Tratamiento de la Hepatitis C en Pacientes Monoinfectados
Dr. Mauricio Castillo BarradasHospital de Especialidades
“Centro Médico Nacional La Raza” IMSSHospital Ángeles Lindavista, CDMX
Metas de eliminación de hepatitis virales de la OMS para 2030
Metas para 2030 en diagnóstico y tratamiento
Diagnóstico
VHC
Tratamiento
VHC
90%
80%
2015 basal
2030 metas
0 20 40 8060 100
Cobertura (%)
Global Health Sector Strategy on Viral Hepatitis 2016–2021. Towards Ending Viral Hepatitis. WHO 2016.
Evaluación previa al tratamiento para seleccionar un AAD
Aghemo A. et al. J Int AIDS Soc. 2018 Apr;21 Suppl 2:e25076
Selección del tratamiento
Experiencia previa a Tx
VHC genotipo/subtipo
Severidad de la enfermedad
hepática
Comorbilidades del paciente
Coinfección HBV/VIH
Interacción farmacológica
Herramienta simple para evaluar el daño: APRI Score
Wai CT. et al. Hepatology. 2003 Aug;38(2)518-26.
Nivel de AST
AST (límite superior del rango normal)
APRI = _______________________________ x 100
Recuento de plaquetas (109/L)
APRI Score
Lin ZH. et al. Hepatology. 2011 Mar;53(3):726-36.
INDICE APRI INTERPRETACION
<0.5 Ausencia de fibrosis significativa
0.5-1.5 Fibrosis probable pero en zona dudosa
>1.5 Con fibrosis significativa
▪ En un metanálisis de 40 estudios, un APRI mayor que 1.0 tenía sensibilidad del 76% y
especificidad del 72% para predecir cirrosis.
▪ Un APRI > 0,7 una sensibilidad 77% y especificidad 72% para predecir fibrosis hepática
significativa1.
Ejemplo de página web para calcular APRI
https://www.hepatitisc.uw.edu/page/clinical-calculators/apri
https://www.hepatitisc.uw.edu/page/clinical-calculators/apri
Objetivos del tratamiento
Sulkowski MS. J Hepatol. 2006;44(1 Suppl):S49-55.
• Eliminar al virus (curación) = RVS
• Disminuir la inflamación hepática
• Mejoría histológica
• Normalización de las pruebas hepáticas
• Prevenir la aparición de cirrosis (si aún no la tiene)
• Prevenir la aparición de cáncer de hígado
¿Qué define la curación de la hepatitis C?
European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018 Aug;69(2):461-511.
Inicio del
tratamiento
Tratamiento
completado
Post-tratamiento
Indetectable
Ca
rga
vir
al RVS a 12
semanas
La curación, conocida como respuesta viral sostenida (RVS), se define como:
la indetectabilidad del ARN del VHC (carga viral) en sangre 12 semanas después de
completar el tratamiento
Estadificación de la cirrosis según clase funcional: Clasificación de CHILD-PUGH
Variable 1 punto 2 puntos 3 puntos
Bilirrubina (mg/dl) < 2 2-3 > 3
Albúmina (g/dl) > 3.5 2.8 – 3.5 <2.8
Tiempo de protrombina
por arriba del testigo1-3 seg 4-5 seg >5 seg
Ascitis ausente ligera Moderada-grave
Encefalopatía porto-
sistémicaausente Grado I y II Grado III y IV
Grado A = 5 a 6 puntos
Grado B = 7 a 9 puntos
Grado C = 10 a 15 puntos
CHILD A = Compensada
CHILD B o C = Descompensada
• Clasificar siempre alpaciente que es cirrótico.
• Deberá recibir evaluaciónpor especialista todopaciente con cirrosis
European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018 Aug;69(2):461-511.
Historia del Tratamiento de VHC: (terapia doble)
• Interferón pegilado + ribavirina (2000-2010)
◼ Tenían actividad directa contra el VHC
◼ Inhiben la replicación viral
◼ Inhiben la unión y ensamblaje del virus
◼ Inhiben la producción de proteínas virales
Genotipo 1: 1 año (48 semanas): 45%
Genotipo 2 y 3: 6 meses (24 semanas): 75%
El Peg-INF/RBV producía muchos eventos adversos
Hadziyannis SJ. et al. Ann Intern Med. 2004 Mar 2;140(5):346-55.
• Cefalea 54%
• Fatiga 51%
• Mialgias 43%
• Fiebre 38%
• Insomnio 33%
• Náusea 30%
• Artralgias 27%
• Prurito/rash 25-22%
• Irritabilidad 26%
• Alopecia 23%
• Mareo 16%
• Depresión 22%
• Diarrea 17%
• Alteración tiroidea
• Tos
• Trombocitopenia
• Neutropenia
• ANEMIA
Ribavirina
Ciclo de vida del VHC y “blancos” para los antivirales de acción directa (DAA) 2013 en adelante
Feeney ER. et al. BMJ. 2014 Jul 7;348:g3308.
Estructural No estructural
Cubierta decápside
Envoltura de glicoproteínas
Ensamble viral
Proteasa Serina proteasa
Formación de la red de membrana
Replicación viral
ARN dependienteARN polimerasa
NÚCLEO E1 E2 P7 NS2 NS3 NS4BNS4A NS5A NS5B
Inhibidores de proteasa “previr”
Inhibidores de NS5A “asvir”
Inhibidores de Polimerasa “buvir”
▪ Telaprevir▪ Boceprevir▪ Simeprevir▪ Asunaprevir▪ Paritaprevir/r▪ Grazoprevir▪ Glecaprevir▪ Voxilaprevir
▪ Daclatasvir▪ Ledipasvir▪ Ombitasvir▪ Elbasvir▪ Pibrentasvir▪ Velpatasvir
NucleósidosSofosbuvir
No-NucleósidosDasabuvir
Consideraciones pre-tratamiento: grado de enfermedad
13
GLE/PIB
SOF/VEL 12 semanas
8,12 or16 semanas 12 or 16 sem
F 1 F 2 F 3 F 4 CTP A CTP B CTP C
Fibrosis Child-Pugh
12 semanas
+ RBV
X
GT
1-6
ContraindicadoContraindicado
X
Gilead Sciences Ltd. EPCLUSA▼ (sofosbuvir/velpatasvir), SmPC, March 2018;
AbbVie Ltd. MAVIRET▼ (glecaprevir/pibrentasvir), SmPC, February 2018
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. DAKLINZA▼ (daclatasvir), SmPC, January 2018 , Ministério da Saúde, PCDT Hepatite C, 2018
Sulkowski M, N Engl J Med. 2014;370(3):211-221.
Consideraciones pre tratamiento: Enfermedad renal
eGFR (mL/min/1,73 m2)
≥80
SOF/VEL 12 semanas
8, 12 o 16 semanas* (* en GT3)GLE/PIB
≥50 a <80 ≥30 a <50 <30
Reciente aprobación por
FDA en pacientes con
ERC en Terapia de
reemplazo (Nov 2019)
Gilead Sciences Ltd. EPCLUSA▼ (sofosbuvir/velpatasvir), SmPC, March 2018; AbbVie Ltd. MAVIRET▼ (glecaprevir/pibrentasvir), SmPC, February 2018
Las Interacciones farmacológicas pueden comprometer la alta eficacia y la seguridad de los Antivirales
221/275
PACIENTES POLIMEDICADOS
• Evaluar todas las comorbilidades
• Conocer todos los medicamentos que toma
• La enfermedad se puede descompensar
• Aparición de efectos adversos
• Compromiso de la adhesión
Considere las características del paciente para elegir el régimen del tratamiento.
Herramienta para evaluar posibles interacciones farmacológica:
Adaptado de https://hep-druginteractions.org/checker.
Ejemplo de Interacción (Anti-hipertensivos)
Adaptado de https://hep-druginteractions.org/checker.
Producto Medicinal por áreas terapéuticas
SOF/VEL GLE/PIB
ANTI-HIPERTENSIVOS
Captopril, Propranolol
Enalapril
Clorotiazida, Amilorida
Furosemide, Espironolactona
Amlodipino, Nifedipino
Diltiazem
Prazosin
Ibersartan
Candersartan
Valsartan, Losartan
Verapamilo
No co-administrarInteracción potencial leve
Interacción
potencial
Sin interacción
esperada
Sin datos
Posología de SOF/VEL y GLE/PIB
con o sin alimentos
glecaprevir 300mg y pibrentasvir 120 mg
Regímenes basados en SOF
1 Tableta al día
SOF/VEL
GLE/PIB
3 Tabletas al día
con alimentos
Sofosbuvir/Velpatasvir: Un régimen de una sola tableta (STR)
Asselha T. et al. Liver Int. 2018 Mar;38(3):443-450.
SOF
Inhibidor de
polimerasa de
nucleótido NS5B
Sofosbuvir (SOF)1,2
‒ Potente actividad antiviral contra HCV Genotipos 1‒6
‒ Una sola tableta oral de 400-mg
SOF VEL
VELInhibidor de NS5A
Velpatasvir (VEL; GS-5816)3-5
– Potente actividad contra GT 1‒6
– Inhibidor de NS5A de 2da generación con perfil mejorado de resistencia
– Sin efecto de los alimentos
SOF/VEL Régimen de una sola tableta (STR)
– STR, una sola tableta oral (400/100 mg)
Aprobación en FDA EUA 28 de junio de 2016; UE julio de 2016
ASTRAL-1: Sofosbuvir/Velpatasvir por 12 semanas en pacientes con GT 1, 2, 4, 5, 6
Feld J.J. et al. N Engl J Med. 2015 Dec 31;373(27):2599-607.
SOF/VEL
Placebo
Semana 0 Semana 12 Semana 24
RVS12
RVS12
n=624
n=116
• Diseño doble ciego, controlado con placebo
• Aleatorización 5:1 SOF / VEL: placebo
– Estratificados por genotipo y presencia / ausencia de cirrosis
• Objetivo primario: RVS 12
• EUA, Canadá, RU, Alemania, Francia, Italia, Bélgica, Hong Kong
ASTRAL 1: RVS en pacientes tratados por 12 semanas con Sofosbuvir/Velpatasvir
Feld J.J. et al. N Engl J Med. 2015 Dec 31;373(27):2599-607.
ASTRAL-1, Sofosbuvir/Velpatasvir: RVS12 por estatus de cirrosis o historia de tratamiento
Las barras de error representan intervalos de confianza del 95%.
Feld J.J. et al. N Engl J Med. 2015 Dec 31;373(27):2599-607.
SOF/VEL mostró seguridad con tasas bajas de eventos adversos en Astral-1
903909
350353
370371
155156
2929
152154
156157
8687
1111
ASTRAL-1
Eventos adversos para
GT 1, 2, 4, 5, 6
SOF/VEL
12 semanas
N=624
PLACEBO12 semanas
N= 116
Cefalea 29% 28%
Fatiga 20% 20%
Náusea 12% 11%
Astenia 7% 8%
Insomnio 8% 9%
Reacciones adversas (todos los grados) reportadas en ≥5% de los sujetos que recibieron 12 semanas de
tratamiento con SOF/VEL en ASTRAL-1
• La mayoría de las reacciones adversas fue de grado 1 de severidad.• 0.2% de interrupción debido a eventos adversos para SOF/VEL.
Feld J.J. et al. N Engl J Med. 2015 Dec 31;373(27):2599-607.
ASTRAL-4: pacientes con cirrosis descompensada (Child B) Sofosbuvir/Velpatasvir, Tasas de RVS12 general por grupo
Curry M. et al. New Engl J Med 2015;373:2618-28.
83
9486
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
RVS General
SOF/VEL 12 sem
SOF/VEL + RBV 12 sem
SOF/VEL 24 sem
G/P durante 8 semanas en pacientes TN/TE infectados por GT1-6 sin cirrosis
Puoti M. et al. J Hepatol. 2018 Aug;69(2):293-300.
Población mITTPoblación ITT
BT 2 1 1 2 1 1
Recaída 7 2 5 7 2 5d/c 5 2 2 1
LTFU† 6 1 3 2
SV
R1
2 (
%)
nN
193195
808817
383384
4343
177183
22
1010
1010
22
Total GT1 GT2 GT3 GT4 GT5 GT6 Total GT1 GT2 GT3 GT4 GT5 GT6
808828
383387
193197
177186
4346
TN, sin tratamiento previo; TE, tratados con IFN o pegIFN ± RBV, o SOF + RBV ± pegIFN; ITT, intención de tratar; mITT, intención de tratar modificada (excluyendo pacientes sin falla virológica previa); LTFU, abandono
en el seguimiento; BT, rebote virológico; d/c, suspensión.Datos agrupados de los grupos de los estudios SURVEYOR-I y -II; y ENDURANCE-1 y -3
RV
S12
(%
)
G/P por 12 semanas en pacientes GT1-6 con cirrosis compensada
RV
S12
(%
)
89
90
31
31
39
40n
N
Población mITTPoblación ITT
2
2
16
16
39
39
89
90
31
317
7
BTRecaída 1 1 1 1d/cLTFU 1 1
16
16
2
2
7
7184
186
184
185
Total Total
Los pacientes TN/TE infectados por GT1, 2, 4, 5 y 6 y los pacientes TN infectados por GT3 recibieron MAVYRET durante 12 semanas.
TN, sin tratamiento previo; TE, tratados con IFN o pegIFN ± RBV, o SOF + RBV ± pegIFN. BT, rebote virológico; d/c, suspensión; ITT,
intención de tratar; LTFU, abandono en el seguimiento; mITT, intención de tratar modificada (excluyendo pacientes sin falla virológica previa).Datos agrupados de los grupos de SURVEYOR-II y EXPEDITION-1.
Wyles D. et al. Hepatology. 2018 Feb;67(2):514-523
Resumen de las indicaciones de uso de G/P en México en pacientes infectados con VHC
Adaptado de https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2018/20180615141451/anx_141451_en.pdf
Pacientes naive
Duración
Sin cirrosis Con Cirrosis
Todos los genotipos 8 semanas 12 semanas
Pacientes experimentados*
Duración
Sin cirrosis Con Cirrosis
Genotipo del VHC 1, 2, 4–6 8 semanas 12 semanas
Genotipo del VHC 3 16 semanas 16 semanas
RBV no se requiere para ninguna de las poblaciones
RSV no se requiere paraninguna de laspoblaciones
*Fallo de tratamientoprevio con pegIFN +RBV SOF, o SOF + RBV
Hay pacientes que deberán ser enviados a un especialista
Característica del paciente con VHC Acción sugerida Especialista
Con cirrosis compensada Debe ser evaluado por especialista Gastroenterología / Hepatología
Con cirrosis descompensada Debe ser enviado con especialista o centro especializado
Hepatología / Gastroenterología
Con enfermedad renal Debe ser evaluado por especialista Gastroenterología/ Hepatología/ Infectología
Con co-infección hepatitis B y C Debe ser evaluado por especialista Infectología/ Hepatología
Con co-infección VIH /VHC Debe ser evaluado por especialista Gastroenterología/ Hepatología/ Infectología
Con múltiples comorbilidades y polifarmacia
Debe ser evaluado por especialista Gastroenterología/ Hepatología/ Infectología
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