grupi nakon mjesec dana od AKS-a [15].
Svi navedeni podaci ukazuju da naše ispitivanje pokazuje kratkoročne (do 30 dana)
98
rezultate sukladne do sada objavljenima u registrima i studijama AKS-a bolesnika
liječenih ranom perkutanom intervencijom.
Na planiranu kontrolu šest mjeseci iza akutnog događaja odazvalo se 102
bolesnika (91,1%), šest bolesnika kontaktirano je telefonom. Nismo uspjeli
kontaktirati preostala 4 bolesnika. Pregledom baze podataka osiguranika Hrvatskog
zavoda za zdravstveno osiguranje utvrđeno je da niti jedan bolesnik nije umro unutar
promatranog perioda. Velik je broj istraživanja i meta-analiza ispitivao preživljenje
nakon AKS-a. Različiti su rezultati u intrahospitalnoj i ranoj (sedmodnevnoj) smrtnosti
u odnosu na šestomjesečnu ili jednogodišnju smrtnost za bolesnike sa preboljelim
STEMI-em ili NSTE-AKS događajem. Stope smrtnosti prema studiji Rena i suradnika,
pokazuju da je razlika prvenstveno posljedica rane intrahospitalne smrtnosti u STEMI
bolesnika i da se rizici izjednačuju nakon šestog mjeseca [129]. Analiza
međunarodnog GRACE registra svih oblika AKS-a Eagle-a i suradnika pokazala je
ukupni rizik smrti od 4,8% unutar šest mjeseci od prijema [38]. Srednjoročni se
rezultati ne razlikuju prema britanskom PRAIS registru sa smrtnošću nakon šest
mjeseci od NSTE-AKS-a od 7,3% [153] i australskim rezultatima smrtnosti jednu
godinu nakon STEMI-a (također 7,3%) [33]. Naš rezultat bez ijednog preminulog
bolesnika, vjerojatna je posljedica selekcije ispitanika zbog ulaznih kriterija, kojima je
iz ispitivanja isključena visokorizična populacija bolesnika u kardiogenom šoku, onih
sa teškim zatajivanjem bubrega i bolesnika sa višežilnom koronarnom bolešću.
Rezultati kontrole šest mjeseci od akutnog događaja pokazuju i dalje dobru
kontrolu kardiovaskularnih čimbenika rizika u sekundarnoj prevenciji. Prati se daljnje
smanjenje ITM-a, uz statistički značajnu razliku u odnosu na vrijednost pri prijemu;
vrijednost sistoličkog tlaka u razini je smjernicama preporučene; dobra je kontrola
glikemije u obje skupine, postignuto je smanjenje razine ukupnog kolesterola u krvi u
odnosu na vrijednosti u vrijeme AKS-a. Dobra kontrola promjenjivih čimbenika rizika
u sekundarnoj prevenciji razvijene KBS je prema smjernicama jedan od temelja
liječenja bolesnika nakon AKS-a [122,135,150]. Naši su rezultati znatno bolji od onih
postignutih u velikom EUROASPIRE IV registru [83] ili opservacijskom ispitivanju
Reinera i suradnika, provedenog na više od 15.000 bolesnika sa KBS-om u Republici
Hrvatskoj [127]. Vjerojatno je i snižavanje navedenih čimbenika rizika doprinijelo
dobrom kliničkom rezultatu našeg ispitivanja.
99
Laboratorijski nalazi kontrolirani u šestom mjesecu od AKS-a pokazuju statistički
značajne razlike u razinama hemoglobina, hematokrita i broja trombocita među BMS
i DCB skupinama, a dodatno u odnosu na prijem značajno su niži hemoglobin,
hematokrit, broj trombocita i leukocita u BMS skupini te hematokrit i broj leukocita u
DCB skupini. Navedene razlike nisu utjecale na klinički tijek ili ishod liječenja,
obzirom da su i te vrijednosti, kao i one pri prijemu, u referentnim laboratorijskim
vrijednostima. Značajno niže razine GUK-a i ukupnog kolesterola u odnosu na
vrijednosti prisutne na prijemu posljedica su farmakološke terapije i već spominjane
modifikacije čimbenika rizika u sekundarnoj prevenciji. Značajan je pad razine hs-
CRP-a u obje skupine u odnosu na vrijednosti prisutne pri prijemu. Pad je izrazit i
značajno veći u BMS skupini u odnosu na DCB skupinu, ali to nije značilo i bolji ishod
bolesnika u BMS skupini. Takav rezultat odgovara dosadašnjim istraživanjima:
povišen hs-CRP je dokazan neovisni prediktor za rizik nastanka KBS-a [122], no
studije koje su pokušale utvrditi njegovu ulogu u predviđanju ishoda nakon AKS-a su
i dalje nekonkluzivne [52,74,81,131].
Kontrolni ultrazvuk srca nakon šest mjeseci pokazuje da nema razlike u
sistoličkoj funkciji lijeve klijetke od one zabilježene pri otpustu (mjerenjem ejekcijske
frakcije). LVEF ispod 40% u bolesnika sa KBS-om označava bolesnike povišenog
rizika za neželjeni događaj ili naglu srčanu smrt [20,138,157]. LVEF bolesnika u
našem ispitivanju pokazuje medijan od 50%, uz interkvartilni raspon od 45 do 55%,
bez značajne razlike među ispitivanim skupinama. Navedeni rezultat svrstava naše
bolesnike u one niskog rizika za naglu srčanu smrt, te potvrđuje dobre akutne
angiografske i kasnije kliničke rezultate postignute u ovom ispitivanju.
Elektrokardiografski se prati normalizacija patoloških repolarizacijskih promjena u
velike većine ispitanika u odnosu na akutne promjene prisutne pri prijemu zbog AKS-
a. Srčani ritam ostaje i u šestom mjesecu praćenja predominantno sinusni, a ne
bilježi se niti jedan novi slučaj maligne aritmije.
Funkcijska klasifikacija simptoma angine pektoris ukazuje na značajno veći broj
bolesnika višeg CCS-AP stupnja u BMS skupini. Na kontroli je učinjen test
opterećenja na pokretnom sagu i značajno je veći broj pozitivnih nalaza u BMS
skupini u odnosu na DCB (17,9% vs 3,9%, p=0,039). U svih bolesnika sa pozitivnim
nalazom testa opterećenja učinjena je ponovna koronarografija. U 9 od 10 bolesnika
100
u BMS skupini i 2 od 3 pozitivna bolesnika u DCB skupini bila je potrebna ponovna
intervencija na mjestu ciljne lezije. Zanimljivo je da se u osam BMS slučajeva
restenoze u stentu (engl.: In-Stent Restenosis; ISR) primijenio DCB, prema
preporukama iz smjernica Europskog kardiološkog društva [167], a dva slučaja TLR-
a u DCB skupini liječena su implantacijom DES-a. U dva preostala slučaja ISR-a u
BMS skupini (jedan u bolesnika sa pozitivnom ergometrijom i jedan u bolesnika sa
NAP) implantiran je DES.
Razlika između ispitivanih skupina se jasno prati u broju MACE-a: nakon šest
mjeseci od AKS-a 11 bolesnika (19,6%) u BMS skupini imalo je neki neželjeni
događaj nasuprot dva (3,6%) bolesnika u DCB skupini, što je statistički značajno
(p=0,008). Ukupni broj MACE-a u cijelom periodu ispitivanja je 22 (19,6%), od čega
17 (30,4%) u BMS i pet (8,9%) u DCB skupini uz visoko značajnu razliku među
skupinama (p=0,004), što jasno pokazuje bolji uspjeh liječenja bolesnika u DCB
skupini. U dodatnoj raščlambi MACE-a prema uzroku ističu se dva bolesnika u DCB
skupini, koji su unutar mjesec dana po prvoj intervenciji ponovno hospitalizirani zbog
trombotske okluzije ciljne lezije. U BMS skupini nije bilo reinfarkta u cijelom tijeku
studije. Oba bolesnika sa reinfarktom bili su STEMI bolesnici. Vjerojatni uzrok
subakutne okluzije je ostatna perzistentna tromboza na mjestu rupture
aterosklerotskog plaka i/ili rezistencija na klopidogrel. Navedeno opažanje broja
reinfarkta primijetio je i Belkacemi u DEB-AMI studiji: u DCB+BMS grupi ispitanika su
dva bolesnika imala reinfarkt nakon mjesec dana od nastanka AKS-a, dodatna dva u
šestom mjesecu praćenja. U BMS i DES skupinama nije bilo reinfarkta u navedenom
ispitivanju [15]. Značajna razlika je obvezna implantacija BMS-a nakon aplikacije
DCB-a, dok smo u našem ispitivanju imali striktnu „DCB-only“ strategiju. Zbog
navedene razlike ne možemo govoriti o DCB-u kao uzročniku tromboze ciljne arterije
i reinfarkta. Potrebna su dodatna istraživanja, na većem broju ispitanika, kako bi
dokazali značajnost i uzrok ovakvog našeg rezultata. Moguće je da bi primjena
antiagregacijskih lijekova nove generacije (tikagrelora i prasugrela) u kombinaciji s
ASK-om, uspjela spriječiti navedeni neželjeni događaj.
Ukupni rezultat našeg ispitivanja usporediv je sa prvom DCB studijom u STEMI
bolesnika Vosa i suradnika, koji su zabilježili jednogodišnju pojavnost MACE od 5%
[164]. Navedeno ispitivanje uključilo je i bolesnike koji su zahtijevali dodatno
postavljanje stenta u slučaju nezadovoljavajućeg rezultata nakon aplikacije DCB-a, a
101
postotak je bio relativno visok (41%). U našem ispitivanju taj postotak je bio 15,2%
(10 od 66 bolesnika) i ti su bolesnici prema protokolu isključeni iz praćenja. Drugim
riječima, Vosova studija je u konačnici imala gotovo podjednak broj ispitanika
liječenih DCB-om (59) i onih liječenih kombinacijom DCB+BMS-a (41). Već
spomenuta DEB-AMI studija Belkacemia i suradnika imala je MACE na šest mjeseci
23,5 % u BMS; 20,0% u DCB+BMS i 4,1% u DES skupini. Razaznaje se da je naše
ispitivanje imalo kliničke rezultate DCB skupine usporedive s DES skupinom u ovoj
studiji. Uzrok za rezultat u DCB + BMS skupini, koji je klinički gotovo jednak BMS-u,
bila je obvezna implantacija BMS-a kojom se poništavaju svi potencijalni benefiti
aplikacije samo DCB-a. Isti autori objavili su i rezultat liječenja u četvrtoj,
nerandomiziranoj grani iste studije, u bolesnika liječenih samo aplikacijom DCB-a, uz
MACE od 17,3% [117]. Bitna razlika među ova tri ispitivanja je i u vrsti apliciranog
DCB-a. Rezultati su značajno bolji u svim ispitivanjima koje su koristile DCB korišten
u našem istraživanju ili DCB Pantera Lux (Biotronik SE & Co. KG, Berlin, Njemačka)
u odnosu na sve preostale vrste DCB-ova. Obzirom da je koncentracija i vrsta
apliciranog lijeka ista (paklitaksel), zaključak je da je nosač lijeka i način otpuštanja
sa balona uzrok različitim ishodima [18,26,79].
Analogne rezultate u analizi bolesnika s AKS-NSTE-om liječenih kombinacijom
DCB + BMS vs BMS dobila je i Marić Bešić sa suradnicima, uz MACE nakon šest
mjeseci od 29,5% u BMS i 24,4% u DCB+BMS skupini [98]. Naš se rezultat u DCB
skupini od 8,9% MACE-a može usporediti sa recentnim analizama upotrebe DES-a
druge generacije u STEMI-u Sabatea i suradnika, sa MACE-om od 8,4% i 11,9 %
ovisno o upotrjebljenom DES-u [141] te sa studijom Remkesa i suradnika o upotrebi
DES-a u NSTEMI populaciji s kompozitnim MACE-om nakon dvije godine od 12,7%
u DES skupini [128].
U ovom istraživanju analizirali smo serumske razine četiri solubilne adhezijske
molekule: E-selektin, P-selektin, VCAM-1 i ICAM-1. Njihova uloga u ranom razvitku
ateroskleroze i aterotromboze opisana je u više studija i preglednih publikacija
[16,114].
Mulhivill i suradnici su analizirali razine serumskih adhezijskih molekula u
bolesnika s AKS-om u usporedbi sa skupinom zdrave populacije. Došli su do
rezultata koji jasno ukazuju da su vrijednosti sve četiri analizirane molekule u AKS
102
skupini povišene već pri prijemu bolesnika i ostaju takvima do šest mjeseci iza
akutnog događaja u odnosu na zdravu populaciju [110]. Razine ICAM-1 i VCAM-1
molekula između AKS bolesnika i zdrave populacije ispitivali su i Postadzhiyan i
suradnici uz značajno više razine obje molekule u AKS bolesnika pri prijemu [125].
Naši rezultati pokazuju sličnu razinu povišenih vrijednosti sve četiri analizirane
molekule pri prijemu i ta razina ostaje povišena do kontrole u šestom mjesecu.
Razine određenih molekula u našem ispitivanju unutar skupina ponašaju se različito.
E-selektin je značajnije povišen u DCB skupini pri prijemu, što je najvjerojatnije
slučajan nalaz. Kontrolni nalaz ne ukazuje na značajnije razlike između skupina ili u
krajnjoj vrijednosti. P-selektin također pokazuje značajno više vrijednosti pri prijemu u
DCB skupini, a ta se razlika zadržava do kontrole u šestom mjesecu. Razina VCAM-
1 pokazuje suprotni rezultat, s povišenom razinom pri prijemu i nakon šest mjeseci u
BMS skupini. Razina ICAM-1 molekule ne pokazuje značajne razlike od prijema pa
sve do kontrole u šestom mjesecu.
Analiza korelacije razina serumskih molekula i određenih kliničkih pokazatelja u
ispitivanoj populaciji nije pokazala značajnije povezanosti. LVEF i nalaz pozitivnog
ergometrijskog testiranja nije pokazao nikakvu povezanost, dok se vrlo slaba,
statistički neznačajna povezanost bilježi samo u serumskoj razini VCAM-1 i CCS-AP
klase u DCB skupini.
Logističkom regresijom i dodatnom ROC analizom ispitali smo povezanost razina
serumskih adhezijskih molekula i pojave MACE-a. P selektin i ICAM-1 ne pokazuju
povezanost sa pojavnošću MACE-a. E-selektin se pokazuje značajno povezan s
brojem MACE-a samo u DCB skupini nakon ROC analize. Pozitivnu povezanost više
serumske razine VCAM-1 i MACE-a dokazali smo u cijelom ispitivanom periodu, te
zasebno u periodu između prvog i šestog mjeseca od AKS-a. Povezanost se jasno
iskazuje u obje analize (logističke regresije i ROC). Značajnost povezanosti viša je za
period praćenja od 1-6 mjeseca nakon AKS-a, te se tada u ROC analizi iskazuje i
zasebno među ispitivanim skupinama. Dodatnom analizom parametara ROC analize
odredili smo prediktivnu vrijednost serumskih razina VCAM-1 i E-selektina za MACE.
VCAM-1, pri serumskoj razini >862 ng/ml, ima senzitivnost od 84,6% i specifičnost od
65,7% za pojavu MACE-a nakon prvog do šestog mjeseca praćenja. Mulhivill i
suradnici su u studiji stratifikacije rizika u NSTE-AKS bolesnika pomoću razina
serumskih adhezijskih molekula također pokazali da razine ICAM-1, E- i P- selektina
103
ne pokazuju korelaciju sa rizikom nastankom MACE-a [111]. Povezanost te
predikciju za MACE u ovoj studiji, pokazao je VCAM-1 u vrijednosti >780 ng/ml, u
kombinaciji sa razinom CRP-a >3 mg/l. Ta vrijednost VCAM-1 pokazala je
senzitivnost od 89% i specifičnost 69%, što odgovara rezultatima naše studije.
ROC analiza povezala je MACE u DCB skupini i razinu E-selektina ≤38,9 ng/ml.
Navedena negativna korelacija nije zabilježena ni u jednom do sada provedenom
istraživanju i najvjerojatnije je rezultat malog broja ispitanika i niske razine MACE-a u
DCB skupini.
Najispitivaniji laboratorijski marker koji govori o kratkoročnoj prognozi bolesnika s
AKS-om je troponin [6,68,72]. Predikcija nepovoljnog ishoda najvjerojatnije je
povezana uz trombotsko opterećenje i nekrozu miocita u ranom tijeku nakon AKS-a,
a vrijednost troponina kao prediktora se gubi u šestom mjesecu nakon AKS-a. U tom
srednjoročnom periodu razine C reaktivnog proteina, kopeptina ili na primjer
natriuretskih peptida, imaju puno značajniju ulogu, detektirajući aktivni proces u
kardiovaskularnom sustavu i shodno tome predviđajući rizik pojave nepovoljnih
ishoda [Heeschen C, 2000] [11,56,155]. U skladu s takvom hipotezom povezanosti
aktivacije inflamatornog procesa u stijenci krvne žile s povišenjem rizika nepovoljnog
ishoda, određivanje serumskih razina adhezijskih molekula je atraktivna dodatna
metoda u procjeni i individualizaciji rizika KVB-a.
Sva su dosadašnja istraživanja pokazala da je prisutnost povišenih razina
adhezijskih molekula povezana sa razvijenom aterosklerotskom bolešću, nastankom
AKS-a i povišenim rizikom neželjenih događaja nakon akutnog ishemijskog incidenta.
Nasuprot tome, ne postoji konsenzus oko ukupne uloge adhezijskih molekula u
dijagnostičkom postupku i predviđanju rizika u tih bolesnika. Povezanost ekspresije
na staničnoj stijenci, njihove aktivnosti i razine konačnog otpuštanja u plazmu očito je
ovisna je o različitim okolnostima i u potpunosti nepredvidiva [165]. Dosadašnja
istraživanja nisu do kraja razjasnila niti koja pojedinačna adhezijska molekula ima
najbolju prediktivnu vrijednost u bolesnika s AKS-om [173]. Već spomenuta studija
Mulhivilla i suradnika izdvojila je VCAM-1 kao prediktor rizika u NSTE-AKS bolesnika
[111]. VCAM-1 je prepoznao i Blackenberg u ispitivanju bolesnika sa stabilnom KBS,
kao najbolji prediktor kardiovaskularnih događaja u periodu od gotovo tri godine
praćenja [17]. Nasuprot tim istraživanjima, Doo i suradnici izdvojili su ICAM-1 u
104
bolesnika sa NAP-om koji su liječeni PCI-em kao prediktor rizika pojave MACE-a
[32]. Hillis i suradnici uspoređivali su sve četiri već spomenute molekule u bolesnika
sa jasnom kliničkom ishemijom miokarda. Njihovi rezultati su pokazali da je P-
selektin najbolji prediktor MACE-a unutar tri mjeseca, neovisno o drugim
čimbenicima rizika. Analiza razina E-selektina, VCAM-1 i ICAM-1 molekula nije
dokazala povezanost sa pojavom MACE-a [58]. E-selektin se nekim drugim
istraživanjima pokazao kao marker rizika u NSTE-AKS bolesnika i identifikator
bolesnika koji će razviti AIM nakon epizode NAP-a [94,111]. U našem istraživanju,
kao i onom Mulhivilla i suradnika, serumske razine adhezijskih molekula su povišene
u trenutku nastanka AKS-a i ostaju povišene šest mjeseci nakon akutnog
ishemijskog događaja [110]. Studija kineskih istraživača, s druge strane, prati pad
razine E-selektina, VCAM-1 i ICAM-1 molekula već 48-72 sata nakon uspješne
reperfuzije u AIM-u [170]. I za kraj: Malik i suradnici u prospektivnoj studiji 643
bolesnika sa razvijenom KVB i 1278 ispitanika u kontrolnoj skupini, te meta-analizom
do tada dostupnih studija, pokušali su utvrditi ulogu istih adhezijskih molekula koje
smo i mi koristili u našem istraživanju u predikciji razvoja i rizika KVB-a. Zaključno su
ustvrdili da ne postoji nikakva prediktivna informacija koju bi navedene molekule
mogle dati pored već etabliranih konvencionalnih čimbenika rizika [96].
Angiografski nalaz u našem istraživanju pokazao je da nije bilo značajnih razlika
u ispitivanim skupinama prema ulaznim mjerama dijametra i duljine lezije ciljne
arterije. Prosječni je referentni dijametar arterije u ukupnom uzorku bolesnika bio
2,75 mm, dok je duljina lezije bila oko 13 mm. Akutni dobitak lumena nakon
intervencije bio je podjednak u obje skupine (1,88 mm). MLD i LLL na
rekoronarografiji ukazuju na dvostruko bolji numerički učinak na mjestu primjene
DCB-a (LLL -0,41 mm) u odnosu na implantirani BMS (LLL -0,86 mm), no razlika se
nije pokazala statistički značajnom. Takav se rezultat ipak prenio na kliničke ishode
analizirajući broj TLR-a u BMS skupini (13; 23,2%) u odnosu na DCB skupinu (4;
7,1%). Ova razlika među skupinama je statistički značajna (p=0,018).
Analiza povezanosti razina ispitivanih adhezijskih molekula određivanih šest
mjeseci nakon AKS-a i angiografskog nalaza nije pokazala značajnu korelaciju.
Takav rezultat govori da niti jedna od ispitivanih molekula nema dijagnostičku ili
prognostičku vrijednost u procjeni nastanka ISR, neovisno o načinu liječenja (BMS-
om ili DCB-om). Inoue i suradnici u ispitivanju upotrebe režućeg balona za liječenje
105
ISR [65] te kasnije u istraživanju utjecaja implantacije stenta na ekspresiju integrina
MAC-1 i razine adhezijskih molekula [66], pokazali su samo slabu povezanost razine
ICAM-1 molekule sa stupnjem restenoze. Ekspresija MAC-1 integrina je prema ovim
istraživanjima glavni imunološki pokazatelj koji sugerira nastanak i razvoj ISR-a.
Nekoliko je značajnih tvrdnji koje proizlaze iz ovog istraživanja. Ono je pokazalo
značajnu povezanost razine VCAM-1 molekule i pojavnosti MACE-a u bolesnika sa
AIM-om liječenih PCI-jem. Dodatnom analizom učvrstili smo prediktivnu ulogu iste
molekule za neželjeni događaj u razinama iznad >862 ng/ml, uz 85%-tnu osjetljivost.
Rezultat je neovisan o načinu liječenja BMS-om ili DCB-om. Sve molekule ostale su
u povišenim razinama šest mjeseci od AKS-a u obje ispitivane skupine, što upućuje
na dugotrajni proces remodeliranja stijenke arterije i smirivanja aktivnog procesa koji
je doveo do AKS-a. Ovo je prvo ispitivanje u kojem se DCB pokazao jednako
sigurnim, a klinički superiornim BMS-u u srednjoročnom praćenju AIM bolesnika
liječenih PCI-em. Angiografski nakon šest mjeseci nije bilo značajne razlike u ishodu
liječenja među skupinama, iako je nađen značajan trend u korist DCB-a, a i klinički
su ishodi bili bolji.. Niti jedna adhezijska molekula nije se pokazala kao prediktivna za
nastanak ISR-a i posljedično TLR-a u ispitivanim skupinama.
Slabost našeg ispitivanja je u malom broju randomiziranih ispitanika. Klinički
ishodi time su niže znanstvene vrijednosti, a postoji i potencijalni „bias“ zbog
značajno starije populacije bolesnika u BMS skupini. Naša studija može poslužiti kao
pilot istraživanje drugim većim randomiziranim istraživanjima „DCB-only“ strategije u
liječenju bolesnika s AIM-om. Prema saznanju autora, samo je jedno novo kliničko
ispitivanje sličnog dizajna, u bolesnika sa NSTEMI-jem, koje ima veličinu uzorka sa
većom snagom za analizu kliničkih ishoda i kasnije preporuke. To istraživanje je u
fazi regrutiranja bolesnika i rezultati se očekuju tek za 2-3 godine [144]. Relativno
kratko vrijeme praćenja bolesnika od šest mjeseci nakon AKS-a sprečava donošenje
suda o učinkovitosti dugoročne primjene DCB-a u ovoj populaciji bolesnika. Također,
dulje bi vrijeme praćenja vjerojatno jasnije pokazalo trendove kretanja angiografskih
parametara i serumske razine ispitivanih adhezijskih molekula.
106
6. ZAKLJUČCI
1. Bolesnici s AKS-om u KBC-u Rijeka se liječe u potpunosti u skladu sa
suvremenim smjernicama. Rezultati liječenja su usporedivi s velikim
europskim i svjetskim kardiološkim centrima.
2. Smrtnost i učestalost neželjenih događaja u AKS bolesnika liječenih PCI-jem u
našem centru je niska.
3. „DCB only“ strategija je sigurna i u nekim aspektima superiorna implantaciji
BMS-a u bolesnika liječenih zbog AIM-a. Parametri koji govore o boljem
ishodu liječenja AKS bolesnika DCB-om su niži CCS-AP stupanj, manje
pozitivnih ergometrijskih nalaza i manja učestalost ukupnih MACE-a nakon
šest mjeseci od incidentnog događaja.
4. DCB u odnosu na BMS u bolesnika s AIM-om pokazuje isti akutni angiografski
rezultat, ali manji gubitak lumena nakon šest mjeseci. Ova razlika nakon šest
mjeseci nije bila statistički značajna.
5. ICAM-1, VCAM-1, E selektin i P-selektin su povišeni u bolesnika s AKS-om u
vrijeme nastupa i šest mjeseci nakon incidentnog događaja. Ne postoji razlika
između razina navedenih molekula u bolesnika liječenih BMS-om ili DCB-om.
6. Od četiri ispitivane molekule, samo VCAM-1 pokazuje povezanost s kliničkim
ishodima intervencijskog liječenja bolesnika s AIM-om, podjednako u obje
skupine (BMS i DCB).
7. Razina VCAM-1 veća od 862 ng/ml prediktivna je za nastanak neželjenog
događaja u intervencijski liječenih AIM bolesnika.
8. Niti jedna od ispitivanih adhezijskih molekula ne pokazuje sigurnu
dijagnostičku ili prognostičku vrijednost u praćenju angiografskih rezultata
intervencijski liječenih bolesnika s AIM-om.
107
7. LITERATURA
[1] Adams DH, Mainolfi E, Elias E, Neuberger JM, Rothlein R. Detection of circulating
intercellular adhesion molecule-1 after liver transplantation-evidence of local
release within the liver during graft rejection. Transplantation 1993;55:83-87.
[2] Albelda SM, Smith CW, Ward PA. Adhesion molecules and inflammatory injury.
FASEB J 1994;8:504–512.
[3] Anderson R, Dart AM, Starr J, Shaw J, Chin-Dusting JP. Plasma C-reactive
protein, but not protein S, VCAM-1, von Willebrand factor or P-selectin, is
associated with endothelium dysfunction in coronary artery disease.
Atherosclerosis 2004;172:345-51.
[4] Aukrust P, Froland SS, Landro L, Otterdal K, Ueland T. Persistently raised
plasma levels of platelet-derived inflammatory mediators in HIV-infected patients
during highly active anti-retroviral therapy. J Thromb Haemost 2011;9:1075-7.
[5] Avezum A, Makdisse M, Spencer F, Gore JM, Fox KA, Montalescot G, Eagle KA,
White K, Mehta RH, Knobel E, Collet JP. Impact of age on management and
outcome of acute coronary syndrome: observations from the Global Registry of
Acute Coronary Events (GRACE). Am Heart J 2005;149:67-73.
[6] Aviles RJ, Askari AT, Lindahl B, Wallentin L, Jia G, Ohman EM, Mahaffey KW,
Newby LK, Califf RM, Simoons ML, Topol EJ, Berger P, Lauer MS. Troponin T
levels in patients with acute coronary syndromes, with or without renal
dysfunction. N Engl J Med 2002;346:2047–2052.
[7] Axel DI, Kunert W, Göggelmann C, Oberhoff M, Herdeg C, Küttner A, Wild DH,
Brehm BR, Riessen R, Köveker G, Karsch KR. Paclitaxel inhibits arterial smooth
muscle cell proliferation and migration in vitro and in vivo using local drug
delivery. Circulation 1997;96:636-45.
[8] Babic Z, Pavlov M. Acute Coronary Syndrome in Croatia. Cardiol Croat
2016;11:307–313.
[9] Baks T, van Geuns RJ, Biagini E, Wielopolski P, Mollet NR, Cademartiri F, van
der Giessen WJ, Krestin GP, Serruys PW, Duncker DJ, de Feyter PJ. Effects of
108
primary angioplasty for acute myocardial infarction on early and late infarct size
and left ventricular wall characteristics. J Am Coll Cardiol 2006;47:40-4.
[10] Balk EM, Ioannidis JP, Salem D, Chew PW, Lau J. Accuracy of biomarkers to
diagnose acute cardiac ischemia in the emergency department: a meta-analysis.
Ann Emerg Med 2001;37:478-94.
[11] Balmelli C, Meune C, Twerenbold R, Reichlin T, Rieder S, Drexler B, Rubini
MG, Mosimann T, Reiter M, Haaf P, Mueller M, Ernst S, Ballarino P, Alafify AA,
Zellweger C, Wildi K, Moehring B, Vilaplana C, Bernhard D, Merk S, Ebmeyer S,
Freidank H, Osswald S, Mueller C. Comparison of the performances of cardiac
troponins, including sensitive assays, and copeptin in the diagnostic of acute
myocardial infarction and long-term prognosis between women and men. Am
Heart J 2013;166:30–37.
[12] Bauer T, Koeth O, Jünger C, Heer T, Wienbergen H, Gitt A, Zahn R, Senges
J, Zeymer U. Effect of an invasive strategy on in-hospital outcome in elderly
patients with non-ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J 2007;28:2873-8.
[13] Bauters C, Meurice T, Hamon M, McFadden E, Lablanche JM, Bertrand ME.
Mechanisms and prevention of restenosis: from experimental models to clinical
practice. Cardiovasc Res 1996;31:835–46.
[14] Bavry AA, Kumbhani DJ, Rassi AN, Bhatt DL, Askari AT. Benefit of early
invasive therapy in acute coronary syndromes: a meta-analysis of contemporary
randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2006;48:1319–1325.
[15] Belkacemi A, Agostoni P, Nathoe HM, Voskuil M, Shao C, Van Belle E,
Wildbergh T, Politi L, Doevendans PA, Sangiorgi GM, Stella PR. First results of
the DEB-AMI (drug eluting balloon in acute ST-segment elevation myocardial
infarction) trial: a multicenter randomized comparison of drug-eluting balloon plus
bare-metal stent versus bare-metal stent versus drug-eluting stent in primary
percutaneous coronary intervention with 6-month angiographic, intravascular,
functional, and clinical outcomes. J Am Coll Cardiol 2012;59:2327–2337.
[16] Blankenberg S, Barbaux S, Tiret L. Adhesion molecules and therosclerosis.
Atherosclerosis 2003;170:191-203.
109
[17] Blankenberg S, Rupprecht HJ, Bickel C, Peetz D, Hafner G, Tiret L, Meyer J.
Circulating cell adhesion molecules and death in patients with coronary artery
disease. Circulation 2001;104:1336-42.
[18] Bondesson P, Lagerqvist B, James SK, Olivecrona GK, Venetsanos D,
Harnek J. Comparison of two drug-eluting balloons: a report from the SCAAR
registry. EuroIntervention 2012;8:444–449.
[19] Braunwald E, Morrow DA. Unstable angina: is it time for a requiem?
Circulation 2013;127:2452-2457.
[20] Burns RJ, Gibbons RJ, Yi Q, Roberts RS, Miller TD, Schaer GL, Anderson JL,
Yusuf S; CORE Study Investigators. The relationship of left ventricular ejection
fraction, end-systolic volume index and infarct size to six-month mortality after
hospital discharge following myocardial infarction treated by thrombolysis. J Am
Coll Cardiol 2002;39:30-6.
[21] Butt M, Connolly D, Lip GY. Drug-eluting stents: a comprehensive appraisal.
Future Cardiol 2009;5:141-157.
[22] Byrne RA, Neumann FJ, Mehilli J, Pinieck S, Wolff B, Tiroch K, Schulz S,
Fusaro M, Ott I, Ibrahim T, Hausleiter J, Valina C, Pache J, Laugwitz KL,
Massberg S, Kastrati A. Paclitaxel-eluting balloons, paclitaxel-eluting stents, and
balloon angioplasty in patients with restenosis after implantation of a drug-eluting
stent (ISARDESIRE 3): a randomised, open-label trial. Lancet 2013;381:461–467.
[23] Byrne RA, Joner M, Kastrati A. Stent thrombosis and restenosis: what have
we learned and where are we going? The Andreas Grüntzig Lecture ESC 2014.
Eur Heart J 2015;36:3320-31.
[24] Camenzind E, Steg PG, Wijns W. Stent thrombosis late after implantation of
first-generation drug-eluting stents: a cause for concern. Circulation
2007;115:1440–1455.
[25] Campeau L. Grading of angina pectoris. Circulation 1976;54:5223.
[26] Cortese B, Berti S, Biondi-Zoccai G, Colombo A, Limbruno U, Bedogni F,
Cremonesi A, Silva PL, Sgueglia GA; Italian Society of Interventional Cardiology.
Drug-coated balloon treatment of coronary artery disease: A position paper of the
110
Italian Society of Interventional Cardiology. Cathet Cardiovasc Intervent 2014;83:
427–435.
[27] Daubert MA, Jeremias A. The utility of troponin measurement to detect
myocardial infarction: review of the current findings. Vasc Health Risk Manag
2010;6:691–699.
[28] De Servi S, Cavallini C, Dellavalle A, Santoro GM, Bonizzoni E, Marzocchi A,
Politi A, Pesaresi A, Mariani M, Chierchia S. Non-ST-elevation acute coronary
syndrome in the elderly: Treatment strategies and 30-day outcome. Am Heart J
2004;147:830-836.
[29] Denktas AE, Anderson HV, McCarthy J, Smalling RW. 2011. Total Ischemic
Time. The Correct Focus of Attention for Optimal ST-Segment Elevation
Myocardial Infarction Care. JACC: Cardiovasc Interv 2011;4:599-604.
[30] Dilip C, Cholamugath S, Baby M, Pattani D. Prevalence of cardiovascular risk
factors and management practices of acute coronary syndrome in a tertiary care
hospital. J Basic Clin Physiol Pharmacol 2015;26:547-54.
[31] Dod HS, Bhardwaj R, Sajja V, Weidner G, Hobbs GR, Konat GW, Manivannan
S, Gharib W, Warden BE, Nanda NC, Beto RJ, Ornish D, Jain AC. Effect of
intensive lifestyle changes on endothelial function and on inflammatory markers of
atherosclerosis. Am J Cardiol 2010;105:362-7.
[32] Doo YC, Han SJ, Park WJ, Kim SM, Choi SH, Cho GY, Hong KS, Han KR,
Lee NH, Oh DJ, Ryu KH, Rhim CY, Lee KH, Lee Y. Associations between C-
reactive protein and circulating cell adhesion molecules in patients with unstable
angina undergoing coronary intervention and their clinical implication. Clin Cardiol
2005;28:47-51.
[33] Doost Hosseiny A, Moloi S, Chandrasekhar J, Farshid A. Mortality pattern and
cause of death in a long-term follow-up of patients with STEMI treated with
primary PCI. Open Heart 2016;3:e000405.
[34] Dotter CT, Judkins MP. Transluminal treatment of arteriosclerotic obstruction.
Description of a new technic and a preliminary report of its application. Circulation
1964;30:654–70.
111
[35] Državni zavod za statistiku Republike Hrvatske. Procjene stanovništva
Republike Hrvatske u 2015. Zagreb: Državni zavod za statistiku Republike
Hrvatske; 2016.
[36] Dündar Y, Hill RA, Bakhai A, Dickson R, Walley T. Angioplasty and stents in
coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. Scand
Cardiovasc J 2004;38:200-10.
[37] Dunlop LC, Skinner MP, Bendall LJ, Favaloro EJ, Castaldi PA, Gorman JJ,
Gamble JR, Vadas MA, Berndt MC. Characterization of GMP-140 (P-selectin) as
a circulating plasma protein. J Exp Med 1992;175:1147-1150.
[38] Eagle KA, Lim MJ, Dabbous OH. A validated prediction model for all forms of
acute coronary syndrome: estimating the risk of 6-month postdischarge death in
an international registry. JAMA 2004;291:2727-33.
[39] El-Menyar A, Zubaid M, Shehab A, Bulbanat B, Albustani N, Alenezi F, Al-
Motarreb A, Singh R, Asaad N, Al Suwaidi J. Prevalence and Impact of
Cardiovascular Risk Factors Among Patients Presenting With Acute Coronary
Syndrome in the Middle East. Clin Cardiol 2011;34:51–58.
[40] Erbel R, Eggebrecht H, Roguin A, Schroeder E, Philipp S, Heitzer T,
Schwacke H, Ayzenberg O, Serra A, Delarche N, Luchner A, Slagboom T.
Prospective, multi-center evaluation of a silicon carbide coated cobalt chromium
bare metal stent for percutaneous coronary interventions: Two-year results of the
ENERGY Registry. Cardiovasc Revasc Med 2014;15:381–387.
[41] Fassbender K, Mossner R, Motsch L, Kischka U, Grau A, Hennerici M.
Circulating Selectin- and Immunoglobulin-Type Adhesion Molecules in Acute
Ischemic Stroke. Stroke 1995;26:1361-1364.
[42] Fiane AE, Videm V, Lingaas PS, Heggelund L, Nielsen EW, Geiran OR, Fung
M, Mollnes TE. Mechanism of Complement Activation and Its Role in the
Inflammatory Response After Thoracoabdominal Aortic Aneurysm Repair.
Circulation 2003;108:849-856.
[43] Fischer D, Scheller B, Schafer A, Klein G, Bohm M, Clever Y, Cremers B.
Paclitaxcel coated balloon plus bare metal stent vs. sirolimus-eluting stent in de
novo lesions: an IVUS study. EuroIntervention 2012;8:450–455.
112
[44] Fischman DL, Leon MB, Baim DS, Schatz RA, Savage MP, Penn I, Detre K,
Veltri L, Ricci D, Nobuyoshi M. A randomized comparison of coronary-stent
placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease.
Stent Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1994;331:496–501.
[45] Galkina E, Ley K. Vascular Adhesion Molecules in Atherosclerosis.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:2292-2301.
[46] García-Touchard A, Goicolea J, Sabaté M, Alfonso F, Ruiz-Salmerón R,
Bethencourt A, Gonzalo N, Miranda F, García Del Blanco B, Jiménez-Mazuecos
J, Melgares R, Martínez-Romero P, Hernandez-García JM, Lezaún R, Bullones
JA, Fernández-Portales J, Rumoroso JR, Ortas R, Valdés M, Trillo R, Brugaletta
S, Otzuki S, Hernández Pérez FJ, Alonso-Pulpón L. A Randomized Trial of
Paclitaxel-Eluting Balloon after Bare Metal Stent Implantation versus Bare Metal
Stent in ST Elevation Myocardial Infarction (STEMI). EuroIntervention
2017;12:1587-1594
[47] Garg S, Serruys PW. Coronary stents: current status. J Am Coll Cardiol
2010;56:S1–42.
[48] Gotlieb AI, May LM, Subrahmanyan L, Kalnins VI. Distribution of microtubule
organizing centers in migrating sheets of endothelial cells. J Cell Biol
1981;91:589-94.
[49] Gruntzig A. Transluminal dilatation of coronary-artery stenosis. Lancet
1978;1:263.
[50] Habara S, Mitsudo K, Kadota K, Goto T, Fujii S, Yamamoto H, Katoh H, Oka
N, Fuku Y, Hosogi S, Hirono A, Maruo T, Tanaka H, Shigemoto Y, Hasegawa D,
Tasaka H, Kusunose M, Otsuru S, Okamoto Y, Saito N, Tsujimoto Y, Eguchi H,
Miyake K, Yoshino M. Effectiveness of paclitaxel-eluting balloon catheter in
patients with sirolimus-eluting stent restenosis. JACC Cardiovasc Interv
2011;4:149–154.
[51] Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N
Engl J Med 2005;352:1685–95.
[52] Harb TS, Zareba W, Moss AJ, Ridker PM, Marder VJ, Rifai N, Miller Watelet
LF, Arora R, Brown MW, Case RB, Dwyer EM Jr, Gillespie JA, Goldstein RE,
113
Greenberg H, Hochman J, Krone RJ, Liang CS, Lichstein E, Little W, Marcus FI,
Oakes D, Sparks CE, VanVoorhees L. Association of C-reactive protein and
serum amyloid A with recurrent coronary events in stable patients after healing of
acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002;89:216–221.
[53] Hartweg J, Gunter M, Perera R, Farmer A, Cull C, Schalkwijk C, Kok A,
Twaalfhoven H, Holman R, Neil A. Stability of soluble adhesion molecules,
selectins, and C-reactive protein at various temperatures: implications for
epidemiological and large-scale clinical studies. Clin Chem 2007;53:1858-60.
[54] Hasdai D, Behar S, Wallentin L, Danchin N, Gitt AK, Boersma E, Fioretti PM,
Simoons ML, Battler A. A prospective survey of the characteristics, treatments
and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the
Mediterranean basin; the Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro
Heart Survey ACS). Eur Heart J 2002;23:1190-201.
[55] Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, Fichtlscherer S, Boersma E, Simoons
ML, Zeiher AM; CAPTURE Study Investigators. Serum level of the
antiinflammatory cytokine interleukin-10 is an important prognostic determinant in
patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003;107:2109–14.
[56] Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J, Simoons ML. Predictive value of C-
reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative
analysis. CAPTURE Investigators. Chimeric c7E3 AntiPlatelet Therapy in
Unstable angina REfractory to standard treatment trial. J Am Coll Cardiol
2000;35:1535-42.
[57] Hill J, Timmis A. Exercise tolerance testing. BMJ 2002;324:1084–1087.
[58] Hillis GS, Terregino C, Taggart P, Killian A, Zhao N, Dalsey WC, Mangione A.
Elevated soluble P-selectin levels are associated with an increased risk of early
adverse events in patients with presumed myocardial ischemia. Am Heart J
2002;143:235—41.
[59] Htay T, Liu MW. Drug-eluting stent: a review and update. Vasc Health Risk
Manag 2005;1:263–276.
114
[60] Huber MS, Mooney JF, Madison J, Mooney MR. Use of a morphologic
classification to predict clinical outcome after dissection from coronary
angioplasty. Am J Cardiol 1991;68:467-71.
[61] Hwang CW, Wu D, Edelman ER. Physiological transport forces govern drug
distribution for stent-based delivery. Circulation 2001;104:600-5.
[62] Hwang SJ, Ballantyne CM, Sharrett AR. Circulating adhesion molecules
VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary
heart disease cases. Circulation 1997;96:4219–25.
[63] Igbal J, Gunn J, Serruys PW. Coronary stents: historical development, current
status and future directions. Br Med Bull 2013;106:193-211.
[64] Iijima R, Byrne RA, Dibra A, Ndrepepa G, Spaulding C, Laarman GJ,
Menichelli M, Valgimigli M, Di Lorenzo E, Kaiser C, Tierala I, Mehilli J, Suttorp MJ,
Violini R, Schömig A, Kastrati A. Drug-Eluting Stents Versus Bare-Metal Stents in
Diabetic Patients With ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction: A
Pooled Analysis of Individual Patient Data From Seven Randomized Trials. Rev
Esp Cardiol 2009;62:354-64.
[65] Inoue T, Sakai Y, Hoshi K, Yaguchi I, Fujito T, Morooka S. Lower expression
of neutrophil adhesion molecule indicates less vessel wall injury and might
explain lower restenosis rate after cutting balloon angioplasty. Circulation
1998;97:2511-8.
[66] Inoue T, Uchida T, Yaguchi I, Sakai Y, Takayanagi K, Morooka S. Stent-
Induced Expression and Activation of the Leukocyte Integrin Mac-1 Is Associated
With Neointimal Thickening and Restenosis. Circulation 2003;107:1757-1763.
[67] Jaffe AS, Babuin L, Apple FS. Biomarkers in acute cardiac disease. J Am Coll
Cardiol 2006;48:1–11.
[68] James SK, Armstrong P, Barnathan E, Califf R, Lindahl B, Siegbahn A,
Simoons ML, Topol EJ, Venge P, Wallentin L; GUSTO-IV-ACS Investigators.
Troponin and C-reactive protein have different relations to subsequent mortality
and myocardial infarction after acute coronary syndrome: a GUSTO-IV substudy.
J Am Coll Cardiol 2003;41:916-24.
115
[69] Jaumdally RJ, Varma C, Blann AD, MacFadyen RJ, Lip GY. Platelet activation
in coronary artery disease: intracardiac vs peripheral venous levels and the
effects of angioplasty. Chest 2007;132:1532–9.
[70] Joner M, Finn AV, Farb A, Mont EK, Kolodgie FD, Ladich E, Kutys R, Skorija
K, Gold HK, Virmani R. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed
healing and late thrombotic risk. J Am Coll Cardiol 2006;48:193–202.
[71] Kastrati A, Mehilli J, Dirschinger J. Intracoronary stenting and angiographic
results: strut thickness effect on restenosis outcome (ISAR-STEREO) trial.
Circulation 2001;103:2816-21.
[72] Kaul P, Newby LK, Fu Y, Hasselblad V, Mahaffey KW, Christenson RH,
Harrington RA, Ohman EM, Topol EJ, Califf RM, Van de Werf F, Armstrong PW.
Troponin T and quantitative ST-segment depression offer complementary
prognostic information in the risk stratification of acute coronary syndrome
patients. J Am Coll Cardiol 2003;41:371–380.
[73] Kelly AS, Metzig AM, Rudser KD, Fitch AK, Fox CK, Nathan BM, Deering MM,
Schwartz BL, Abuzzahab MJ, Gandrud LM, Moran A, Billington CJ,
Schwarzenberg SJ. Exenatide as a weight-loss therapy in extreme pediatric
obesity: a randomized, controlled pilot study. Obesity 2012;20:364-70.
[74] Kennon S, Timmis AD, Whitbourn R, Knight C. C reactive protein for risk
stratification in acute coronary syndromes? Verdict: unproven. Heart
2003;89:1288–1290.
[75] Kernan WN, Viscoli CM, Makuch RW, Brass LM, Horwitz RI. Stratified
randomization for clinical trials. J Clin Epidemiol 1999;52:19-26.
[76] Killip T, Kimball JT. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit.
A two year experience with 250 patients. Am J Cardiol 1967;20:457–64.
[77] King SB 3rd, Schlumpf M. Ten-year completed follow-up of percutaneous
transluminal coronary angioplasty: the early Zurich experience. J Am Coll Cardiol
1993;22:353-60.
116
[78] Kjelsberg MA, Seifert P, Edelman ER, Rogers C. Design-Dependent
Variations in Coronary Stent Stenosis Measured as Precisely by Angiography as
by Histology. J Invasive Cardiol 1998;10:142-150.
[79] Kleber F-X, Mathey D, Rittger H, Scheller B. How to use the drug-eluting
balloon: recommendations by the German consensus group. Eurointervention.
2011; 7:K125-8
[80] Klimiuk PA, Sierakowski S, Latosiewicz R, Cylwik JP, Cylwik B, Skowronski J,
Chwiecko J. Soluble adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin) and
vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with distinct variants of
rheumatoid synovitis. Ann Rheum Dis 2002;61:804-9
[81] Koenig W. High-sensitivity C-reactive protein and atherosclerotic disease: from
improved risk prediction to risk-guided therapy. Int J Cardiol 2013;168:5126-34.
[82] Koizumi M, King N, Lobb R, Benjamin C, Podolsky DK. Expression of vascular
adhesion molecules in inflammatory bowel disease. Gastroenterology
1992;103:840-847.
[83] Kotseva K, Wood D, De Bacquer D, De Backer G, Rydén L, Jennings C,
Gyberg V, Amouyel P, Bruthans J, Castro Conde A, Cífková R, Deckers JW, De
Sutter J, Dilic M, Dolzhenko M, Erglis A, Fras Z, Gaita D, Gotcheva N,
Goudevenos J, Heuschmann P, Laucevicius A, Lehto S, Lovic D, Miličić D, Moore
D, Nicolaides E, Oganov R, Pajak A, Pogosova N, Reiner Z, Stagmo M, Störk S,
Tokgözoğlu L, Vulic D. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology
survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary
patients from 24 European countries. Eur J Prev Cardiol 2016;23:636-48.
[84] Kristensen SD, Laut KG, Fajadet J i sur. 2014. European Association for
Percutaneous Cardiovascular Interventions. Reperfusion therapy for ST elevation
acute myocardial infarction 2010/2011: current status in 37 ESC countries. Eur
Heart J. 2014, 35(29):1957-70.
[85] Lampeter ER, Kishimoto TK, Rothlein R, Mainolfi EA, Bertrams J, Kolb H,
Martin S. Elevated levels of circulating adhesion molecules in IDDM patients and
in subjects at risk for IDDM. Diabetes 1992;41:1668-1671.
117
[86] Lee MT, Hooper LC, Kump L, Hayashi K, Nussenblatt R, Hooks JJ, Detrick B.
Interferon-beta and adhesion molecules (E-selectin and s-intracellular adhesion
molecule-1) are detected in sera from patients with retinal vasculitis and are
induced in retinal vascular endothelial cells by Toll-like receptor 3 signalling. Clin
Exp Immunol 2007;147:71-80.
[87] Leitinger N. Oxidized phospholipids as modulators of inflammation in
atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2003;14:421–430.
[88] Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF 3rd, Feldman HI,
Kusek JW, Eggers P, Van Lente F, Greene T, Coresh J; CKD-EPI (Chronic
Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A New Equation to Estimate
Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med 2009;150:604-12.
[89] Li Q, Lin Z, Masoudi FA, Li J, Li X, Hernández-Díaz S, Nuti SV, Li L, Wang Q,
Spertus JA, Hu FB, Krumholz HM, Jiang L. National trends in hospital length of
stay for acute myocardial infarction in China. BMC Cardiovasc Disord 2015;15:9.
[90] Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420:868–74.
[91] Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the
biology of atherosclerosis. Nature 2011;473:317–25.
[92] Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L. Markers of myocardial
damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary
artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery
Disease. N Engl J Med 2000;343:1139-1147.
[93] Luksha L, Stenvinkel P, Hammarqvist F, Carrero JJ, Davidge ST, Kublickiene
K. Mechanisms of endothelial dysfunction in resistance arteries from patients with
end-stage renal disease. PLoS ONE 2012;7:e36056.
[94] Macías C, Villaescusa R, del Valle L, Boffil V, Cordero G, Hernández A,
Hernández P, Ballester JM. Endothelial adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1
and E-selectin in patients with acute coronary syndrome. Rev Esp Cardiol
2003;56:137-44.
118
[95] Maier LS, Maack C, Ritter O, Bohm M. Hotline update of clinical trials and
registries presented at the German Cardiac Society meeting 2008. Clin Res
Cardiol 2008;97:356–363.
[96] Malik I, Danesh J, Whincup P, Bhatia V, Papacosta O, Walker M, Lennon L,
Thomson A, Haskard D. Soluble adhesion molecules and prediction of coronary
heart disease: a prospective study and meta-analysis. Lancet 2001;358:971-6.
[97] Mandelzweig L, Battler A, Boyko V, Bueno H, Danchin N, Filippatos G, Gitt A,
Hasdai D, Hasin Y, Marrugat J, Van de Werf F, Wallentin L, Behar S; Euro Heart
Survey Investigators.The second Euro Heart Survey on acute coronary
syndromes: characteristics, treatment, and outcome of patients with ACS in
Europe and the Mediterranean Basin in 2004. Eur Heart J 2006;27:2285–2293.
[98] Maric Besic K, Strozzi M, Margetic E, Bulum J, Kolaric B. Drug-eluting
balloons in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome. J Cardiology
2014;65:203-207.
[99] Marlin SD, Springer TA. Purified intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) is
a ligand for lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1). Cell 1987;51:813-
819.
[100] Mathey DG, Wendig I, Boxberger M, Bonaventura K, Kleber FX. Treatment of
bifurcation lesions with a drug-eluting balloon: the PEPCAD V (Paclitaxel Eluting
PTCA Balloon in Coronary Artery Disease) trial. EuroIntervention 2011;7:K61-5.
[101] McEver RP. Selectins: lectins that initiate cell adhesion under flow. Curr Opin
Cell Biol 2002;14:581–586.
[102] Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, Gibson CM, Caixeta A, Eikelboom J, Kaul S,
Wiviott SD, Menon V, Nikolsky E, Serebruany V, Valgimigli M, Vranckx P, Taggart
D, Sabik JF, Cutlip DE, Krucoff MW, Ohman EM, Steg PG, White H. Standardized
bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the
Bleeding Academic Research Consortium. Circulation 2011;123:2736-2747.
[103] Mehta SR, Cannon CP, Fox KA, Wallentin L, Boden WE, Spacek R, Widimsky
P, McCullough PA, Hunt D, Braunwald E, Yusuf S. Routine vs selective invasive
strategies in patients with acute coronary syndromes: a collaborative meta-
analysis of randomized trials. JAMA 2005;293:2908–2917.
119
[104] Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK,
Malmberg K, Rupprecht H, Zhao F, Chrolavicius S, Copland I, Fox KA;
Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE)
Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin fol- lowed by
long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the
PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527–33.
[105] Mendis S, Puska P, Norrving B, ur. Global Atlas on Cardiovascular Disease
Prevention and Control. Geneva: World Health Organization (in collaboration with
the World Heart Federation and World Stroke Organization), 2011.
[106] Monagan D, Williams DO. Journey into the Heart: A Tale of Pioneering
Doctors and Their Race to Transform Cardiovascular Medicine. New York:
Gotham Books, 2007.
[107] Morrow DA, Antman EM, Tanasijevic M, Rifai N, de Lemos JA, McCabe CH,
Cannon CP, Braunwald E. Cardiac troponin I for stratification of early outcomes
and the efficacy of enoxaparin in unstable angina: a TIMI-11B substudy. J Am
Coll Cardiol 2000;36:1812–1817.
[108] Moses JW, Leon MB, Popma JJ, Fitzgerald PJ, Holmes DR, O'Shaughnessy
C, Caputo RP, Kereiakes DJ, Williams DO, Teirstein PS, Jaeger JL, Kuntz RE;
SIRIUS Investigators. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients
with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med 2003;349:1315–23.
[109] Müller-Nordhorn J, Binting S, Roll S, Willich SN. An update on regional
variation in cardiovascular mortality within Europe. Eur Heart J 2008;29:1316-26.
[110] Mulvihill NT, Foley JB, Murphy R, Crean P, Walsh M. Evidence of prolonged
inflammation in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. J Am Coll
Cardiol 2000;36:1210-6.
[111] Mulvihill NT, Foley JB, Murphy RT, Curtin R, Crean PA, Walsh M. Risk
stratification in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction using
soluble cell adhesion molecules. Heart 2001;85:623-627.
[112] Mulvihill NT, Foley JB, Murphy RT, Pate G, Crean PA, Walsh M. Enhanced
endothelial activation in diabetic patients with unstable angina and non-Q-wave
myocardial infarction. Diabet Med 2001;18:979-83.
120
[113] Mulvihill NT, Foley JB, Walsh MA, Crean PA. Relationship between
intracoronary and peripheral expression of soluble cell adhesion molecules. Int J
Cardiol 2001; 77:223-9.
[114] Nakashima Y, Raines E, Plump A, Breslow JL, Ross R. Upregulation of
VCAM-1 and ICAM-1 at atherosclerosis-prone sites on the endothelium in the
ApoE-deficient mouse. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:842—51.
[115] Newby DE, Grubb NR, Bradbury A. Cardiovascular disease. U: Walker BR,
Ralston SH, Penman ID, Colledge NR ur. Davidson’s Principles & Practice of
Medicine. 22st ed. China: Churchill Livingstone, 2014; str: 542-91.
[116] Nichols M, Townsend N, Scarborough P, Rayner M. European cardiovascular
disease statistics 4th edition. Brussels-Sophia Antipolis: European Heart Network
and European Society of Cardiology, 2012.
[117] Nijhoff F, Agostoni P, Belkacemi A, Nathoe HM, Voskuil M, Samim M,
Doevendans PA, Stella PR. Primary percutaneous coronary intervention by drug-
eluting balloon angioplasty: the nonrandomized fourth arm of the DEB-AMI (drug-
eluting balloon in ST-segment elevation myocardial infarction) trial. Catheter
Cardiovasc Interv 2015;86:S34-44.
[118] Nordmann AJ, Hengstler P, Leimenstoll BM, Harr T, Young J, Bucher HC.
Clinical outcomes of stents versus balloon angioplasty in non-acute coronary
artery disease. A meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J
2004;25:69-80.
[119] O'Brien KD, Allen MD, McDonald TO, Chait A, Harlan JM, Fishbein D,
McCarty J, Ferguson M, Hudkins K, Benjamin CD. Vascular cell adhesion
molecule-1 is expressed in human coronary atherosclerotic plaques. Implications
for the mode of progression of advanced coronary atherosclerosis. J Clin İnvest
1993;92:945-51.
[120] Pache J, Kastrati A, Mehilli J. Intracoronary stenting and angiographic results:
strut thickness effect on restenosis outcome (ISAR-STEREO-2) trial. J Am Coll
Cardiol 2003;41:1283-8.
[121] Petrie A. Medical Statistics at a Glance. London: Blackwell Science Ltd, 2000.
121
[122] Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, Cooney
MT, Corrà U, Cosyns B, Deaton C, Graham I, Hall MS, Hobbs FD, Løchen ML,
Löllgen H, Marques-Vidal P, Perk J, Prescott E, Redon J, Richter DJ, Sattar N,
Smulders Y, Tiberi M, van der Worp HB, van Dis I, Verschuren WM. 2016
European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice:
The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other
Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted
by representatives of 10 societies and by invited experts). Developed with the
special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention
and Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016;37:2315-2381.
[123] Piva e Mattos LA, Berwanger O, Santos ES, Reis HJ, Romano ER, Petriz JL,
Sousa AC, Neuenschwander FC, Guimarães JI, Andrade JP. Clinical Outcomes
at 30 days in the Brazilian Registry of Acute Coronary Syndromes (ACCEPT). Arq
Bras Cardiol 2013;100:6-13.
[124] Poon M, Marx SO, Gallo R, Badimon JJ, Taubman MB, Marks AR. Rapamycin
inhibits vascular smooth muscle cell migration. J Clin Invest 1996;98:2277–83.
[125] Postadzhiyan AS, Tzontcheva AV, Kehayov I, Finkov B. Circulating soluble
adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 and their association with clinical
outcome, troponin T and C-reactive protein in patients with acute coronary
syndromes. Clin Biochem 2008;41:126-33.
[126] Reichlin T, Twerenbold R, Maushart C, Reiter M, Moehring B, Schaub N,
Balmelli C, Rubini Gimenez M, Hoeller R, Sakarikos K, Drexler B, Haaf P,
Osswald S, Mueller C. Risk stratification in patients with unstable angina using
absolute serial changes of 3 high-sensitive troponin assays. Am Heart J
2013;165:371 – 378.
[127] Reiner Z, Mihatov S, Milicić D, Bergovec M, Planinc D. Treatment and
secondary prevention of ischemic coronary events in Croatia (TASPIC-CRO
study). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006;3:646-54.
[128] Remkes WS, Badings EA, Hermanides RS, Rasoul S, Dambrink JE,
Koopmans PC, The SH, Ottervanger JP, Gosselink AT, Hoorntje JC,
Suryapranata H, van 't Hof AW. Randomised comparison of drug-eluting versus
122
bare-metal stenting in patients with non-ST elevation myocardial infarction. Open
Heart 2016;3:e000455.
[129] Ren L, Ye H, Wang P, Cui Y, Cao S, Lv S. Comparison of long-term mortality
of acute ST-segment elevation myocardial infarction and non-ST-segment
elevation acute coronary syndrome patients after percutaneous coronary
intervention. Int J Clin Exp Med 2014;7:5588–5592.
[130] Ridker PM, Buring JE, Rifai N. Soluble P-selectin and the risk of future
cardiovascular events. Circulation 2001;103:491-5.
[131] Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks FM, Moye LA, Goldman S, Flaker GC,
Braunwald E. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after
myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation
1998;98:839–844.
[132] Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH. Plasma concentration of
interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy
men. Circulation 2000;101:1767–72.
[133] Rittger H, Brachmann J, Sinha AM. A randomized, multicenter,single-blinded
trial comparing paclitaxel-coated balloon angioplasty with plain balloon
angioplasty in drug-eluting stent restenosis: the PEPCAD-DES study. J Am Coll
Cardiol 2012;59:1377–1382.
[134] Rittger H, Hochadel M, Behrens S, Hauptmann KE, Zahn R, Mudra H,
Brachmann J, Senges J, Zeymer U. Age-related differences in diagnosis,
treatment and outcome of acute coronary syndromes: results from the German
ALKK registry. EuroIntervention 2012;7:1197-205.
[135] Roffi M, Patrono C, Collet JP, Mueller C, Valgimigli M, Andreotti F, Bax JJ,
Borger MA, Brotons C, Chew DP, Gencer B, Hasenfuss G, Kjeldsen K, Lancellotti
P, Landmesser U, Mehilli J, Mukherjee D, Storey RF, Windecker S, Baumgartner
H, Gaemperli O, Achenbach S, Agewall S, Badimon L, Baigent C, Bueno H,
Bugiardini R, Carerj S, Casselman F, Cuisset T, Erol Ç, Fitzsimons D, Halle M,
Hamm C, Hildick-Smith D, Huber K, Iliodromitis E, James S, Lewis BS, Lip GY,
Piepoli MF, Richter D, Rosemann T, Sechtem U, Steg PG, Vrints C, Luis
Zamorano J. ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in
123
patients presenting without persistent ST-segment elevation: task force for the
management of acute coronary syndromes in patients presenting without
persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC).
Eur Heart J 2016;37:267-315
[136] Rosengren A, Wallentin L, Simoons M, Gitt AK, Behar S, Battler A, Hasdai D.
Age, clinical presentation, and outcome of acute coronary syndromes in the
Euroheart acute coronary syndromes study. European Heart Journal
2006;27:789–795.
[137] Ruiz-Bailén M, Macías-Guaras I, Rucabado-Aguilar L, Torres-Ruiz JM,
Castillo-Rivera AM, Pintor Mármol A, Expósito Ruiz M, Benitez-Parejo J,
Rodríguez-García JJ, Ramos-Cuadra JA, García-Alcántara A, Macías-Guarasa J;
Grupo ARIAM. Mean length of stay and prognosis in unstable angina. Results
from the ARIAM database. Med Clin 2007;128:281-90.
[138] Russo AM, Stainback RF, Bailey SR, Epstein AE, Heidenreich PA, Jessup M,
Kapa S, Kremers MS, Lindsay BD, Stevenson LW.
ACCF/HRS/AHA/ASE/HFSA/SCAI/SCCT/SCMR 2013 appropriate use criteria for
implantable cardioverter-defibrillators and cardiac resynchronization therapy: a
report of the American College of Cardiology Foundation appropriate use criteria
task force, Heart Rhythm Society, American Heart Association, American Society
of Echocardiography, Heart Failure Society of America, Society for
Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Cardiovascular
Computed Tomography, and Society for Cardiovascular Magnetic Resonance.
Heart Rhythm 2013;10:e11-58.
[139] Rzany A, Schaldach M. Smart Material Silicon Carbide: Reduced Activation of
Cells and Proteins on a-SiC:H-coated Stainless Steel. Progress in Biomedical
Research 2001;5:182-194.
[140] Sabaté M, Jiménez-Quevedo P, Angiolillo DJ, Gómez-Hospital JA, Alfonso F,
Hernández-Antolín R, Goicolea J, Bañuelos C, Escaned J, Moreno R, Fernández
C, Fernández-Avilés F, Macaya C. A randomized comparison of a sirolimus-
eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med
2002;346:1773–80.
124
[141] Sabaté M, Räber L, Heg D, Brugaletta S, Kelbaek H, Cequier A, Ostojic M,
Iñiguez A, Tüller D, Serra A, Baumbach A, von Birgelen C, Hernandez-Antolin R,
Roffi M, Mainar V, Valgimigli M, Serruys PW, Jüni P, Windecker S. Comparison of
newer-generation drug-eluting with bare-metal stents in patients with acute ST-
segment elevation myocardial infarction: a pooled analysis of the EXAMINATION
(clinical Evaluation of the Xience-V stent in Acute Myocardial INfArcTION) and
COMFORTABLE-AMI (Comparison of Biolimus Eluted From an Erodible Stent
Coating With Bare Metal Stents in Acute ST-Elevation Myocardial Infarction)
trials. JACC: Cardiovasc Interv 2014;7:5-63.
[142] Saw J, Madsen EH, Chan S, Maurer-Spurej E. The ELAPSE (Evaluation of
Long-Term Clopidogrel Antiplatelet and Systemic Anti-Inflammatory Effects)
study. J Am Coll Cardiol 2008;52:1826-33.
[143] Scheller B, Hehrlein C, Bocksch W, Rutsch W, Haghi D, Dietz U, Böhm M,
Speck U. Treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated
balloon catheter. N Engl J Med 2006;355:2113–2124.
[144] Scheller B. Bare Metal Stent Versus Drug Coated Balloon With Provisional
Stenting in Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (PEPCADNSTEMI). Clinical
Trials Gov No: NCT01489449.
[145] Schömig A, Neumann FJ, Kastrati A, Schühlen H, Blasini R, Hadamitzky M,
Walter H, Zitzmann-Roth EM, Richardt G, Alt E, Schmitt C, Ulm K A randomized
comparison of antiplatelet and anti- coagulant therapy after the placement of
coronary-artery stents. N Engl J Med 1996;334:1084-9.
[146] Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, Macaya C, Rutsch W, Heyndrickx G,
Emanuelsson H, Marco J, Legrand V, Materne P,. A comparison of
balloonexpandablestent implantation with balloon angioplasty in patients with
coronary artery disease. Benestent Study Group. N Engl J Med 1994;331:489–
95.
[147] Shimizu N, Suzuki H, Wakabayashi K, Iso Y, Shibata M, Yorozuya M, Katagiri
T, Takeyama Y. Expression of intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell
adhesion molecule-1 in the pig coronary artery injury model: comparison of plain
old balloon angioplasty and stent implantation. J Cardiol 2004;43:131-9.
125
[148] Song J-X, Zhu L, Lee C-Y, Ren H,Cao C-F, Chen H. Total ischemic time and
outcomes for patients with ST-elevation myocardial infarction: does time of
admission make a difference? J Geriatr Cardiol 2016;13:658–664.
[149] Squadrito F, Saitta A, Altavilla D, Ioculano M, Canale P, Campo GM,
Squadrito G, Di Tano G, Mazzu A, Caputi AP. Thrombolytic therapy with
urokinase reduces increased circulating endothelial adhesion molecules in acute
myocardial infarction. Inflamm Res 1996;5:14–19.
[150] Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Blömstrom-Lundqvist C, Borger MA,
Di Mario C, Dickstein K, Ducrocq G, Fernandez-Aviles F, Gershlick AH, Giannuzzi
P, Halvorsen S, Huber K, Juni P, Kastrati A, Knuuti J, Lenzen MJ, Mahaffey KW,
Valgimigli M, van 't Hof A, Widimsky P, Zahger D. ESC Guidelines for the
management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-
segment elevation. Eur Heart J 2012;33:2569–2619.
[151] Stolker JM, Badawi O, Spertus JA, Nasir A, Kennedy KF, Harris IH, Franey
CS, Hsu VD, Ripple GR, Howell GH, Lem VM, Chan PS. Intensive Care Units
With Low Versus High Volume of Myocardial Infarction: Clinical Outcomes,
Resource Utilization and Quality Metrics. J Am Heart Assoc 2015;4:e001225.
[152] Stone GW, Ellis SG, Cox DA, Hermiller J, O'Shaughnessy C, Mann JT, Turco
M, Caputo R, Bergin P, Greenberg J, Popma JJ, Russell ME; TAXUS-IV
Investigators. A polymer-based, paclitaxel-eluting stent in patients with coronary
artery disease. N Engl J Med 2004;350:221–31.
[153] Taneja AK, Collinson J, Flather MD, Bakhai A, de Arenaza DP, Wang D,
Adgey J, Fox KA. Mortality following non-ST elevation acute coronary syndrome:
4 years follow-up of the PRAIS UK Registry (Prospective Registry of Acute
Ischaemic Syndromes in the UK). Eur Heart J 2004;25:2013-2018.
[154] Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman BR, White HD,
Katus HA, Lindahl B, Morrow DA, Clemmensen PM, Johanson P, Hod H,
Underwood R, Bax JJ, Bonow RO, Pinto F, Gibbons RJ, Fox KA, Atar D, Newby
LK, Galvani M, Hamm CW, Uretsky BF, Steg PG, Wijns W, Bassand JP,
Menasché P, Ravkilde J, Ohman EM, Antman EM, Wallentin LC, Armstrong PW,
Simoons ML, Januzzi JL, Nieminen MS, Gheorghiade M, Filippatos G, Luepker
126
RV, Fortmann SP, Rosamond WD, Levy D, Wood D, Smith SC, Hu D, Lopez-
Sendon JL, Robertson RM, Weaver D, Tendera M, Bove AA, Parkhomenko AN,
Vasilieva EJ, Mendis S. Third universal definition of myocardial infarction.
Circulation 2012;126:2020–35.
[155] Thygesen K, Mair J, Giannitsis E, Mueller C, Lindahl B, Blankenberg S, Huber
K, Plebani M, Biasucci LM, Tubaro M, Collinson P, Venge P, Hasin Y, Galvani M,
Koenig W, Hamm C, Alpert JS, Katus H, Jaffe AS; Study Group on Biomarkers in
Cardiology of ESC Working Group on Acute Cardiac Care. How to use high-
sensitivity cardiac troponins in acute cardiac care. Eur Heart J 2012;33:2252–
2257.
[156] Thygesen K, Mair J, Mueller C, Huber K, Weber M, Plebani M, Hasin Y,
Biasucci LM, Giannitsis E, Lindahl B, Koenig W, Tubaro M, Collinson P, Katus H,
Galvani M, Venge P, Alpert JS, Hamm C, Jaffe AS; Study Group on Biomarkers
in Cardiology of the ESC Working Group on Acute Cardiac Care.
Recommendations for the use of natriuretic peptides in acute cardiac care: a
position statement from the study group on biomarkers in cardiology of the ESC
working group on acute cardiac care. Eur Heart J 2012;33:2001–2006.
[157] Timmis A. Acute coronary syndromes: risk stratification. Heart 2000;83:241-
246.
[158] Tomulić V, Zaputović L. Secondary prevention of cardiovascular diseases.
Medix 2011;97:106-111.
[159] Tuck MK, Chan DW, Chia D, Godwin AK, Grizzle WE, Krueger KE, Rom W,
Sanda M, Sorbara L, Stass S, Wang W, Brenner DE. Standard Operating
Procedures for Serum and Plasma Collection: Early Detection Research Network
Consensus Statement Standard Operating Procedure Integration Working Group.
J Proteome Res 2009;8:113–117.
[160] Unverdorben M, Kleber FX, Heuer H, Figulla HR, Vallbracht C, Leschke M,
Cremers B, Hardt S, Buerke M, Ackermann H, Boxberger M, Degenhardt R,
Scheller B. Treatment of small coronary arteries with a paclitaxel-coated balloon
catheter. Clin Res Cardiol 2010;99:165-74.
127
[161] Unverdorben M, Vallbracht C, Cremers B, Heuer H, Hengstenberg C,
Maikowski C, Werner GS, Antoni D, Kleber FX, Bocksch W, Leschke M,
Ackermann H, Boxberger M, Speck U, Degenhardt R, Scheller B. Paclitaxel-
coated balloon catheter vs. paclitaxel-coated stent for the treatment of coronary
in-stent restenosis. Circulation 2009;119:2986–2994.
[162] van Werkum JW, Heestermans AA, Zomer AC, Kelder JC, Suttorp MJ,
Rensing BJ, Koolen JJ, Brueren BR, Dambrink JH, Hautvast RW, Verheugt FW,
ten Berg JM. Predictors of coronary stent thrombosis: the Dutch Stent
Thrombosis Registry. J Am Coll Cardiol 2009;53:1399-409.
[163] Virmani R, Guagliumi G, Farb A, Musumeci G, Grieco N, Motta T, Mihalcsik L,
Tespili M, Valsecchi O, Kolodgie FD. Localized hypersensitivity and late coronary
thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent: should we be cautious?
Circulation 2004;109:701–705.
[164] Vos NS, Dirksen MT, Vink MA, van Nooijen FC, Amoroso G, Herrman JP,
Kiemeneij F, Patterson MS, Slagboom T, van der Schaaf RJ. Safety and
feasibility of a PAclitaxel-eluting balloon angioplasty in Primary Percutaneous
coronary intervention in Amsterdam (PAPPA): one-year clinical outcome of a pilot
study. EuroIntervention 2014;10:584-90.
[165] Weber C, Fraemohs L, Dejana E. The role of junctional adhesion molecules in
vascular inflammation. Nat Rev Immunol 2007;7:467-77.
[166] Wexberg P, Jordanova N, Strehblow C, Syeda B, Meyer B, Charvat S, Zorn G,
Scheinig D, Wojta J, Huber K, Glogar D, Gyöngyösi M. Time course of
prothrombotic and proinflammatory substance release after intracoronary stent
implantation. Thromb Haemost 2008;99:739-48.
[167] Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, Filippatos G,
Hamm C, Head SJ, Jüni P, Kappetein AP, Kastrati A, Knuuti J, Landmesser U,
Laufer G, Neumann FJ, Richter DJ, Schauerte P, Sousa Uva M, Stefanini GG,
Taggart DP, Torracca L, Valgimigli M, Wijns W, Witkowski A. 2014 ESC/EACTS
Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial
Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European
Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special
128
contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular
Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014;35:2541–619.
[168] Wöhrle J, Zadura M, Möbius-Winkler S, Leschke M, Opitz C, Ahmed W,
Barragan P, Simon JP, Cassel G, Scheller B. SeQuentPlease World Wide
Registry: clinical results of SeQuent please paclitaxel-coated balloon angioplasty
in a large-scale, prospective registry study. J Am Coll Cardiol 2012;60:1733-8.
[169] World Health Organization. Global status report on noncommunicable
diseases 2014. Geneva: World Health Organization, 2014.
[170] Xie Y, Zhou T, Shen W, Lu G, Yin T, Gong L. Soluble cell adhesion molecules
in patients with acute coronary syndrome. Chin Med J 2000;113:286-8.
[171] Yan AT, Yan RT, Tan M, Eagle KA, Granger CB, Dabbous OH, Fitchett D,
Grima E, Langer A, Goodman SG; Canadian Acute Coronary Syndromes
Registry Investigators. In-hospital revascularization and one-year outcome of
acute coronary syndrome patients stratified by the GRACE risk score. Am J
Cardiol 2005;96:913–16.
[172] Yu SC, Kuo CL, Huang CS, Chang CS, Wu SL, Su SL, Liu CS. Endogenous
granulocyte colony-stimulating factor: a biomarker in acute ischemic stroke.
Biomarkers 2012;17:319-24.
[173] Zakynthinos E, Pappa N. Inflammatory biomarkers in coronary artery disease.
J Cardiol 2009;53:317-33.
[174] Zietkowski Z, Bodzenta-Lukaszyk A, Kemona-Chetnik I. The role of adhesion
molecules and nitric oxide in exercise-induced asthma (EIA). Allergy
2002;57:317-23.
[175] Zitzmann M, Erren M, Kamischke A, Simoni M, Nieschlag E. Endogenous
Progesterone and the Exogenous Progestin Norethisterone Enanthate Are
Associated with a Proinflammatory Profile in Healthy Men. J Clin Endocrinol
Metab 2005;90:6603-8.
129
8. POPIS SKRAĆENICA
ACE-I - inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima
AIM – akutni infarkt miokarda
AKS – akutni koronarni sindrom
ANOVA - analiza varijance (engl.: Analysis of Variance)
ASK – acetilsalicilna kiselina
AUC – površina ispod krivulje (engl.: Area Under Curve)
AVB - atrioventrikulski blok
BMS - stent (engl.: Bare Metal Stent)
BARC - Akademski konzorcij za ispitivanje krvarenja (engl.: Bleeding Academic
Research Consortium)
BB - beta blokator
BKK - blokator kalcijskih kanala
BTHC - butiril-tri-heksil citrat
CCS-AP – stupanj angine pektoris prema Kanadskom kardiovaskularnom društvu
(engl.: Canadian Cardiovascular Society Angina Pectoris stage)
DCB – balon obložen lijekom (engl.: Drug Coated Balloon)
DES - stent obložen lijekom (engl.: Drug Eluting Stent)
eGfr - procijenjena razina glomerularne filtracije (engl.: estimated Glomerular
Filtration Rate)
ELISA – imunoenzimski laboratorijski test (engl.: Enzyme-Linked Immunosorbent
Assay)
FA - fibrilacija atrija
GUK – glukoza u krvi
GRACE – Globalni registar akutnih koronarnih događaja (engl.: The Global Registry
of Acute Coronary Events)
HDL - lipoprotein visoke gustoće (engl.: High Density Lypoprotein)
Hgb – hemoglobin
Hkt – hematokrit
130
hs-CRP – visoko senzitivni C-reaktivni protein (engl.: high sensitivity C-reactive
protein)
hs-cTn - visoko senzitivni srčani troponin (engl.: high-sensitivity cardiac Troponin)
hs-TnT – visoko senzitivni troponin T (engl.: high sensitivity Troponin T)
ICAM-1 - intercelularna adhezijska molekula – 1 (engl.: Intercellular Adhesion
Molecule-1)
IBS - ishemijska bolest srca
ISR - restenoza u stentu (engl.: In-Stent Restenosis)
KVB – kardiovaskularne bolesti
LDL – lipoprotein niske gustoće (engl.: Low Density Lypoprotein)
LLL - kasni luminalni gubitak (engl.: Late Lumen Loss)
LVEF – ejekcijska frakcija lijeve klijetke (engl.: Left Ventricular Ejection Fraction)
MACE - broj velikih neželjenih kardijalnih događaja (engl.: Major Adverse Cardiac
Event)
MDRD - modifikacija dijete u bubrežnoj bolesti (engl.: Modification of Diet in Renal
Disease)
MLD – minimalni luminalni dijametar
mTOR – ciljni receptor za rapamicin u sisavaca (engl.: mammalian Target of
Rapamycin)
NAP – nestabilna angina pektoris
NHLBI - Nacionalni institut za srce, pluća i krv (engl.: National Heart Lung and Blood
Institute)
NSTE-AKS – akutni koronarni sindrom bez ST elevacije
NSTEMI - akutni infarkt miokarda bez elevacije ST segmenta (engl.: Non-ST
Elevation Myocardial Infarction)
OIBS - Odjel za ishemijsku bolest srca
OIK - Odjel za invazivnu i intervencijsku kardiologiju
OIKL - Odjel intenzivnog kardiološkog liječenja
PCI – perkutana koronarna intervencija (engl.: Percutanous Coronary Intervention)
pPCI - primarna perkutana koronarna intervencija (engl.: primary Percutaneous
Coronary Intervention)
131
PSGL-1 – P-selektin glikoprotein ligand
PTCA - perkutana koronarna transluminalna angioplastika (engl.: Percutaneous
Transluminal Coronary angioplasty)
ROC - engl.: Receiver Operating Characteristic curve
SR - sinusni ritam
STEMI – akutni infarkt miokarda s elevacijom ST segmenta (engl.: ST Elevation
Myocardial Infarction)
STEMI A - akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom prednje stijenke lijeve klijetke
STEMI IP - akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom donje i stražnje stijenke lijeve
klijetke
STEMI PL - akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom posterolateralne stijenke lijeve
klijetke
VCAM-1 - vaskularna adhezijska molekula – 1 (engl.: Vascular Cell Adhesion
Molecule-1)
TLR - revaskularizacija ciljne lezije (engl.: Target Lesion Revascularization)
TNF-alfa – tumorski čimbenik nekroze - alfa (engl.: Tumor Necrosis Factor - Alpha)
TVF - neuspjeh revaskularizacije ciljne arterije (engl.: Target Vessel Failure)
132
9. ILUSTRACIJE
Tablica 1. Čimbenici rizika u stratifikaciji akutnog koronarnog sindroma bez ST
elevacije
Tablica 2. Baloni obloženi lijekom prisutni na europskom tržištu
Tablica 3. Očekivana vrijednost vaskularne adhezijske molekule – 1 u hepariniziranoj
plazmi
Tablica 4. Očekivana vrijednost intercelularne adhezijske molekule - 1 u
hepariniziranoj plazmi
Tablica 5. Očekivana vrijednost E-selektina u hepariniziranoj plazmi
Tablica 6. Očekivana vrijednost P-selektina u hepariniziranoj plazmi
Tablica 7. Spol, dob, indeks tjelesne mase i dijagnoza pri prijemu ispitanika u
ukupnom uzorku i u ispitivanim skupinama
Tablica 8. Kliničke karakteristike bolesnika pri prijemu u ukupnom uzorku i u
ispitivanim skupinama
Tablica 9. Farmakološka terapija bolesnika pri prijemu u ukupnom uzorku i u
ispitivanim skupinama
Tablica 10. Laboratorijski nalazi bolesnika pri prijemu u ukupnom uzorku i u
ispitivanim skupinama
Tablica 11. Trajanje intenzivnog liječenja i hospitalizacije bolesnika u ukupnom
uzorku i u ispitivanim skupinama
Tablica 12. Laboratorijski nalazi praćeni tijekom hospitalizacije u ukupnom uzorku i
u ispitivanim skupinama
Tablica 13. Rezultati praćenja elektrokardiograma i sistoličke funkcije lijeve klijetke
procijenjene ultrazvukom srca tijekom hospitalizacije u ukupnom uzorku i ispitivanim
skupinama
Tablica 14. Farmakoterapija pri otpustu iz bolnice u ukupnom uzorku i ispitivanim
skupinama
133
Tablica 15. Učestalosti statusa uzimanja pojedinih vrsta lijekova u ispitivanim
skupinama pri prijemu i otpustu
Tablica 16. Učestalost neželjenih događaja u ukupnom uzorku i između ispitivanih
skupina tijekom hospitalizacije
Tablica 17. Vrijednosti parametara kontroliranih 30 dana nakon otpusta iz bolnice u
ukupnom uzorku i u ispitivanim skupinama
Tablica 18. Vrijednosti parametara kontroliranih šest mjeseci nakon otpusta iz
bolnice u ukupnom uzroku i u ispitivanim skupinama
Tablica 19. Laboratorijski nalazi u ukupnom uzorku i u ispitivanim skupinama šest
mjeseci nakon otpusta iz bolnice
Tablica 20. Usporedbe nalaza fizičkog statusa, ultrazvuka srca i EKG nalaza u svim
ponavljanim mjerenjima – pri prijemu i otpustu iz bolnice te na kontrolnim pregledima
30 dana i 6 mjeseci po otpustu iz bolnice
Tablica 21. Usporedbe laboratorijskih nalaza u ukupnom uzorku i u ispitivanim
skupinama pri prijemu i na kontroli šest mjeseci po otpustu
Tablica 22. Serumske vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula pri
prijemu i šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice
Tablica 23. Povezanost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih
molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz bolnice sa srčanom ejekcijskom
frakcijom. Prikazani su Pearsonovi korelacijski koeficijenti i njihova razina statističke
značajnosti
Tablica 24. Povezanost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih
molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz bolnice s stupnjem angine pektoris
prema klasifikaciji Kanadskog kardiovaskularnog društva. Prikazani su Spearman
koeficijenti korelacije rangova i njihova razina statističke značajnosti
Tablica 25. Rezultati logističke regresije za povezanost serumskih vrijednosti
koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz
bolnice s pozitivnim ergometrijskim nalazom testa opterećenja
134
Tablica 26. Rezultati logističke regresije za povezanost serumskih vrijednosti
koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz
bolnice sa sveukupnom pojavnošću neželjenih događaja (bilježeno za cijeli period
studije)
Tablica 27. Rezultati logističke regresije za povezanost serumskih vrijednosti
koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz
bolnice s pojavnošću neželjenih događaja u periodu od prvog do šestog mjeseca po
otpustu iz bolnice
Tablica 28. Prediktivna vrijednost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih
adhezijskih molekula za sveukupnu pojavu neželjenog događaja (bilježeno za cijeli
period studije)
Tablica 29. Prediktivna vrijednost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih
adhezijskih molekula za pojavu neželjenog događaja u periodu od prvog do šestog
mjeseca po otpustu iz bolnice
Tablica 30. Parametri ROC analize za prediktore neželjenih događaja u periodu od
jednog do šest mjeseci po otpustu iz bolnice
Tablica 31. Angiografski nalaz kod ponovne invazivne obrade za cijeli uzorak i u
ispitivanim skupinama
Tablica 32. Povezanost angiografskih nalaza kod ponovne invazivne obrade sa
serumskim vrijednostima koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određenih
šest mjeseci po otpustu iz bolnice. Prikazani su korelacijski koeficijenti u ispitivanim
skupinama
Slika 1. Stadiji upalnog odgovora stijenke krvne žile
Slika 2. Spolna raspodjela bolesnika u ispitivanim skupinama
Slika 3. Razlike u starosnoj dobi bolesnika između ispitivanih skupina
Slika 4. Razlike u indeksu tjelesne mase bolesnika između ispitivanih skupina
Slika 5. Razlika u anamnestičkim podatcima o bolesnicima pri prijemu između
ispitivanih skupina
135
Slika 6. Vrijednosti troponina T u ispitivanim skupinama bolesnika
Slika 7. Vrijednosti visokosenzitivnog troponina T pri prijemu i 24 h nakon prijema u
ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim
intervalom pouzdanosti
Slika 8. Vrijednosti visokosenzitivnog C reaktivnog proteina pri prijemu i 24 h nakon
prijema u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-
tnim intervalom pouzdanosti
Slika 9. Vrijednosti frekvencije srca pri prijemu i otpustu u ispitivanim skupinama
bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
Slika 10. Učestalosti srčanih ritmova pri prijemu i pri otpustu u ispitivanim skupinama
bolesnika
Slika 11. Učestalosti promjena ST/T pri prijemu i pri otpustu u ispitivanim skupinama
bolesnika
Slika 12. Usporedba udjela određenih vrsta lijekova u ispitivanim skupinama
bolesnika pri prijemu i otpustu iz bolnice
Slika 13. Indeks tjelesne mase bolesnika pri prijemu i na ponovljenim mjerenjima 30
dana i šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama bolesnika.
Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
Slika 1. Sistolički tlak bolesnika pri prijemu i na ponovljenim mjerenjima 30 dana i
šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane
su srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
Slika 15. Frekvencija srca bolesnika pri prijemu i otpustu iz bolnice te na ponovljenim
mjerenjima 30 dana i šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama
bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
Slika 16. Ejekcijska frakcija lijeve klijetke u bolesnika pri otpustu iz bolnice te na
ponovljenom mjerenju šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama
bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
136
Slika 17. Udjeli pojedinih vrsta srčanih ritmova u EKG nalazu bolesnika, kod prijema,
na otpustu, 30 dana nakon otpusta i šest mjeseci nakon otpusta u ispitivanim
skupinama bolesnika
Slika 18. Udjeli pojedinih vrsta promjena ST/T u EKG nalazu bolesnika, kod prijema,
na otpustu, 30 dana nakon otpusta i šest mjeseci nakon otpusta u ispitivanim
skupinama bolesnika
Slika 19. Vrijednosti hemoglobina pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon otpusta
u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim
intervalom pouzdanosti
Slika 20. Vrijednosti hematokrita pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon otpusta
u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim
intervalom pouzdanosti
Slika 21. Vrijednosti broja trombocita pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon
otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-
tnim intervalom pouzdanosti
Slika 22. Vrijednosti broja leukocita pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon
otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-
tnim intervalom pouzdanosti
Slika 23. Vrijednosti razine glukoze u krvi pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon
otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-
tnim intervalom pouzdanosti
Slika 24. Vrijednosti razine kolesterola pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon
otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-
tnim intervalom pouzdanosti
Slika 25. Vrijednosti razine visokosenzitivnog C reaktivnog proteina pri prijemu i na
kontroli šest mjeseci nakon otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su
srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
Slika 26. Vrijednosti koncentracije E-selektin molekula pri prijemu i na kontroli šest
mjeseci nakon otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje
vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
137
Slika 27. Vrijednosti koncentracije P-selektin molekula pri prijemu i na kontroli šest
mjeseci nakon otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje
vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
Slika 28. Vrijednosti koncentracije VCAM-1 molekula pri prijemu i na kontroli šest
mjeseci nakon otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje
vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
Slika 29. Vrijednosti koncentracije ICAM-1 molekula pri prijemu i na kontroli šest
mjeseci nakon otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje
vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti
Slika 30. Korelacijski dijagram za povezanost koncentracije vaskularne adhezijske
molekule - 1 s referentnim promjerom arterije mjerenim kod ponovne invazivne
obrade. Ucrtan je pravac regresije s 95%-tnim intervalom pouzdanosti
Slika 31. Centri Hrvatske mreže za liječenje akutnog infarkta miokarda sa ST
elevacijom primarnom perkutanom koronarnom intervencijom
138
10. ŽIVOTOPIS
Vjekoslav Tomulić, doktor medicine
Datum i mjesto rođenja: 27.09.1972, Rijeka, Hrvatska
Adresa: G. Verdi 11, 51410 Opatija
Telefon: +385 51 703 388
E-mail: [email protected]
Bračno stanje: oženjen, dvije kćeri
Trenutno zaposlenje: specijalist interne medicine, uža specijalnost kardiologija
Voditelj Odjela za invazivnu i intervencijsku kardiologiju
Zavod za kardiovaskularne bolesti
Klinika za internu medicinu
KBC Rijeka
Tome Strižića 3
51000 Rijeka
Obrazovanje:
1991. – 1997.: Dodiplomski studij „Opća medicina“, Medicinski fakultet Rijeka
01.07.1997.: Diploma Medicinskog fakulteta Rijeka
1998.: Poslijediplomski znanstveni studij „Biomedicina“, Medicinski fakultet Rijeka
30.06.1999.: Stručni ispit, licenca broj 10053
2002. – 2006.: Specijalizacija iz interne medicine, KBC Rijeka
21.12.2006.: Specijalistički ispit iz interne medicine
2007.-2009.: Uža specijalizacija iz kardiologije, KBC Rijeka
139
25.01.2010.: Ispit uža specijalizacija iz kardiologije
Dosadašnje radno iskustvo:
1998. – 1999.: Pripravnički liječnički staž, Psihijatrijska bolnica „Kampor“, Rab
1999.: Liječnik u Hitnoj medicinskoj pomoći, DZ Rab
1999. – 2001.: Liječnik u Hitnoj medicinskoj pomoći, DZ Opatija
2001. – 2002.: Liječnik na Zavodu za hitnu medicinu, KBC Rijeka
2002. – 2006.: Liječnik na specijalizaciji, Klinika za internu medicinu, KBC Rijeka
2006. – 2010.: Specijalist interne medicine, Zavod za kardiovaskularne bolesti,
Klinika za internu medicinu, KBC Rijeka
2010. – 2013.: Specijalist internist – kardiolog, Zavod za kardiovaskularne bolesti,
Klinika za internu medicinu, KBC Rijeka
Od 2013.: Voditelj Odjela za invazivnu i intervencijsku kardiologiju, Zavod za
kardiovaskularne bolesti, Klinika za internu medicinu, KBC Rijeka
Od 2014.: Koordinator za endovaskularnu medicinu, KBC Rijeka
Članstvo u stručnim udrugama:
Hrvatska liječnička komora, od 1999. godine
Hrvatsko društvo za reanimatologiju, od 2003. godine
Hrvatsko kardiološko društvo/Europsko kardiološko društvo, od 2004. godine
Hrvatski liječnički zbor, od 2006. godine
Dodatna edukacija / tečajevi:
1998.: Škola za pričuvne časnike, Hrvatsko vojno učilište, Zagreb
2002.: ERC Advanced Life Support Provider Course, Firenca, Italija
2003.: ERC Advanced Life Support Instructor Course, Slavonski Brod
140
2003.: Salzburg – Cornell Seminar in Cardiology, Salzburg, Austrija
2004.: Clinical Trials & Good Clinical Practice Course, Logarska dolina, Slovenija
2006.: EAE Course on Transthoracic Echocardiography, Beč, Austrija
2008.: Treating a Patient with CTO, Academia, Lausanne, Švicarska
2009.: Carotid Artery Stenting Course, Crossroads Institute, Brisel, Belgija
2009.: Practical Introduction to Peripheral Interventions and CAS, Crossroads
Institute, Brisel, Belgija
2009.: Treating a patient with Acute Myocardial Infarction, Academia, Lausanne,
Švicarska
2010.: Edwards Sapien THV Trainig Program, Nyon, Švicarska
2011.: Training Session on MVD, Academia, Paris, Francuska
2012.: Medtronic TAVR Education, Tolochenaz, Švicarska
2015.: Meet the Experts Meeting, Kopenhagen, Danska
2016.: CTO Workshop, New York, SAD
2016.: Medtronic Medical Advisory Board Europe, Madrid, Španjolska
2017.: CoreValve Evolut R Team Approach to TAVI Training, Tolochenaz, Švicarska
Ostale aktivnosti:
1992. – 1997.: Demonstrator na Zavodu za fiziku, Medicinski fakultet Rijeka
1993. – 1995.: Demonstrator na zavodu za histologiju i embriologiju, Medicinski
fakultet Rijeka
2003. – danas: Licencirani instruktor i direktor tečaja naprednog održavanja života
Europskog društva za resuscitaciju
2007. – 2013.: suradnik-istraživač u znanstvenom projektu MZOS-a br. 062-
1081875-0545: „Aterogeneza i trombogeneza u ishemijskoj bolesti srca“ (voditelj L.
Zaputović).
141
Od 2012.: član Povjerenstva za kvalitetu KBC-a Rijeka
Znanstvene publikacije u Current Contents časopisu:
1. Hauser G, Tomulić V, Jakljević T, Zaputović L. Solitary pulmonary hematoma--
unusual complication of thrombolytic treatment. Wien Klin Wochenschr.
2006;118:265.
2. Štimac D, Tomulić V, Hauser G, Jakljević T, Radić M. Is there any connection
between severity of acute pancreatitis and electrocardiographic changes? J Clin
Gastroenterol. 2006;40:559.
3. Medved I, Anić D, Ostrić M, Zrnić B, Ivančić A, Tomulić V. Is mitral valve repair
safe procedure in elderly patients? Coll Antropol 2010;34:213-5.
4. Dessardo S, Tomulić V, Dessardo NS. Tako-tsubo syndrome in a 12-year-old girl:
exhausted heart, not broken heart. Pediatr Cardiol 2011;32:1008-11.
5. Cubranic Z, Madzar Z, Matijevic S, Dvornik S, Fisic E, Tomulic V, Kunisek J,
Laskarin G, Kardum I, Zaputovic L. Diagnostic accuracy of heart fatty acid binding
protein (H-FABP) and glycogen phosphorylase isoenzyme BB (GPBB) in
diagnosis of acute myocardial infarction in patients with acute coronary syndrome.
Biochem Med 2012;22:225-36.
6. Tomulić V, Gobić D, Lulić D, Židan D, Zaputović L. Soluble adhesion molecules in
patients with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention
with drug-coated balloon, drug-eluting stent or bare metal stent. Med Hypotheses
2016;95:20-23.
Kongresno priopćenje u Current Contents časopisu:
1. Jakljević T, Tomulić V, Hauser G, Štimac D. Decreased values of thrombocyte
number, prothrombin time and fibrinogen oncentration as a cause of acute non
variceal GI bleedings in cirrhotic patients. Gut 2005;SupA:195.
2. Tomulić V, Jakljević T, Radić M, Krznarić Zrnić I, Baraba K, Milić S, Štimac D.
Electrocardiographic changes in patients with acute pancreatitis.
Gut 2005;SupA:224.
142
3. Madzar Z, Cubranic Z, Matijevic S, Tomulic V, Dvornik Š, Zuvic Butorac M,
Zaputovic L. Uric acid as a predictive biomarker of 30-day outcomes after acute
myocardial infarction: a retrospective cohort study. Eur J Heart Fail 2012;11:S1.
Radovi objavljeni u Science Citation Indeks Expanded časopisu:
1. Zeidler F, Tomulić V, Hauser G, Jakljević T, Markić, D, Bobić I. Computer support
and systemic triage of patients in emergency service using Australian national
triage scale - first results. Neurologia Croatica 2001;1:271.
2. Babić Z, Nikolić Heitzler V, Bulj N, Mavrić Ž, Tomulić V, Manola Š, Car S, Mihatov
Š. Therapy of Reperfusion Arrhytmias. Bratislavské lekárske listy 2004;105:135.
3. Tomulic K, Frleta N, Cace N, Roganovic J, Banac S, Tomulic V, Gobic D.
Successful right atrial thrombus Lysis with alteplase in a nine month old infant.
Signa Vitae, 2013;8:59-61.
Ostali radovi:
1. Babić Z, Nikolić Heitzler V, Bulj N, Mavrić Ž, Tomulić V, Manola Š, Car S, Mihatov
Š. Reperfuzijske aritmije u procijeni terapije akutnog infarkta miokarda s ST
elevacijom. Liječnički vijesnik 2004;126:36-36.
2. Babić Z, Nikolić Heitzler V, Bulj N, Mavrić Ž, Tomulić V. Should primary PCI be
performed and should it be performed fast. Liječnički vijesnik. 2006;128: 103-103.
3. Tomulić V, Vitezić D, Zaputović, L. Plućna arterijska hipertenzija - rijetka i teška
bolest. Medix 2010;87:172-176.
4. Tomulić V, Gobić D, Nikšić M, Jakljević T, Čubranić Z, Zaputović L. Klinički učinci
metoprolola kroz kardiovaskularni kontinuum. Kardio list 2011;6:44-48.
5. Tomulić V, Zaputović L. Sekundarna prevencija kardiovaskularnih bolesti. Medix
2011;97:106-111.
143
Top Related