Tomosíntesis digital en el cáncer de mama
Metanálisis
Digital tomosynthesis in breast cancer. Meta-analysis.Executive summary
INFORMES DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIASAETSA
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Tomosíntesis digital en el cáncer de mama
Metanálisis
Digital tomosynthesis in breast cancer. Meta-analysis. Executive summary
INFORMES DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS
AETSA
Autores: Dra. Aurora Llanos–Méndez y Dra. Soledad Benot–López.
Edita: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía
Consejería de Salud
JUNTA DE ANDALUCIA Avda. de la Innovación, s/n. Edificio ARENA 1, s/n. Planta baja.
41020 Sevilla
España – Spain
ISBN: 978-84-17163-03-7 NIPO: 731-19-034-8
Llanos Méndez, Aurora
Tomosíntesis digital en el cáncer de mama / Aurora Llanos Méndez, Soledad Benot López. — Sevilla: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía, 2018.
157 p; 24 cm. (Colección: Informes, estudios e investigación. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Serie: Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias)
ISBN: 978-84-17163-03-7
1. Neoplasias de la mama / prevención y control2. Neoplasias de la mama / radiografía 3. Mamografía / métodosI. Benot López, Soledad II. Andalucía. Agencia de Evaluación deTecnologías Sanitarias III. España. Ministerio de Sanidad,Consumo y Bienestar Social
Este documento puede ser reproducido en todo o en parte, por cualquier medio, siempre que se cite explícitamente su procedencia
Este documento ha sido realizado por la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía en el marco de la financiación del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad para el desarrollo de las actividades del Plan anual de Trabajo de la Red Española
de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Prestaciones del SNS, aprobado en el Pleno del Consejo Interterritorial del SNS de 8 de noviembre de 2017
(conforme al Acuerdo del Consejo de Ministros de 1 de diciembre de 2017)
Tomosíntesis digital en el cáncer de mama
Metanálisis
Digital tomosynthesis in breast cancer. Meta-analysis. Executive summary
INFORMES DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS AETSA
Contribución de los autores • Planificación y diseño de la investigación: Dra. Aurora Llanos Méndez,
Dra. Soledad Benot Lópe.
• Documentación: Dra. Aurora Llanos Méndez.
• Obtención de los datos: Dra. Aurora Llanos Méndez, Dra. Soledad Benot López.
• Análisis y presentación de resultados: Dra. Aurora Llanos Méndez.
• Elaboración del manuscrito: Dra. Aurora Llanos Méndez.
Este manuscrito ha sido leído y aprobado por todos las autoras.
Conflicto de interés Las autoras declaran que no tienen intereses que puedan competir con el interés primario y los objetivos de este informe e influir en su juicio profesional al respecto.
Agradecimientos Este trabajo se ha beneficiado de forma importante de las aportaciones del Dr. José Luis Raya Povedano. Radiodiagnóstico. Unidad de mama. Hospital Universitario Reina Sofía (Córdoba) y del Dr. Fausto Rubio, Radiodiagnóstico. Unidad de mama. Hospital Universitario Virgen de Valme (Sevilla).
La Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía y los autores agradecen a los revisores de este texto el esfuerzo realizado, su dedicación y sus aportaciones.
Los contenidos del informe son responsabilidad de los autores, procediendo la eximente habitual en el caso de los revisores.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 9
Índice Índice de tablas y figuras..................................................................................... 11 Listado de abreviaturas ....................................................................................... 13 Resumen ejecutivo .............................................................................................. 15 Executive summary ............................................................................................. 17 Introducción ........................................................................................................ 19 Características clínicas........................................................................................ 27 Justificación......................................................................................................... 33 Objetivos ............................................................................................................. 35 Metodología ........................................................................................................ 37 Resultados........................................................................................................... 41 Aspectos económicos......................................................................................... 89 Discusión............................................................................................................. 93 Conclusiones....................................................................................................... 99 Referencias........................................................................................................ 101 Anexos............................................................................................................... 111
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 11
Índice de tablas y figuras Tabla 1. Descripción técnica de tomosíntesis digital de mama .......................... 21 Tabla 2. Dispositivos de tomosíntesis digital de mama....................................... 22 Tabla 3. Indicadores de rendimiento para la medición del impacto de los programas de cribado en la mortalidad de la mortalidad por cáncer de mama....... 30 Tabla 4. Características y resultados de las revisiones sistemáticas recuperadas ........................................................................................................ 47 Tabla 5. Características de la población incluida en los estudios sobre cribado de base poblacional............................................................................... 51 Tabla 6. Descripción de la intervención en los estudios sobre cribado .............. 53 Tabla 7. Resultados de validez diagnóstica de la tomosíntesis más la mamografía comparado con la mamografía sola en el cribado del cáncer de mama................... 60 Tabla 8. Área bajo la curva ROC del estudio Tommy.......................................... 64 Tabla 9. Tasa de detección de cáncer por 1000 participantes cribados............. 66 Tabla 10. Porcentaje de rellamadas y porcentaje de rellamadas falsas en las mujeres cribadas ...................................................................................... 67 Tabla 11. Indicadores de rendimiento de los programas de cribado.................. 68 Tabla 12. Características de la población en estudio en los estudios de ámbito diagnóstico......................................................................................... 74 Tabla 13. Descripción de la intervención diagnóstica con tomosíntesis digital de mama................................................................................................... 76 Tabla 14. Resultados de validez diagnóstica de la tomosíntesis más mamografía comparado con la mamografía sola en diagnóstico del cáncer de mama................ 79 Tabla 15. Área bajo la curva ROC de los estudios de ámbito diagnóstico ......... 82 Tabla 16. Características de la población incluida en el estudio de Kang 2016 sobre cribado y diagnóstico................................................................................ 83 Tabla 17. Resultados del estudio Kang et al. ...................................................... 85 Tabla 18. Dosis glandular media (mGy) .............................................................. 87 Tabla 19. Coste de los equipos de tomosíntesis................................................. 89 Tabla 20. Análisis caso base de las diferentes estrategias de cribado ............... 91
Figura 1. Diagrama de flujo ................................................................................. 42
Figura 2. Riesgo de sesgo y aplicabilidad de cada estudio en el cribado .......... 57 Figura 3. Riesgo de sesgo y aplicabilidad de cada estudio en el cribado con población seleccionada ............................................................................... 58
Figura 4. Metanálisis de los valores de sensibilidad de la tomosíntesis más mamografía en el cribado poblacional ........................................................ 61
12 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Figura 5. Metanálisis de los valores de especificidad de la tomosíntesis más mamografía en el cribado poblacional ........................................................ 61 Figura 6. Metanálisis de los cocientes de probabilidad positivos de la tomosíntesis más mamografía en el cribado poblacional ................................... 62 Figura 7. Metanálisis de los cocientes de probabilidad negativos de la tomosíntesis más mamografía en el cribado poblacional ................................... 62 Figura 8. Análisis de sensibilidad de los estudios en el cribado poblacional............... 63
Figura 9. Riesgo de sesgo y aplicabilidad de cada estudio en el diagnóstico.... 73
Figura 10. Metanálisis de los valores de sensibilidad de la tomosíntesis más mamografía en el diagnóstico ..................................................................... 80 Figura 11. Metanálisis de los valores de especificidad de la tomosíntesis más mamografía en el diagnóstico ..................................................................... 80 Figura 12. Metanálisis de los cocientes de probabilidad positivos de la tomosíntesis más mamografía en el diagnóstico ................................................ 81 Figura 13. Metanálisis de los cocientes de probabilidad negativos de la tomosíntesis más mamografía en el diagnóstico ......................................................................... 81 Figura 14. Análisis de sensibilidad de los estudios en el diagnóstico................. 82
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 13
Listado de abreviaturas
AETSA: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía.
AUC: Area Under the Curve.
BI-RADS: Breast Imaging Reporting and Data System.
CAD: Computer Assisted Diagnosis.
CC: Cráneo-caudal.
CDC: Centers for Disease Control and Prevention.
CE: Conformidad Europea.
CPP: Cociente de probabilidad positivo.
CPN: Cociente de probabilidad negativo.
CRD: Centre for Reviews and Dissemination.
FDA: Food and Drug Administration.
FBT: Filtered backprojection.
FFDM: Full field digital mammograph.
INAHTA: The International Network of Agencies for Health Technology
Assessment.
JAFROC: Jackknife alternative free–response receiver operating characteristic.
MDCC: Mamografía digital de campo completo.
MLO: Medio-lateral oblícua.
NICE: National Institute for Health and Care Excellence.
OMS: Organización Mundial de la Salud.
PAAF: Punción aspiración por aguja fina.
PET: Tomografía con emisión de positrones.
RM: Resonancia magnética.
PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta– Analyses.
QUADAS: Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies.
ROC: Receiver Operating Characteristic.
SIRT: Simultaneus iterative reconstruction techniques.
SROC: Summary Receiver Operating Characteristic
TNM: Estadificación del cáncer basado en la extensión del tumor (T),
diseminación a los ganglios linfáticos (N) regionales, y metástasis (M).
VPP: Valor predictivo positivo.
VPN: Valor predictivo negativo.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 15
Resumen ejecutivo
Antecedentes: la combinación de tomosíntesis digital de mama con mamografía digital (2D+3D) se propone como prueba de cribado y
diagnóstico en el cáncer de mama. La tomosíntesis produce imágenes 3D
mediante la combinación de varias imágenes mamográficas o cortes que se
reconstruyen obteniendo una imagen pseudo–tridimensional. Objetivos: el objetivo de esta revisión sistemática fue establecer la
eficacia –en términos de validez diagnóstica y precisión–, efectividad –en
términos de reducción de la mortalidad– y seguridad de la tomosíntesis
digital de mama más la mamografía digital en el cribado y diagnóstico del
cáncer de mama.
Metodología: se ha realizado una revisión sistmática de la literatura con síntesis cuantitativa de las variables en la que ha sido posible. Se consultaron las bases de datos referenciales MedLine, EMBASE y Web of
Science [febrero 2013–mayo 2017]. También se buscó en la base de datos
del Center for Reviews and Dissemination (CRD), en la Cochrane Library,
en el Nacional Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) y en la
plataforma de la Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías
Sanitarias y prestaciones del Sistema Nacional de Salud. Criterios de selección: se seleccionaron estudios que evaluaran la validez
diagnóstica, supervivencia o seguridad de la combinación de imágenes 2D+3D
tanto en el cribado como en el diagnóstico del cáncer de mama. Extracción y síntesis de la información: dos revisores independientes
extrajeron la información clave procedente de los artículos seleccionados. La evaluación de la calidad se realizó por un investigador experimentado.
El análisis crítico se estableció en base a lo descrito por el QUADAS 2,
y el nivel de evidencia según NICE. El metanálisis se realizó utilizando
el programa Metadisc 1.3. Se calcularon la sensibilidad, especificidad y
cocientes de probabilidad positivos y negativos agrupados. La heterogeneidad
se evaluó mediante la prueba Ji–cuadrado (χ2) y el índice de inconsistencia (I2).
Cuando hubo heterogeneidad (I2 > 50 %), se realizó un análisis de subgrupo
para analizar las posibles causas.
Resultados: se recuperaron 408 referencias sin duplicados, de los que se seleccionaron 25 trabajos más uno que se recuperó en la revisión secundaria,
12 fueron sobre cribado (2 de ellos estudios económicos), 11 sobre diagnóstico
y 2 estudios que incluían ambas estrategias. Un trabajo evaluó sólo aspectos
relacionados con la seguridad. En el cribado, la combinación de imágenes 3D
y 2D mostró una sensibilidad de 92 %, una especificidad de 96 %, cociente de
16 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
probabilidad positivo de 28,9 y negativo < 0,1. Los parámetros se mantuvieron
estables en el análisis de subgrupo realizado. En el diagnóstico, los valores de
sensibilidad, especificidad, cociente de probabilidad positivo y negativos
fueron 94 %, 76 %, 4,56 y 0,08, respectivamente. El área bajo la curva fue
superior a 0,9. La concordancia interobservador mejoró con respecto a la
obtenida con la mamografía sola, sobre todo en el grupo de lectores menos
experimentado.
Limitaciones: el principal problema metodológico en la mayoría de los trabajos recuperados radicó en la no confirmación de los resultados
negativos mediante la histología, lo que pudo haber sobreestimado tanto la
sensibilidad como la especificidad de la tomosíntesis.
Conclusiones: la combinación de imagen 2D+3D en el cribado se mostró como una prueba excelente. Aunque en el diagnóstico la
especificidad fue menor que en el cribado, el rendimiento global de la
prueba fue muy bueno. No obstante, no se disponen de estudios que
analicen el efecto que tendría añadir la tomosíntesis a la mamografía en el
cribado o diagnóstico sobre los resultados en salud.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 17
Executive summary
Background: digital breast tomosynthesis plus mammography (2D+3D) is an opcion for both breast cancer screening and diagnosis. Digital breast
tomosynthesis produces a 3D image by taking multiple images or slices
that are reconstructed to obtain a quasi–3D image.
Objectives: the objective of this systematic review was to establish the efficacy –diagnostic accuracy and precision–, effectiveness –in terms of
reduction of mortality–, and safety of the digital breast tomosynthesis for
breast cancer screening or diagnosis.
Methods: a systematic review of the literature was carried out. A literature search was conducted on MedLine, EMBASE, and Web of Science databases [February 2013–May 2017]. The Center for Reviews and
Dissemination (CRD), The Cochrane Library, The Nacional Institute for
Health and Clinical Excellence (NICE), and the Spanish Network of
Agencies for Assessing National Health System Technologies and
Performance were also searched.
Criteria of selection: we selected studies that assessed diagnostic accuracy, survival, or safety of 2D+3D images for breast cancer screening
or diagnosis. Extraction and synthesis of the information: key elements of studies
meeting the inclusion criteria were abstracted by two reviewers
independently. The QUADAS 2 tool was used to assess study quality by a
senior reviewer. The overall strength of evidence was rated using NICE
recommendations. Metadisc 1.3 software was used to analyse the pooled
sensitivity, specificity, and positive and negative likelihood ratio. The
heterogeneity was assessed using the chi–squared value test and the
inconsistency index (I2). If heterogeneity existed (I2 > 50 %), we analysed
its sources and conducted subgroup analysis of the factors that were likely
to cause heterogeneity.
Main Results: we included 25 studies after checking 408 references. Twelve studies met study selection criteria on the use of 2D+3D in the
screening setting (2 of which were economic evaluation studies) 11 in the
diagnostic setting, and 2 in both screening and diagnosis setting. A study
reported only safety issues. In the screening setting, the 2D+3D images
showed a pooled sensitivity of 92 %, a pooled specificity of 96 %, a pooled
positive likelihood ratio of 28.9, and a negative likelihood ratio < 0.1. The
values obtained were stables when the subgroup analyses were conducted.
In the diagnostic setting, the pooled sensitivity, specificity, positive
18 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
likelihood ratio, and negative likelihood ratio were 94 %, 76 %, 4.56, and
0.08, respectively. The AUC was higher than 0.9. The interobserver
agreement of the mammography in adjunct with tomosynthesis was better
than for mammography alone, especially for the less experienced one.
Limitations: the main methodological problema of the majority of the studies selected was the lack of verfied of breast cancer by the reference
standard for women with negative screening results, which would
overestimate sensitivity and specificity.
Conclusions: the findings of the studies in the screening setting suggested that the 2D+3D images was an excellent test. In the diagnostic
setting the specificity was lower than screening setting. However, the
accuracy of the test was excellent. There are not studies regarding the
effect on health outcomes of adding breast tomosynthesis for screening
and diagnostic setting.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 19
Introducción
Descripción de la tecnología
La tomosíntesis digital de mama o mamografía 3D es una técnica de
diagnóstico por imagen que surge a partir de la mamografía digital.
Mediante la combinación de varias imágenes mamográficas se reconstruye
la mama obteniéndose una imagen pseudo-tridimemsional1–5.
El equipo se compone de una columna (donde se encuentra el emisor
y el receptor de rayos X entre los que se coloca la mama) y una unidad de
procesamiento de las imágenes. Se diferencia de la mamografía digital en
que el tubo de rayos X describe un arco de rotación sobre un plano
alrededor de la mama mientras toma las imágenes a intervalos y ángulos
regulares y se diferencia de la tomografía computarizada en que no realiza
una rotación completa alrededor de la zona a estudio6.
Hay una gran variedad entre las características técnicas de los actuales
aparatos de tomosíntesis digital de mama. El tubo emisor de rayos X
describe un arco de rotación que puede oscilar entre los 8 y los 60º y en su
recorrido se toman entre 5 y 61 proyecciones en un periodo de tiempo que
varía entre 3 y 25 segundos. En algunos equipos giran simultáneamente
tanto el emisor como el detector de rayos X, mientras que en otros sólo lo
hace el emisor. La distancia del emisor al receptor oscila entre 65 y 70 cm.
El detector suele ser mayoritariamente de campo completo (full field
digital mammograph FFDM), de un tamaño de 24 por 30 cm y con una
resolución de pixel que oscila entre 50 y 100 µm1–5,7.
El resultado de las imágenes se procesa digitalmente para crear los
cortes de aproximadamente 1 mm de espesor. El número de cortes depende
del número de proyecciones capturadas durante el barrido del tubo emisor y
el espesor de la mama de la paciente5. Los cortes pueden verse de forma
individual o en modo dinámico. La mayoría de los sistemas usan algoritmos
iterativos de reconstrucción (simultaneus iterative reconstruction techniques
–SIRT–) mientras que otros usan los algoritmos normalmente utilizados en
la tomografía computarizada (filtered backprojection –FBT–)1.
La calidad de la imagen es altamente dependiente de la geometría del
sistema y la elección de una óptima adquisición de la imagen, reconstrucción
y parámetros de visualización6.
Para el análisis de las imágenes se han desarrollado aplicaciones que
permiten analizar la textura del parénquima y tejido glandular, hacer
observaciones numéricas, detectar y ayudar en el diagnóstico tanto de
20 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
masas como de microcalcificaciones y obtener mamografías de síntesis que
a partir de la imagen en 3D permiten reconstruir una imagen 2D, conocida
como imagen sintetizada2.
Algunos equipos funcionan en modo COMBO®, lo que permite obtener
para la misma compresión de mama las imágenes en 2D de la mamografía
digital y de 3D de la tomosíntesis. Para las pacientes, la tomosíntesis digital
de mama es similar a la mamografía FFDM. Las imágenes se capturan
bajo 2 proyecciones (craneo-caudal –CC– y medio-lateral oblícua –MLO–)
para cada mama. La combinación de la tomosíntesis con la mamografía
digital ofrece ventajas. Concretamente, las asimetrías entre las dos mamas
se evalúan de forma rápida y la comparación con los exámenes previos se
realizan con facilidad8.
Infraestructura, mantenimiento y entrenamiento
La tomosíntesis requiere o bien la adaptación de los mamógrafos FFDM
actuales o la compra de los sistemas nuevos. El espacio físico es similar en
ambas opciones. Los sistemas sanitarios que adopten la tomosíntesis
necesitarían sistemas de almacenamiento y comunicación de las imágenes,
ya que los archivos son de mayor tamaño que los adquiridos con FFDM.
Además, se requiere más tiempo para la interpretación comparado con la
FFDM. Esta es una potencial desventaja, ya que el tiempo de lectura de las
imágenes obtenidas con tomosíntesis aumenta de 47 % a 135 % comparado
con FFDM9–11.
Los equipos deben someterse a controles periódicos para asegurar la
calidad de las imágenes. La European Reference Organisation for Quality
Assured Breast Screening and Diagnostic Services ha publicado un documento
titulado “Protocol for the Quality Control of the Physical and Technical
Aspects of Digital Breast Tomosynthesis Systems” con el objetivo de describir las pruebas que puedan ser usadas para caracterizar los sistemas de tomosíntesis, comprobar su estabilidad y realización de mediciones de dosis12.
En EEUU, los profesionales sanitarios (radiólogos, técnicos, clínicos)
deben recibir al menos 8 horas de entrenamiento antes de poder usar
nuevas tecnologías basadas en mamografías. Las compañías distribuidoras
ofrecen entrenamiento como parte de la instalación de los dispositivos13.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 21
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22 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Estado de desarrollo de la tecnología
La tomosíntesis digital de mama obtuvo la marca CE (Conformidad
Europea) en 2008 para su distribución comercial. Fue aprobado por la U.S.
Food and Drug Administration (FDA) en el año 201114.
Entre los productos con certificación CE o registro en la FDA nos
encontramos con los siguientes:
Tabla 2. Dispositivos de tomosíntesis digital de mama
Nombre del dispositivo Fabricante Distribución
EE.UU. Europa
Selenia Dimensions 3D System 3D upgrade Kit Selenia Dimensions Mobile 3D System
Hologic, Inc. Bedford, MA, USA
Sí Sí
SenoClaire General Electric (GE) Healthcare Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, U.K
Sí Sí
Clarity–3D PlanMed Helsinki, Finlandia
No Sí
Mammomat Inspiration con Tomosíntesis Opction
Siemens Malvern, PA, USA
Sí Sí
Aspire Cristalle system con TS upgrade Amulet Innovality** con TS upgrade
FUJIFILM Medical Systems USA, Inc Stamford, CT, USA
Sí* Sí
Giotto Class IMS – Internazionale Medico Scientifica Bologna, Italia
No Sí
Dexela Digital Mammography Workstation
PerkinElmer, Inc. Sí Sí
*: aprobación premarket por FDA en enero de 2017. **: Aspire Cristalle es Amulet Innovality fuera de EE.UU.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 23
Difusión
La tomosíntesis digital de mama se encuentra comercializada en Europa y
Estados Unidos (EE.UU.), entre otros lugares. El fabricante líder del mercado
(Hologic, Inc.) tiene instalados equipos en más de 50 países y en 50 estados en
EE.UU.15. En España, se instaló el primer equipo en un centro privado en
enero del año 2010 en la Fundación Tejerina16 y en un centro público en marzo
de 2011 en la Corporación Sanitaria y Universitaria Parc Tauli17. En marzo de
2017 ya había instalados más de 130 equipos en varios centros sanitarios, entre
los que además de los citados, se encuentran:
• Centro de Diagnóstico de la doctora Paula Martínez Miravete de
Zaragoza.
• Hospital Mesa del Castillo de Murcia.
• Clínica Juaneda de Palma de Mallorca.
• Instituto Médico Quirúrgico San Rafael de A Coruña.
• Clínica Universitaria de Navarra.
• Hospital Universitario de Burgos.
• Hospital Universitario de La Ribera en Alzira.
• Grupo Hospitalario HM Modelo de A Coruña.
• Fundación Jiménez Díaz de Madrid.
• Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba.
• HM Hospitales de Madrid.
Tecnologías alternativas
Diagnóstico por imagen
Mamografía
Prueba utilizada tanto para el diagnóstico de cáncer de mama como para el
cribado de base poblacional del que es la técnica de elección, con un
75 %–80 % de sensibilidad que disminuye hasta el 50 % en mujeres con
mamas densas18. Los mamógrafos convencionales están bien establecidos
en la práctica clínica, aunque están siendo sustituidos por los mamógrafos
digitales cuya tasa de detección del cáncer es ligeramente superior a la de
los mamógrafos convencionales, no habiendo diferencia en sus tasas de
rellamada y siendo similares las características de los tumores detectados12.
24 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Como ayuda para la detección y diagnóstico de imágenes patológicas,
tanto en cribado como diagnóstico y utilizando mamógrafos digitales, se
han desarrollado aplicaciones informáticas de ayuda al radiólogo (CAD,
del inglés Computer Assisted Diagnosis). Esta tecnología necesita nuevas
evaluaciones para analizar su efectividad13.
La configuración de la mamografía básica se puede completar con
variaciones para uso en situaciones especiales como son la compresión
(cone down o spot view) y la ampliación de imagen.
1. Mamografía convencional
La mamografía convencional utiliza sistemas de pantalla-película (film screen
mammography) cuyo mecanismo de acción consiste en el paso —a través
del tejido mamario— del haz de rayos X, el cual incide sobre la pantalla
provocando una reacción química en la película que se procesa y se muestra
como una imagen en escala de grises. Aunque se obtiene una imagen de alta
resolución, al no acompañarse de un adecuado contraste, algunas lesiones
podrían no detectarse. Es por esto por lo que la mamografía convencional no
detecta todos los cánceres de mama y presenta una sensibilidad limitada en la
detección de tumores en mujeres con mamas radiográficamente densas. Por
otro lado, la imagen obtenida no puede modificarse y su transmisión y
almacenamiento genera problemas. Sin embargo, es un sistema económico y
eficaz y ha contribuido de forma importante a la detección temprana de estos
tumores y consecuentemente a sus opciones terapéuticas19.
2. Mamografía digital
En sus orígenes, la mamografía digital consistía en la digitalización de las
mamografías convencionales. La técnica que se utiliza habitualmente es la
mamografía digital de campo completo o FFDM que convierte los fotones
de rayos X en señales eléctricas para producir una imagen.
El desarrollo de la imagen digital presenta como principal ventaja la
separación de cada uno de los procesos relacionados con el procedimiento
(adquisición, procesamiento y presentación de las imágenes). Estas
características permiten la optimización individual de cada una de las
partes del proceso, de manera que hay una menor exposición a radiación
en pacientes con mayor densidad mamaria, se eliminan los artefactos
causados por el procesamiento, y se pueden almacenar las imágenes en
múltiples formatos y transmitirlas electrónicamente.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 25
Otra de las ventajas que aporta es su rapidez con menor duración del
examen a cada paciente, que podría conllevar un beneficio operativo al
diagnosticar mayor volumen de pacientes en un periodo de tiempo similar19.
3. Mamografía digital con contraste
Innovación realizada sobre la mamografía digital que consiste en la
administración de un contraste que permite la visualización de la red
vascular, aumentada en el tejido tumoral20.
4. Mamografía con emisión de positrones
La mamografía con emisión de positrones es una nueva modificación de
la tomografía con emisión de positrones (PET) de aplicación específica en la
mama21. Algunos estudios22,23 encuentran una alta sensibilidad y especificidad
para cánceres mamarios pequeños.
Ultrasonidos
La principal utilidad de los ultrasonidos es su uso en el seguimiento de una
mamografía anormal en el cribado. Además de ser usado para evaluar masas
o asimetrías, puede diferenciar masas sólidas de quistes. Está indicada como
prueba de imagen de primera línea en mujeres embarazadas, mujeres
menores de 30 años con síntomas focales en la mama, prótesis mamarias y en
mujeres con reconstrucción mamaria (postmastectomía)21. Es el método más
utilizado para guía de procedimientos intervencionistas en mama. En los
últimos años ha aumentado su utilización en el estudio de la valoración
ganglionar regional en el cáncer de mama.
Resonancia magnética
La resonancia magnética con contraste con gadolinio muestra una
descripción más extensa de la enfermedad (extensión local del tumor,
presencia de lesiones no detectadas o accidentales) cuando hay discrepancias
entre el examen clínico, la mamografía y los ultrasonidos, para así
planificar mejor el tratamiento18. Con una sensibilidad superior al 90 %, se
usa para la estadificación previa al tratamiento, el cribado en mujeres de
alto riesgo, seguimiento de la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante,
pacientes con aumento o reconstrucción de mama, cáncer de mama primario
oculto, cáncer de mama recurrente, secreción en el pezón o estudio de
mamas masculina24,25. Por otro lado cuenta con limitaciones como baja
especificidad, sobreestimación del diámetro tumoral, alto coste e imposibilidad
de realizarse en mujeres con implantes metálicos o con claustrofobia18.
26 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Técnicas mixtas
La combinación de las imágenes de la mamografía con datos obtenidos con
otras técnicas, podría permitir una mayor precisión en la caracterización de
las lesiones mamarias y una mayor precisión en el diagnóstico. Como por
ejemplo, la fusión de la mamografía con RM, la fusión de la cámara de
escintimamografía —técnica de medicina nuclear— con la mamografía o la
combinación de los ultrasonidos con la mamografía.
Diagnóstico por anatomía patológica
El diagnóstico definitivo de cáncer de mama, ya sea derivado de una
prueba de cribado anómala o de la sospecha clínica, se realiza con la
anatomía patológica. La anatomía patológica de una muestra de tejido
sospechoso de tumor es la prueba de referencia (gold standard) en el
diagnóstico del cáncer de mama. La obtención de la muestra se puede
realizar mediante biopsia por aspiración de aguja fina, por aguja gruesa,
biopsia asistida por vacío o por biopsia quirúrgica26:
• La punción aspiración por aguja fina (PAAF) es una técnica rápida
y fácil. Presenta una alta sensibilidad y especificidad cuando es
realizada por anatomopatólogos expertos.
• La punción aspiración con aguja gruesa ofrece un diagnóstico
histológico más definitivo, permite además la distinción entre
cáncer in situ y cáncer invasivo y el estudio inmunohistoquímico.
• Biopsia asistida por vacío: la introducción de estos sistemas consigue
la obtención de cilindros de mayor calidad con extracción de muestras
más voluminosas que ha permitido disminuir el número de falsos
negativos. Es especialmente útil en las microcalcificaciones.
• La biopsia quirúrgica se utiliza fundamentalmente ante resultados
de lesión de potencial maligno incierto en biopsia percutánea.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 27
Características clínicas
Tipo de tecnología Cribado y diagnóstico.
Ámbito de aplicación de la tecnología Hospitalaria y ambulatoria.
Indicaciones La indicación principal es el cribado y diagnóstico de cáncer de mama.
Cáncer de mama y su clasificación
La historia natural del cáncer de mama tiene una fase preclínica detectable
con una duración de 1 a 3 años19. La mayoría de los cánceres de mama son
detectados mediante una mamografía anómala. No obstante, la confirmación
diagnóstica requiere la realización de otras pruebas que determinarán la
necesidad de biopsia.
Una vez confirmado el diagnóstico, el tumor se clasifica según sea o
no invasor, el tipo histológico y según la clasificación TNM.
Clasificación en función del carácter invasivo o no del tumor
• Carcinoma in situ. Las células tumorales aparecen en la zona ductal o
lobulillar mamaria y no hay evidencia de invasión en el estroma.
• Carcinoma invasivo, invasor o infiltrante. Las células tumorales
invaden el estroma mamario con capacidad metastásica. En los
carcinomas invasivos, el carcinoma ductal representa el 70 – 80 %
mientras que el carcinoma lobulillar representa el 5 – 10 %27.
Clasificación en función de la histología
Tradicionalmente se clasifican a los carcinomas como ductales, lobulillares,
medulares, inflamatorios, mucinosos, papilares, tubulares y escamosos,
entre los principales tipos histológicos27. El grado histológico describe el
grado de diferenciación de las células tumorales. El grado I corresponde a
las más diferenciadas y el III a las menos diferenciadas28.
28 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Clasificación molecular
Las técnicas para el análisis de los genes en el cáncer de mama han dado
lugar a una clasificación más precisa que se correlaciona mejor con el
riesgo de recaída de la enfermedad. La clasificación molecular establece
cuatro tipos de cáncer de mama28:
• Luminal A: subtipo con alta expresión de genes relacionados con
los receptores hormonales y baja expresión de genes relacionados
con la proliferación celular. Es el subtipo más frecuente y de mejor
pronóstico.
• Luminal B: subtipo con menores niveles de receptores de
estrógeno y altos niveles de genes de proliferación.
• HER 2: tienen expresión de HER 2, proteína que participa en el
crecimiento de las células. En un 15 – 20 % de los tumores de
mama se encuentra en concentraciones elevadas lo que confiere al
tumor mayor agresividad.
• Basal like: o triple negativos, no expresan ni receptores ni HER 2.
Son el subtipo de peor pronóstico.
Clasificación TNM
La clasificación TNM permite conocer la extensión de la enfermedad,
según el tamaño tumoral (T), el grado de afectación de los ganglios
linfáticos regionales (N), junto con la presencia o ausencia de metástasis a
distancia (M)29.
Factores de riesgo
Muchos factores han sido asociados con el cáncer de mama como la edad,
sexo, raza, antecedentes personales, factores genéticos y antecedentes
familiares de cáncer de mama, hormonales, estilos de vida y exógenos
químicos y ambientales19.
El incremento del riesgo para desarrollar el cáncer de mama se
relaciona con situaciones de la historia reproductiva y estilos de vida,
incluida la dieta que modifica el nivel endógeno hormonal. El cáncer de
mama tiene una gran influencia hormonal por lo que se asocia a
situaciones como menarquia temprana, menopausia tardía, nuliparidad,
edad tardía del primer parto y obesidad en mujeres posmenopáusicas
(que suponen una mayor exposición de la glándula mamaria a los
estrógenos circulantes). No obstante, en la actualidad, entre el 70 % y el
80 % de todos los cánceres mamarios aparecen en mujeres sin factores de
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 29
riesgo explicables, siendo solamente entre un 5 % y un 10 % las mujeres que tiene un origen genético. El 20 – 25 % de las mutaciones ocurren en los genes BRCA 1 y 2, con un riesgo de desarrollar cáncer de mama a lo largo de la vida que se sitúa en alrededor de un 60 % en las portadores de BRCA 1 y 50 % en las de BRCA 219,29.
Estrategias para el cribado El cribado poblacional de cáncer de mama forma parte de la cartera común básica de servicios asistenciales del Sistema Nacional de Salud ofertándose la mamografía cada dos años a las mujeres comprendidas entre 50 y 69 años.
No obstante, en 5 CC.AA. (C. Valenciana, Castilla - La Mancha, Castilla y León, Navarra, La Rioja) y las 2 ciudades autóno-mas se han incluido además el grupo de 45 a 49 años30.
Además, se realiza un seguimiento específico de mujeres con antecedentes personales de carcinoma lobulillar in situ o hiperplasia epitelial atípica y a mujeres con un riesgo hereditario elevado de padecer el tumor19.
La prueba de cribado utilizada es la mamografía con doble proyección, con un método de doble lectura con y sin consenso de forma mayoritaria. La Guía Europea para la garantía de calidad en el cribado y diagnóstico de cáncer de mama31, recoge los estándares de calidad recomendados y contiene información referente a los aspectos técnicos, directrices epidemiológicas, radiográficas y radiológicas, control de calidad en la patología y cirugía, así como un resumen de los indicadores utilizados para la evaluación del proceso de cribado (Tabla 3).
Según los datos publicados por la Red de Programas de Cribado de cáncer32, la cobertura por invitación en España en 2015 fue de 82,4 %, con una participación corregida de 73,38 %. El porcentaje de participación en la exploración inicial fue de 62 %, mientras que para los sucesivos fue 91,23 %. La tasa de detección fue 3,81/1000 mujeres cribadas, con una tasa cánceres de intervalo (cáncer detectado entre dos exploraciones de cribado) de 13,29. La tasa de rellamada fue de 4,97 %. El 0,77 % de las mujeres exploradas se sometieron a pruebas adicionales invasivas.
La visualización de una anomalía en la mamografía de cribado requiere de un estudio adicional (proyecciones complementarias y/o ecografía) que confirme o descarte una lesión. Si se confirma una lesión sospechosa se indicarán pruebas intervencionistas de confirmación diagnóstica y tratamiento en caso necesario33.
30 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Tabla 3. Indicadores de rendimiento para la medición del impacto de los programas de cribado en la mortalidad de la mortalidad por cáncer de mama
Indicador Nivel
aceptable Nivel
deseable
Cribado España
2015
Tasa de participación (%) > 70 > 75 73,38
Tasa de rellamada (%) Exploración inicial Exploración sucesiva regular
< 7 < 5
< 5 < 3
4,97 11,78 3,59
Tasa de detección (%) Exploración inicial Exploración sucesiva regular
3 x IR 1,5 x IR
> 3 x IR> 1,5 x IR
3,81 4,60 3,43
Tasa de cánceres de intervalo/tasa de incidencia basal (IR) 0 – 11 meses después del cribado 12 – 23 meses después del cribado
30 50
< 30 < 50
ND ND
Cánceres en estadio II/total de cánceres detectados (%) Exploración inicial Exploración sucesiva regular
25 20
< 25 < 20
27,1 23,11
Cánceres invasivos ≤ 10 mm (T1a+T1b)/total de cánceres invasivos (%)
Exploración inicial Exploración sucesiva regular
≥ 20 ≥ 25
≥ 25 ≥ 30
22,18 29,52
Cánceres invasivos/total de cánceres detectados (%) 90 80 – 90 76,41
Cánceres invasivos con ganglios negativos/total de cánceres detectados (%)
Exploración inicial Exploración sucesiva regular
70 75
> 70> 75
56,56 63,45
Relación biopsia benigna/maligna ≤ 1:2 ≤ 1:4 ND IR: incidencia de cáncer de mama en ausencia de cribado; ND: no descrito.
Clasificación radiológica según el sistema BI-RADS®
El sistema BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) es una
herramienta diseñada para estandarizar el informe mamográfico. El sistema
consta de varias secciones, que desde el punto de vista práctico se pueden
agrupar en descripción de lesiones mamográficas (parámetros de las masas, de
las calcificaciones, casos especiales encontrados y hallazgos asociados) y las
recomendaciones en función del grado de sospecha de malignidad. El sistema
BI-RADS define 7 categorías de sospecha, una de ellas (categoría 0) con una
evaluación incompleta —categoría utilizada principalmente en el cribado que
necesita más información para determinar la actitud clínica y/o diagnóstica
pertinente— y el resto, con evaluaciones completas34,35.
La 5ª edición de este sistema de clasificación establece modificaciones
comunes y por categoría. Dentro de las comunes, las más relevantes son la
asignación de categoría final única y la concordancia categoría-recomendación.
Sin embargo, en esta última edición, en determinados escenarios clínicos la
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 31
recomendación puede ir acompañada de un texto adicional dirigido a la
situación específica de la paciente. Los escenarios contemplados son34,35:
• Estudio categoría BI-RADS 1-2 en paciente con lesión palpable,
sospecha de enfermedad de Paget o lesión cutánea (melanoma,
carcinoma cutáneo), que precise confirmación histológica o
evacuación (quiste simple sintomático).
• Lesiones con criterios de sospecha en imagen, que clínicamente
pueden corresponder a patología benigna en evolución. La categoría
sería BI-RADS 4 con recomendación de biopsia en un mes.
• Pacientes con rotura de prótesis y hallazgos benignos (categoría
BI-RADS 2) que requieren valoración quirúrgica.
El sistema BI-RADS clasifica como examen positivo del diagnóstico
mamográfico las categorías BI-RADS 4 y 5, y como negativo las categorías 1, 2 y
3. La clasificación del cribado según las categorías BI-RADS para los exámenes
positivos incluye también a las evaluaciones incompletas (BI-RADS 0).
BI-RADS dispone también de una clasificación según el patrón
glandular mamario, considerando cuatro tipos: a) graso, b) glandular
disperso, c) heterogéneamente denso y d) extremadamente denso34,35.
Las categorías se describen en el Anexo 1.
Clasificación radiológica según el Royal College of Radiologists Breast Group
Establece un nivel de sospecha en función de los hallazgos mamográficos23:
1. Normal. Sin anomalías significativas en las imágenes.
2. Benigno. Hallazgos benignos, los hallazgos radiológicos son
benignos, no estando indicada una mayor investigación basada
únicamente en los hallazgos de las imágenes.
3. Hallazgos indeterminados, probablemente benignos, con pequeño
riesgo de malignidad. Se indica estudio.
4. Sospechoso. Hallazgos sospechosos de malignidad, con riesgo
moderado de cáncer. Se indica estudio.
5. Maligno. Resultados altamente sospechosos de malignidad, con
alto riesgo de cáncer. Se indica estudio.
32 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Carga de enfermedad Globalmente, el cáncer de mama es el cáncer más frecuente entre las mujeres, representando el 25 % de todos los cánceres femeninos que son diagnosticados cada año. Los últimos datos disponibles muestran una incidencia mundial de 1.671.149 de casos nuevos en 2012, lo que supone una tasa ajustada por edad de 43,1 casos/100.000 habitantes36.
El Oeste de Europa se encuentra entre las regiones con mayor tasa de incidencia de cáncer de mama ajustada por edad (96 casos/100.000 habitantes en 2012). En la Unión Europea (EU-28) se estimó una incidencia de 80,3 casos/100.000 habitantes en el año 201236.
En España, la tasa de incidencia de cáncer ajustada por edad en 2012 fue de 67,3 casos por 100.000 mujeres36, está por debajo de la media europea, y al igual que otros países occidentales, ha experimentado un aumento considerable entre las décadas del 70 al 2000. A partir de 2002 las tasas de incidencia ajustadas han ido en descenso. Según las últimas estimaciones, se diagnostican cada año 25.215 casos nuevos, lo que supone un 29 % del total de casos de cáncer37.
Al igual que en el resto de países más desarrollados, el cáncer de mama en España es la primera causa de muerte por cáncer entre las mujeres, seguido del cáncer colorrectal y de pulmón. En 2012 se estimaron 521.907 muertes en todo el mundo36. La mortalidad experimentó su mayor incidencia a principios de la década de los años 90, descendiendo desde entonces y produciéndose en la actualidad unos 6.075 fallecimientos anuales. En la última década, la mortalidad ha disminuido a un ritmo de 1,1 % anual, por lo que en 2012, España presentó la tasa ajustada de mortalidad por cáncer de mama más baja de toda Europa (11,9 muertes por 100.000 mujeres)37. No obstante, según datos del Instituto Nacional de Estadística, entre las mujeres, el tumor que causó un mayor número de fallecimientos en España en el año 2014 fue el cáncer de mama, con 6.213 muertes38.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 33
Justificación
El cribado del cáncer de mama mediante mamógrafos se inició en España
en 1990 y está recomendado para mujeres de 50 a 69 años de edad14.
Parece reducir la mortalidad por cáncer de mama25, pero hay aspectos del
mismo a mejorar, como son las molestias derivadas de la comprensión de
la mama, la posible no visualización del cáncer debido a la compresión de
los tejidos o los efectos de la realización de pruebas diagnósticas invasivas.
La mamografía se usa además como prueba diagnóstica.
Los mamógrafos digitales han supuesto un avance tecnológico con
ventajas operativas, incorporándose a nuestro sistema sanitario, y abren
nuevas posibilidades al permitir la incorporación de complementos que
permiten la visión tridimensional de la mama. Una de las modificaciones a
esta técnica es la tomosíntesis digital. Su potencial utilidad estaría relacionada
con una mejora en la calidad de la imagen, sobre todo en mamas densas
donde la mamografía encuentra limitaciones por la superposición de
imágenes6,10. Esta ventaja se traduciría en un aumento de la validez de la
prueba tanto para el cribado como para el diagnóstico del cáncer de mama,
así como en ocasionar menos molestias para las mujeres si supusiese un
menor número de compresiones.
En 2010 y 2013, la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de
Andalucía publicó sendos informes de evaluación sobre la tomosíntesis
digital de mama39,40. La reciente finalización de varios estudios justifica la
presente actualización, que ha sido priorizada por el Ministerio de Sanidad,
Servicios Sociales e Igualdad dado el interés creciente por esta tecnología.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 35
Objetivos
Con este trabajo se pretende dar respuesta a la siguiente pregunta de
investigación:
¿Es la tomosíntesis digital de mama más la mamografía digital eficaz –en términos de validez diagnóstica y precisión–, efectiva –en términos de reducción de la mortalidad– y segura para el cribado y el diagnóstico del cáncer de mama?
Los objetivos específicos del proyecto son evaluar la eficacia, efectividad
y seguridad de la tomosíntesis digital de mama más la mamografía digital
comparada con la prueba de referencia (histología) como prueba diagnóstica y
para el cribado del cáncer de mama, a través del análisis de las variables:
• Sensibilidad.
• Especificidad.
• Cocientes de probabilidad.
• Curva ROC.
• Variabilidad intra e inter observadores.
• Mortalidad.
• Efectos adversos.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 37
Metodología
Tipo de estudio
Revisión sistemática de la literatura siguiendo las recomendaciones recogidas
por la declaración PRISMA41.
Búsqueda
La búsqueda se centró en localizar estudios con fecha de publicación
posterior a febrero de 2013 para actualizar el informe de evaluación de
tecnologías publicado por la Agencia de Evaluación de Tecnologías
Sanitarias de Andalucía40. Se consultaron las siguientes bases de datos:
MedLine, EMBASE y la Web of Science para el periodo comprendido
entre marzo de 2013 y mayo de 2017.
También se buscó en la Red Internacional de Agencias de Evaluación de
Tecnologías (INAHTA) a través de la base de datos del Centre for Reviews
and Dissemination (CRD), en el International Information Network on New
and Emerging Health Technologies (EuroScan) y la Cochrane Library.
Se revisaron los sitios WEB de agencias no incluidas en INAHTA y de
instituciones nacionales e internacionales como el Ministerio de Sanidad,
Servicios Sociales e Igualdad, la plataforma de la Red Española de Agencias
de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y prestaciones del Sistema Nacional
de Salud, la Organización Mundial de la Salud (OMS), los Centers for
Disease Control and Prevention (CDC), NICE y la American Cancer Society
(http://www.cancer.org) así como una revisión secundaria a partir de las
referencias bibliográficas de los artículos recuperados.
Se revisaron los registros de ensayos clínicos de la Cochrane
Library, el registro de ensayos clínicos norteamericano ClinicalTrials.gov
(http://clinicaltrial.gov/), el Metaregister of Controlled Trials
(http://www.controlled-trials.com/mrct/) y el International Clinical Trials Registry
Platform de la OMS (http://www.who.int/trialsearch/Default.aspx).
La estrategia de búsqueda se muestra en el Anexo 2.
38 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Criterios de selección de los artículos
recuperados
Criterios de inclusión
Para la selección de los estudios, los criterios de inclusión quedaron
definidos según los siguientes parámetros:
• Población: mujeres incluidas en programas de cribado de cáncer de mama o mujeres con sospecha diagnóstica que requieran pruebas
complementarias para el diagnóstico de cáncer de mama.
• Intervención: tomosíntesis digital de mama más mamografía digital como prueba de cribado o de diagnóstico.
• Comparación: anatomía patológica. • Resultados: validez diagnóstica, precisión, mortalidad o supervivencia y seguridad.
Criterios de exclusión • Estudios no originales: revisiones de tipo descriptivo narrativo,
cartas el director, editoriales.
• Comunicaciones a congresos y comités de expertos.
• Estudios experimentales: estudios realizados en animales o ex vivo.
• Estudios preliminares o con población contenida en otro estudio
en los que no se aporte resultados significativamente relevantes.
• Estudios de pruebas diagnósticas fase II (casos – controles).
• Estudios que utilicen prototipos para la adquisición de imágenes 3D.
• Estudios en idiomas distintos al español, italiano, portugués e inglés.
Extracción de los datos
La información fue extraída de los artículos seleccionados de forma
independiente por dos revisores (ALM y SBL). Las variables recogidas
incluyeron información general como el autor, el país, el año de
publicación, los objetivos, las características de las pacientes, así como de
la intervención y el seguimiento. Las variables específicas incluyeron
indicadores de eficacia de la prueba como la validez diagnóstica y precisión
(sensibilidad, especificidad, valores predictivos, cocientes de probabilidad,
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 39
curva ROC y variabilidad intra e inter observadores), así como la efectividad
medida en términos de mortalidad o supervivencia y los efectos adversos.
Análisis estadístico
La combinación estadística de los datos se realizó con el programa
estadístico Meta-Disc versión 1.3.
En cada una de las estrategias de aplicación de la prueba, se
utilizaron dos procedimientos para explorar la fuente de variación,
explícita o implícita, que puede suponer el uso de diferentes umbrales para
definir los resultados de la prueba como positivos o negativos. En primer
lugar, se evaluó el coeficiente de correlación de Spearman, que indicó
efecto umbral cuando apareció correlación inversa entre especificidad y
sensibilidad y, en segundo lugar, se examinó el gráfico plano ROC para
detectar gráficamente la correlación entre sensibilidad y especificidad, que
indicó efecto umbral cuando los puntos seguían un patrón curvilíneo.
Cuando no se detectó efecto umbral, se procedió al cálculo de índices
agrupados por el método de Mantel-Haenszel (modelo de efectos fijos) o,
para incorporar la variación entre estudios, por el método de DerSimonian
Laird (modelo de efectos aleatorios) en ausencia o presencia de
heterogeneidad, respectivamente. Los índices promedio se calcularon
ponderados por la inversa de la varianza.
En presencia de efecto umbral, se ajustó la curva SROCa. Se eligió la
curva SROC asimétrica o simétrica en función de la existencia o no de
efecto umbral en la ORD. Para ello se calculó la función lineal de la suma
logit VP + logit FP (S) mediante el modelo de Moses-Shapiro-Littenberg
(D = a + bS), donde D es el logaritmo de la OR diagnóstica, S es la medida
del umbral o punto de corte, a es el log odds ratio cuando S es igual a 0 y b
indica en qué medida esa OR depende del punto de corte. El método de
estimación del modelo para la curva SROC se realizó por el método de los
mínimos cuadrados ponderados. Los pesos fueron la inversa de la varianza
del logaritmo del ORD.
Se evaluaron otras fuentes de heterogeneidad de las sensibilidades y
especificidades existente entre los resultados de los estudios mediante la
prueba Ji-cuadrado (χ2) y el índice de inconsistencia I2. Se consideró que
existía heterogeneidad significativa cuando se obtuvieron valores de
p < 0,05 y valores de I2 superiores a 50 %. Para valorar la heterogeneidad
a Gráfico bidimensional que, en un metanálisis de pruebas diagnósticas, representa en un eje
la sensibilidad y en el otro (1-especificidad) para cada estudio individual y la curva que mejor
se ajusta a ese conjunto de puntos (URL: http://htaglossary.net/curva+SROC++%28n.f.%29
#comments&highlight=ROC).
40 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
de los cocientes de probabilidad, se usó la prueba Q de Cochrane usando
como pesos los inversos de la varianza. Se realizó un análisis de subgrupos
para descartar las causas de heterogenidad.
Se consideraron valores de p inferiores a 0,05 como estadísticamente
significativos. Los intervalos de confianza al 95 % de la sensibilidad y la
especificidad global se calcularon usando el método exacto para las
proporciones binomiales basado en la distribución F.
Se eligió la opción de sumar 0,5 a todas las celdas de los estudios en
los que alguna de las celdas fuera 0. Esta corrección no se aplica al cálculo
de la sensibilidad y la especificidad, salvo en las gráficas donde se presente
la curva SROC.
Análisis de sensibilidad
Se examinó la robustez de los hallazgos mediante un análisis de
sensibilidad que consideró diferentes asunciones. En primer lugar, se
calculó el efecto global utilizando el modelo de efectos aleatorios y el de
efectos fijos en los casos en los que el estadístico mostrara heterogeneidad.
En segundo lugar, se analizó la variación en los resultados en función del
tamaño de la muestra, el tipo de imagen adquirida por los equipos
(sintetizada o integrada), la realización o no de seguimiento de las
pacientes y de reuniones de consenso para la definición de un resultado
positivo en el cribado. La prevalencia de cáncer de mama y el riesgo de
sesgo se incluyó en los estudios sobre diagnóstico. Cuando el número de
estudios lo permitió, se realizó una metarregresión, técnica similar a un
modelo de regresión multivariante en el que estas características de los
estudios se usaron como variables explicativas y la variable de efecto se
consideró como variable dependiente.
Se indicó si estas circunstancias afectaron a la estimación combinada,
definiendo la existencia de diferencias (p < 0,05) en los parámetros
mediante la comparación de proporciones para muestras independientes
(programa EPIDAT).
Evaluación de la calidad metodológica
La evaluación de la calidad metodológica se realizó por dos investigadores
independientes utilizando la herramienta AMSTAR42 para las revisiones
sistemáticas. Se realizó un análisis crítico de los estudios de pruebas de
cribado y diagnósticas utilizando la herramienta QUADAS-243,44 y el nivel
de evidencia teniendo en cuenta los niveles propuestos por NICE45.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 41
Resultados
Resultado de la búsqueda
Se recuperaron 477 referencias bibliográficas en las bases de datos
documentales. Una vez eliminados 69 artículos duplicados, se procedió a la
revisión, por título y resumen, de los 408 trabajos, según los criterios de
inclusión y exclusión expuestos anteriormente. Se excluyeron 350 artículos.
Se recuperaron 58 a texto completo, 33 de los cuales se descartaron en el
posterior proceso de discriminación porque la población no correspondía a
mujeres incluidas en pruebas de cribado o diagnósticas para el cáncer de
mama, ser un estudio contenido en una publicación posterior, recoger
otros resultados, no incluir la intervención definida o los comparadores
establecidos o ser estudios no originales. Un trabajo se excluyó por idioma
(Anexo 3). Se incluyeron finalmente 25 artículos, 11 estudios sobre
cribado6,46–55 (dos de ellos fueron estudios económicos54,55), 11 sobre
diagnóstico56–66 y 2 trabajos que incluían ambas estrategias67,68. Un estudio
evaluó sólo aspectos relacionados con la seguridad69.
En la revisión secundaria se recuperó un artículo que cumplió con los
criterios de inclusión70.
42 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Figura 1. Diagrama de flujo
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 43
Descripción y calidad de los artículos
Revisión sistemática
Se ha seleccionado para el análisis 3 revisiones sistemáticas46,56,67: 1 sobre
cribado y diagnóstico, otra sobre cribado y la tercera sólo sobre diagnóstico.
Descripción y calidad de las revisiones sistemáticas
En enero de 2014, la BlueCross BlueShield Association67 (EE.UU.) publicó
una revisión sistemática que evaluó la eficacia, en términos de sensibilidad,
especificidad y cifras de rellamadas, de la mamografía con 2 proyecciones
más tomosíntesis en el diagnóstico y cribado de cáncer de mama. La búsqueda
de la evidencia disponible finalizó en junio de 2013 aunque se actualizó
sin definir la fecha final. Se incluyeron un total de 6 estudios primarios
(escritos en 8 publicaciones) en el cribado y otros 6 para el diagnóstico.
La revisión fue valorada de buena calidad según la herramienta AMSTAR
(Anexo 4). La probabilidad de sesgo de selección fue baja considerando
que la búsqueda bibliográfica incluyó varias fuentes de datos, entre ellas
Medline, Embase y Cochrane Library. Se mostró la estrategia de búsqueda
aunque no se ofreció información sobre los artículos excluidos ni los motivos
de exclusión. Para la valoración del riesgo de sesgo en el establecimiento de
la calidad de los estudios de pruebas diagnósticas se siguieron los criterios
recomendados por Colaboración Cochrane (herramienta QUADAS-2).
Todos los estudios fueron clasificados como riesgo de sesgo medio o alto en
el cribado y alto para todos, excepto uno de los trabajos sobre diagnóstico.
Los resultados fueron analizados de forma cualitativa. No se valoró la
probabilidad de sesgo de publicación y no se dejó constancia del apartado de
declaración de intereses. A pesar de ello se consideró baja la probabilidad de
aparición de sesgos que pudieran alterar los resultados de forma global.
En la revisión que realizó Hodgson46 sobre la tomosíntesis como
prueba en el cribado, la búsqueda finalizó en octubre de 2014. Se incluyeron
5 estudios, 2 prospectivos en el ámbito europeo, también recogidos en la
anterior revisión aunque se incluyeron publicaciones adicionales que aportaron
datos de bondad de la prueba al año de seguimiento, más 3 estudios
retrospectivos con menor número de participantes realizados en EE.UU.,
uno de ellos incluido en la revisión realizada por la BlueCross Association.
La calidad fue alta, con bajo riesgo de sesgo. La calidad de los estudios
originales fue descrita por los autores como alta en todos menos en uno,
que fue incierto. Sin embargo, el riesgo de sesgo de verificación diferencial
fue alto ya que sólo se realizó seguimiento en las pacientes con resultado
44 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
positivo de la prueba a estudio. Así mismo, la prueba de referencia no
estuvo cegada en ninguno de los estudios recuperados, aunque los autores
no consideraron que este hecho pudiera modificar los resultados de la
revisión. Los resultados fueron analizados de forma cuantitativa cuando
fue posible. No se valoró la probabilidad de sesgo de publicación por el
limitado número de estudios y se dejó constancia del conflicto de intereses.
Por último, en el metanálisis realizado por Lei et al.56 se revisó la
bibliografía hasta junio de 2013. Su objetivo fue evaluar la validez de la
tomosíntesis con una proyección más mamografía con 2 proyecciones en el
diagnóstico de patología de la mama. La calidad metodológica se consideró
alta. Se incluyeron 7 estudios con bajo riesgo de sesgo, 2 de ellos
prospectivos, en los que todas las pacientes tenían lesiones clasificadas
como BI-RADS ≥ 2.
Principales resultados de las revisiones sistemáticas
Cribado
Los resultados se basaron fundamentalmente en 2 estudios prospectivos
de base poblacional (programas de cribado bienales en Noruega e Italia)
en los que participaron 12.621 y 7.292 mujeres con una media de edad de
55,3 años (rango 50 – 69 años) y 58 (rango 48 – 71 años), respectivamente.
Estos estudios fueron también incluidos y descritos en la presente revisión.
La información limitada sobre los cánceres de intervalo no hizo posible el
cálculo absoluto de la sensibilidad y especificidad, estando limitada a un
año de seguimiento de los casos negativos. Esta fue una de las limitaciones
encontradas por los autores46..
En el resto de los estudios (retrospectivos), no se ofreció información
sobre los resultados de la prueba en cuanto a sensibilidad o especificidad. • La sensibilidad: fue superior para la tomosíntesis más mamografía al año de seguimiento tanto en el estudios noruego (83 % vs. 64%),
como en el italiano (STORM)46 (90,77 % vs. 60%). En los trabajos
con riesgo de sesgo medio-alto, la sensibilidad estuvo entre 76 %
y 93 %.
• Especificidad: similares valores en ambas pruebas (96,49 % vs. 95,55%) recogidos en el estudio STORM46. La revisión BlueCross
recogió valores entre 72 % y 89 % frente a 58 % – 86 % con la
mamografía sola67.
• Detección de cáncer: el metanálisis realizado mostró diferencias en las cifras de detección de cáncer por 1000 mujeres cribadas a favor
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 45
de la tomosíntesis más mamografía (2,43; IC 95 %: 1,76 – 3,1), así
como en el cáncer invasivo (2,33/1000 mujeres cribadas; IC 95 %:
1,67 – 3)46. No hubo diferencias en la detección de cánceres no
invasivos (carcinoma ductal in situ).
• Rellamadas: se observaron menos falsos positivos y porcentajes de rellamadas cuando se combinó tomosíntesis y mamografía
comparado con mamografía sola46. La diferencia por 1000 mujeres
cribadas fue entre -9,3 (IC 95 %: -11,8 a -7,2)49 y -851. En el
porcentaje de rellamada, la diferencia fue -6 (IC 95 %: -8,7 a -4,9).
En los trabajos retrospectivos americanos46, se observó de igual modo
una reducción en las rellamadas en el grupo cribado con mamografía
más tomosíntesis (entre -16,2 y -72,5/1.000 mujeres cribadas).
• Área bajo la curva: valores de 0,89 mostraron un buen funcionamiento global de la combinación de imágenes.
Diagnóstico
Los estudios recuperados evaluaron mujeres con hallazgos sospechosos en el
cribado o mujeres sintomáticas. El tipo de hallazgo mamográfico varió en función
de los trabajos, así como la población y las características técnicas de la
mamografía. El número de mujeres estudiadas osciló entre 52 y 738 con edades
medias de 50 a 57 años. En el metanálisis, se incluyeron 2014 pacientes con 2666
lesiones de mama56. El análisis mostró alto grado de heterogeneidad que podría
estar ocasionada por las diferencias en los umbrales establecidos en cada estudio.
No obstante, al realizar el análisis de sensibilidad los resultados se mantuvieron
estables. Así mismo, la meta-regresión no mostró evidencia de heterogeneidad
relacionada con las 8 covariables definidas como posibles factores de confusión
(prospectivo/retrospectivo, año de publicación, calidad metodológica, número de
proyecciones, edad de las mujeres mayor o menor a 40 años, rellamadas, marcas
comerciales, estudios americanos frente a los no americanos).
• Bondad de la prueba: la sensibilidad combinada (análisis por mama) fue alta para ambas estrategias de diagnóstico, aunque ligeramente
superior cuando se incluyó la tomosíntesis (90 % vs. 89%). La
especificidad experimentó un aumento, de 72 % a 79 %. Los cocientes
de probabilidad positivos fueron bajos (3,5 y 2,83, respectivamente),
con mejores resultados para los cocientes de probabilidad negativos
(0,15 vs. 0,18). En la revisión cualitativa realizada por la BluCross, el
estudio con mayor número de participantes mostró un aumento de
la sensibilidad (desde 97,5 % hasta 100 %), así como de la
especificidad (desde 51 % hasta 74 %)67. El resto de los trabajos
46 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
mostraron altas cifras de sensibilidad (entre 96 % y 100 %), similares
con ambas técnicas diagnósticas.
• El área bajo la curva combinada fue similar para ambas estrategias, mostrando un alto rendimiento global. El índice Q (punto de la curva
ROC en el que la sensibilidad y especificidad son iguales) fue 0,7973.
Los autores concluyeron que la evidencia disponible hasta el momento,
tanto en el cribado como en el diagnóstico, sobre el uso de la tomosíntesis de
mama más la mamografía vs. mamografía sola fue insuficiente para permitir
emitir conclusiones sobre su efecto en los resultados en salud67. Sin embargo,
la detección de un mayor número de cánceres invasivos incrementaría la
efectividad del programa de cribado, y la disminución de las rellamadas podría
traducirse en una reducción de costes y de la ansiedad que sufren las mujeres
con falsos positivos46. En el lado opuesto, Lei et al.56 destacaron la superioridad
de la tomosíntesis con respecto a la mamografía convencional, proponiendo
esta tecnología como probable primera elección para la evaluación de lesiones
en la mama.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 47
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48 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Estudios originales en el cribado
Se localizaron 7 estudios con población incluida en los programas de
cribado según criterios establecidos para cada país47,49,50-53,70 y 2 trabajos en
los que, aún cuando el objetivo fue la evaluación de la prueba en este
ámbito de actuación, las mujeres seleccionadas fueron aquellas procedentes de
cribado positivo6,48. Este fue el diseño más frecuentemente encontrado en
los estudios incluidos en la revisión sistemática que se pretende actualizar,
y que tenían problemas importantes en el espectro de población. Por ello,
su descripción se realiza de forma desagrupada, dando mayor peso al
grupo de estudios procedentes de participantes reales en los cribados
poblacionales.
Este grupo de estudios se realizaron en Italia (STORM47,49),
Noruega (OTST51,52), Suecia y USA. En todos excepto uno de estos
trabajos70, se cribó a una sola cohorte de población con mamografía
convencional FFDM (2D) así como con la combinación de
mamografía más tomosíntesis (2D+3D), de forma prospectiva para
evaluar las diferencias entre la utilización de ambos métodos. Sin
embargo, Conant et al.70 estudiaron dos cohortes retrospectivas, una
que empleó para la realización del cribado las imágenes 2D+3D y la
otra sólo la mamografía 2D.
De los 2 trabajos con población seleccionada procedente de cribado
con hallazgos positivos, el estudio TOMMY6 se realizó en Reino Unido y
estuvo compuesto por 2 fases, una retrospectiva y otra prospectiva.
Incluyeron además, a mujeres con factores de riesgo moderado/alto por
tener historia familiar de cáncer de mama que asistieron a cribado
(n = 1040). Las imágenes tomadas en la fase prospectiva se recuperaron para
enviarlas a Hologic para la producción de imágenes 2D sintéticas (fase
retrospectiva). Las imágenes fueron aleatorizadas para adjudicarles un
radiólogo y un centro (40 casos por lector y por semana). Cada caso fue
interpretado por 3 lectores de diferentes centros, uno usando la imagen 2D
sola, otro la combinación mamografía 2D más tomosíntesis y el tercero
usando la imagen sintetizada. En el caso de las mujeres con riesgo
moderado/alto de cáncer de mama, los radiólogos no tuvieron acceso a
las mamografías del cribado ni a exámenes previos, así como tampoco
al diagnóstico de cada paciente. Las características se describen en la
Tabla 5 y 6.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 49
Descripción de la población
En el estudio STORM49, se incluyeron 7.292 mujeres asintomáticas con una
edad mediana de 58 años (rango entre 48 – 71 años) incluidas en el programa
de cribado poblacional desde agosto de 2011 hasta junio de 2012. Las
participantes en los cribados de cáncer de mama se someten a mamografía
una vez cada 2 años. Durante 2013 – 2015 se analizaron 9.677 imágenes
(9.672 mujeres) como parte del estudio STORM-247, que añadió las imágenes
sintetizadas a la realización del cribado, lo que permitió la comparación de
las 3 estrategias (imagen integrada o sintetizada versus mamografía 2D).
El estudio noruego tuvo 2 fases. En la primera, el programa estaba
constituido por 4 brazos con lectura independiente de 4 radiólogos:
mamografía convencional FFDM, 2D más diagnóstico asistido por
ordenador (CAD), 2D+3D y 2D+3D con imágenes sintetizadas51,52.
Participaron 12.631 mujeres entre noviembre de 2010 y diciembre de 2011
(el 70,3 % de las mujeres sometidas a cribado poblacional). El programa
de cribado en Noruega invita a mujeres de entre 50 y 69 años y la
mamografía se realiza con 2 proyecciones de forma bienal. Se excluyeron
mujeres con implantes y con discapacidad. En la segunda fase, participaron
12.270 mujeres entre enero y diciembre de 2012. También se incluyeron
mujeres que tuvieran algún síntoma clínico (n = 71 mujeres sintomáticas
con mamografía negativa)52.
En Suecia50, el programa de cribado incluye mujeres desde 40 a 74 años
a las que se les realiza la mamografía de forma bienal excepto para el grupo
entre 40 – 55 años, que son invitadas cada 18 meses. En el estudio Malmö se
tomó una muestra de la población asistida entre enero de 2010 y diciembre
de 2012.
Un cuarto estudio se realizó de forma prospectiva entre los años 2010 y
2014 en un centro de EE.UU. de América, en el que se cribó sólo a mujeres
entre 34 y 56 años que no se hubieran sometido a cribado de cáncer de
mama con anterioridad. Se incluyeron 1080 mujeres con una media de
43 años de edad, con un alto porcentaje de ellas con mama densa (55 %)53.
Conant et al.70 estudió 2 cohortes de pacientes para comparar ambas
estrategias de cribado. Las cohortes fueron retrospectivas (enero 2011 –
diciembre 2014) procedentes de un registro con datos de diversos hospitales
de EE.UU. La tomosíntesis se realizó a petición de la participante o del
clínico, en algunas ocasiones en mujeres con mama densa y en mujeres sin
imágenes previas (cribado prevalente).
50 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Descripción de la intervención
Prueba a estudio
Los equipos utilizados fueron Selenia Dimensions Unit (excepto el estudio
sueco que utilizó el equipo proporcionado por Siemens), con integración
de imágenes 2D y 3D (modo COMBO), tomando las 2 imágenes al mismo
tiempo y con una sola compresión47,49,51,52. En el estudio STORM-2 también
se usó el software que permitió la imagen 2D sintetizada a partir de la 3D.
Se tomaron 2 vistas (MLO y CC) en todos los trabajos excepto en Lang et al.50,
que donde se tomó la proyección MLO en la tomosíntesis combinada con
la CC de la mamografía digital.
La interpretación de las imágenes fue doble e independiente, excepto
en el estudio de Conant et al.70, que no proporcionó esta información.
Los radiólogos fueron profesionales experimentados con un amplio número
de años de actividad en el diagnóstico por imagen de la mama.
La decisión de rellamar se tomó por consenso entre los radiólogos en
todos los trabajos excepto en el estudio STORM, donde se consideraron
como resultado positivo cuando al menos uno de los radiólogos recogió
algún hallazgo (sin especificar qué criterios se usaron) en cualquiera de las
imágenes (2D o 2D más 3D).
En la mayoría de los estudios se tuvieron en cuenta mamografías
anteriores cuando éstas estuvieron disponibles, al igual que se haría en la
práctica clínica real47,49,51-53.
Prueba de referencia
En caso de rellamada, el procedimiento diagnóstico seguido dependió de
cada centro, donde las pruebas de confirmación fueron vistas adicionales
de mamografía, ultrasonidos, RM, o biopsia cuando estuvo indicado47,49,51,52.
En cualquier caso, todos los casos de cáncer de mama tuvieron
confirmación histológica.
En los casos de cribado negativo, se realizó seguimiento durante al
menos 1 año, detectando cánceres de intervalo en ese periodo en el estudio
STORM. Sin embargo, en el trabajo noruego no se realizó seguimiento de
las mujeres sin hallazgos en la prueba de cribado51,52. En el trabajo de
Sumkin et al.53, no se proporcionó información sobre este aspecto.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 51
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54 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Descripción de las medidas de resultado
Eficacia: validez diagnóstica y precisión
En la mayoría de las ocasiones, se calcularon sensibilidad, especificidad,
valores predictivos y cocientes de probabilidad a partir de los datos
extraídos de los artículos para crear la tabla 2x2. La unidad de análisis
fueron mujeres o lesiones. En los artículos pertenecientes al estudio
STORM, no se especificó el criterio para considerar un resultado como
positivo, mientras que en el resto se siguieron criterios conservadores.
El trabajo en el que se compararon estos parámetros en dos cohortes
de mujeres cribadas con imágenes 2D+3D frente a 2D, se realizó un
análisis de regresión logística en el que se calcularon OR. El modelo se
ajustó por centro, edad de la mujer, densidad de la mama y si fue o no el
primer examen de cribado. Un análisis adicional ajustó por etnia y por
radiólogo (diferencias en rellamadas)70.
El área bajo la curva fue calculado en el estudio TOMMY mediante
el método De Long et al.71 (no paramétrico). Sólo un estudio, Carbonaro et al.48,
ofrecieron información sobre el acuerdo interobservador mediante el
coeficiente kappa de Cohen.
Efectividad
Ninguno de los artículos estudió la efectividad en términos de supervivencia
o mortalidad.
Otros resultados: indicadores de rendimiento de los programas de cribado
• Detección de cáncer/1000 mujeres cribadas: calculado como el
número de cánceres detectados por cada modalidad de cribado por
1000 mujeres cribadas47,49,51,52.
• Tasa de rellamada: calculado como el porcentaje de participantes
en las que el cribado resultó positivo con respecto al total de
mujeres cribadas.
• Porcentaje de falsos positivos o porcentaje de participantes en el
cribado que fueron recitadas por un falso positivo entre el total de
mujeres cribadas.
Riesgo de sesgo
Los estudios de base poblacional estuvieron, por lo general, correctamente
realizados, con población representativa de las mujeres participantes en los
programas de cribado, con descripción adecuada de la prueba a estudio y
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 55
aplicación de un gold estándar adecuado. No obstante, en todos los
trabajos hubo problemas relacionados con la no realización de la prueba
de referencia a todas las participantes, independientemente del resultado
de la prueba a estudio (Anexo 5). Los trabajos tuvieron un nivel de
evidencia igual a I, excepto Sumkin et al.53 con nivel de evidencia igual a II.
Selección de los pacientes
Los criterios de selección estuvieron bien descritos, formando parte de los
estudios aquellas mujeres asintomáticas que acudían a los respectivos
programas de cribado poblacional. La muestra fue prospectiva, reclutando
a las participantes de forma consecutiva (aunque en el estudio de Conant
et al.70 el análisis fue retrospectivo). En la mayoría de los trabajos no se
especificaron exclusiones, y cuando las hubo, estas no afectaron a la
representatividad de la muestra. Uno de los trabajos se realizó en mujeres
jóvenes sin cribados anteriores53, por lo que las características de las
mujeres variaron con respecto al resto de los estudios.
• Riesgo de sesgo: bajo. La prevalencia de la enfermedad entre las mujeres cribadas en los estudios estuvo entre 0,56 % y 0,95 %.
• Aplicabilidad: el espectro de población fue el adecuado, incluyendo mujeres asintomáticas con distribución de las características de la
mama similares a las de la población diana. Dos de los estudios
fueron desarrollados en ámbito europeo, mientras que Conant
et al.70 y Sumkin et al.53 se realizaron en EE.UU. El tamaño de la
muestra fue elevado, aunque sólo el estudio STORM49 detalló el
cálculo del tamaño muestral y en el trabajo de Lang et al.50 se
ofrecieron resultados de la primera mitad de la muestra al ser
un análisis exploratorio.
Prueba a estudio
Todos los estudios, excepto Conant et al.70 y Lang et al.50, describieron
la prueba proporcionando suficiente información para permitir su
reproducibilidad. Del mismo modo, la lectura e interpretación de la prueba
se realizó sin conocimiento de la prueba de referencia, ya que se realizó en
primer lugar. Conant et al.70, sin embargo, no ofrecieron información a este
respecto, y aunque la cohorte fue prospectiva, la evaluación de los
resultados se realizó restrospectivamente. En el trabajo STORM47,49, no se
especificó el punto de corte utilizado para considerar positiva una imagen,
mientras que en el resto de los estudios utilizaron la escala BI-RADS o
una de elaboración propia.
• Riesgo de sesgo: bajo. En el estudio de Conant et al.70 y Lang et al.50 fue incierto.
56 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
• Aplicabilidad: cuando se interpretaron los resultados, estuvieron disponibles los mismos datos clínicos de los que se dispondría en la
práctica clínica habitual, de manera que se revisaron mamografías
previas47,49,50-53. Sin embargo, hay que tener en cuenta los diferentes
métodos de lectura utilizados en los programas de cribado, ya que,
mientras en el estudio noruego se establecieron reuniones de
consenso, en el programa italiano y el trabajo de Sumkin et al.53 se
consideró como prueba positiva cuando alguno de los radiólogos
encontró un hallazgo en la imagen. También dificultó la aplicabilidad
de los resultados la variabilidad existente en cuanto a experiencia y
formación de los radiólogos participantes.
Prueba de referencia
La prueba de referencia fue el protocolo habitual en cada programa de
cribado (sin especificar los procedimientos seguidos) de proyecciones
adicionales o realización de otras pruebas de imagen y/o la histología. Si
bien, la confirmación del diagnóstico se realizó en todos los casos mediante
anatomía patológica. No se indicó en ninguno de los estudios, la
información clínica o radiológica que los patólogos disponían para el
análisis de las muestras.
• Riesgo de sesgo: la prueba a estudio no formó parte de la histología o del seguimiento, por lo que el riesgo de incorporación fue bajo. Sin
embargo, hubo incertidumbre en cuanto a la correcta clasificación
de las pacientes con resultados negativos en el cribado.
• Aplicabilidad: las condiciones de uso de la prueba de referencia fueron las habituales en la práctica clínica de cada programa de
cribado, en lo que lo habitual sería el uso del doble gold estándar.
Flujo de pacientes y cronograma
La prueba de confirmación diagnóstica se realizó exclusivamente a mujeres
con sospecha de cáncer de mama. Para las mujeres con cribado negativo se
hizo seguimiento durante al menos 1 año en los trabajos STORM47,49,
Malmö50 y Conant et al.70 sin especificar los métodos utilizados.
El intervalo de tiempo transcurrido entre prueba de cribado y
confirmación diagnóstica no se especificó en ninguno de los trabajos. Sin
embargo, en la práctica habitual este periodo es suficientemente corto para
descartar la formación de un nuevo tumor. En el caso del seguimiento de
los cribado negativos, no es posible descartar esta opción.
En el estudio de Sumkin et al.53, no se incluyeron pacientes con
BI-RADS superiores a 2.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 57
Riesgo de sesgo: alto. No hubo sesgo de desgaste al no producirse pérdidas en los estudios. Sin embargo, la aplicación de una doble prueba de
referencia hizo altamente probable el sesgo de verificación diferencial, que
en este caso sobreestimaría la sensibilidad y especificidad de la tomosíntesis.
Figura 2. Riesgo de sesgo y aplicabilidad de cada estudio en el cribado
De forma similar, los estudios con población seleccionada de cribado positivos
estuvieron correctamente realizados, con descripción adecuada de la prueba a
estudio y lectura cegada de los resultados. No obstante, la población estuvo
seleccionada partiendo de mujeres con hallazgos positivos en el cribado 2D
o mujeres con riesgo moderado/alto, con una alta proporción de casos de
cáncer. De esta forma, es probable la presencia de sesgo de verificación parcial,
donde la sensibilidad estaría sobreestimada mientras que se infraestimaría la
especificidad. En todos los trabajos hubo problemas relacionados con la no
realización de la prueba de referencia a todas las participantes,
independientemente del resultado de la prueba a estudio, si bien, la
confirmación del diagnóstico se realizó en todos los casos mediante anatomía
patológica. Además hubo sesgo de desgaste al producirse pérdidas sin
explicar. Los trabajos tuvieron un nivel de evidencia igual a II6,48.
58 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Figura 3. Riesgo de sesgo y aplicabilidad de cada estudio en el cribado con población seleccionada
Principales resultados de los estudios en el cribado
No se localizó ningún estudio que recogiera resultados de mortalidad
relacionada con el cáncer de mama, mortalidad por todas las causas o
calidad de vida.
Validez diagnóstica
Se incluyeron en el metanálisis los trabajos con un espectro de población
adecuada al cribado47,49,50-52,70. No se observó efecto umbral (Anexo 6).
• Sensibilidad: el metanálisis mostró una sensibilidad de 92 % (IC 95 %: 90 % – 94 %) que no presentó variaciones significativas
en el análisis de subgrupos. En la imagen integrada, la sensibilidad
fue de 93 % (IC 95 %: 90 % – 94 %) (83,3 % en el estudio no
incluido en el metanálisis y que sólo incluyó mujeres jóvenes con
cribado inicial)53 y 90 % (IC 95 %: 85 % – 94 %) para la imagen
sintetizada. La combinación de 2D+3D aumentó la sensibilidad
con respecto a la utilización en el cribado de la mamografía 2D
sola (82 % [IC 95 %: 79 % – 84]), entre un 22 % y un 34 %. Sin
embargo, en el trabajo de Conant et al.70 no se observó una
mejora en este parámetro (OR ajustada=0,79, IC 95 %:0,38 – 1,64).
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 59
• Especificidad: fue alta, 96 % (IC 95 %: 95,5 % – 95,5 %). Estos
valores fueron similares a los obtenidos con la imagen 2D
(metanálisis 92 %) o ligeramente superiores en el estudio STORM
(diferencia 0,94 %, IC 95 %: 0,55 % a 1,33 %)49 y en el estudio de
Conant et al.70 (91,3 % vs. 89,7%; p < 0,0001; OR ajustada = 1,39,
IC 95 %: 1,3 – 1,48). El trabajo de Sumkin et al.53, recogió el valor
más bajo, 74,5 %.
• Cocientes de probabilidad: el cociente de probabilidad positivo fue
28,9 (IC 95 %: 18,2 – 46,1) y los negativos fueron < 0,1, indicando
que el test fue excelente. Del mismo modo, la mamografía 2D
mostró evidencia diagnóstica concluyente, con valores positivos que
de 19,45 (IC 95 %: 10,52 – 35,96), mientras que el negativo fue 0,26
(IC 95 %: 0,163 – 0,42). De nuevo, el estudio sobre mujeres
jóvenes mostró los peores resultados en esto parámetros53.
La Figura 8 muestra el análisis de subgrupos realizado, donde los
2 estudios con muestra inferior a 9.000 mujeres mostraron cifras de
sensibilidad ligeramente superiores, aunque no estadísticamente significativas
(p = 0,4), a los estudios con mayor número de participantes. Tampoco se
hallaron resultados estadísticamente significativos entre los resultados de
los estudios que evaluaron la imagen sintetizada frente a lo obtenido con la
imagen integrada (p = 0,61). Del mismo modo, estos valores no fueron
diferentes a la sensibilidad agrupada resultado del metanálisis, por lo que
su exclusión no afectaría a la estimación combinada.
60 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
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61 –
96,
4)
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) 17
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4 –
21,5
6)
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8 (1
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– 1
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99,
96)
99,6
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25,
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5 –
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) 0,
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7,94
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5† (9
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– 9
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96,
68)
16,6
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3,54
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0,18
) 15
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19,
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17 –
39,
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(0
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– 0,
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– 3
7,79
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– 0,
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32 –
41,
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99,
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59
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70,
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9 –
0,22
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99,
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– 79
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) 97
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6 –
98,3
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(19
– 29
,2)
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8,2
– 30
,5)
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– 10
0)
99,7
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9,5
– 99
,8)
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6 (2
9,76
– 3
8,98
) 34
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(27,
36 –
42,
86)
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– 0,
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– 0,
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1670
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,9
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– 9
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) 91
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(90,
94 –
91,
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89,7
(8
9,52
– 8
9,88
)* 6,
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4 –
7,48
) 4,
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8 –
4,5)
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99,
96)
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– 9
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,44
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1 –
11,1
2)
8,79
(8
,52
– 9,
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0,10
(0
,06
– 0,
16)
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(0
,08
– 0,
14)
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2015
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6,48
– 9
9,12
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6,48
– 9
9,12
) 74
,49
(71,
75 –
77,
05)
61,6
4 (5
8,65
– 6
4,55
) 1,
79
(0,6
6 –
4,37
) 1,
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,44
– 2,
94)
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8 (9
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– 9
9,99
) 99
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03 –
99,
99)
3,27
(2
,25
– 4,
74)
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(1
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– 3,
13)
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(0
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– 1,
34)
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(0
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– 1,
62)
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– 7
1)‡
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69 –
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56 –
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0,11
)
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– 3
0,7)
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99 –
97,
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– 9
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8 –
3,04
) 3,
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7 –
3,15
)
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– 2,
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– 0,
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96 –
100
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TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 61
Fig
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4. M
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rib
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Estudio | Sensibilidad [IC95%]
TP/(TP+FN) TN/(TN+FP)
STORM 2014 | 0,908 0,810 - 0,965 59/65
6975/7228
STORM-2 integrada | 0,911 0,832 - 0,961 82/90
9206/9587
sintetizada | 0,944 0,875 - 0,982 85/90
9160/9587
OTST 2013 | 0,983 0,941 - 0,998 118/120
12157/12501
2014 integrada | 0,872 0,794 - 0,928 95/109
11960/12161
2014 sintetizada | 0,862 0,783 - 0,921 94/109
11986/12161
MALMÖ 2016 | 0,985 0,921 - 1,000 67/68
7217/7432
Conant 2016 | 0,909 0,854 - 0,948 149/164
22920/25104
Sensibilidad agrupada | 0,919 0,898 - 0,937
Heterogeneidad chi-cuadrado=23,64 (d.f.= 7) p = 0,001
Inconsistencia (I2) = 70,4%
Estudio | Especificidad [IC95%] TP/(TP+FN) TN/(TN+FP)
STORM 2014 |
0,965 0,960 - 0,969 59/65
6975/7228
STORM-2 integrada |
0,960 0,956 - 0,964 82/90
9206/9587
sintetizada |
0,955 0,951 - 0,959 85/90
9160/9587
OTST 2013 |
0,972 0,969 - 0,975 118/120 12157/12501
2014 integrada |
0,983 0,981 - 0,986 95/109 11960/12161
2014 sintetizada |
0,986 0,983 - 0,988 94/109 11986/12161
MALM_Ô 2016 |
0,971 0,967 - 0,975 67/68
7217/7432
Conant 2016 |
0,913 0,909 - 0,916 149/164 22920/25104
Especificidad agrupada |
0,956 0,958 - 0,955
Heterogeneidad chi-cuadrado = 1649,33 (d.f.= 7) p = 0,000
Inconsistency (I2) = 99,6%
62 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
F
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. Met
anál
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de
los
coci
ente
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rob
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dad
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ativ
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de
la t
om
osí
nte
sis
más
mam
og
rafía
en
el c
rib
ado
po
bla
cio
nal
Estudio | CP+ [IC95%]
% Peso
STORM 2014 | 25,932 22,460 - 29,941 12,47
STORM-2 integrada | 22,926 20,381 - 25,789 12,52
sintetizada | 21,205 19,084 - 23,561 12,54
OTST 2013 | 35,734 32,115 - 39,761 12,54
2014 integrada | 52,732 45,165 - 61,565 12,44
2014 sintetizada | 59,928 50,808 - 70,686 12,42
MALMÖ 2016 | 34,059 29,761 - 38,977 12,49
Conant 2016 | 10,443 9,806 - 11,122 12,59
CP+ agrupada (EA) | 28,989 18,222 - 46,119
Heterogeneidad chi-cuadrado = 942,93 (d.f.= 7) p = 0,000
Q-Cochran = 942,93; p = 0,000
Inconsistency (I2) = 99,3%
Estudio | CR-
[IC95%]
% Peso
STORM 2014 | 0,096 0,045 - 0,205 12,51
STORM-2 integrada | 0,093 0,048 - 0,179 14,18
sintetizada | 0,058 0,025 - 0,136 11,19
OTST 2013 | 0,017 0,004 - 0,068 6,04
2014 integrada | 0,131 0,080 - 0,213 17,38
2014 sintetizada | 0,140 0,087 - 0,223 17,75
MALMÖ 2016 | 0,015 0,002 - 0,106 3,45
Conant 2016 | 0,100 0,062 - 0,162 17,51
CP- agrupado (EA) | 0,087 0,059 - 0,128
Heterogeneidad chi-cuadrado=17,04 (d.f.= 7) p = 0,017
Q-Cochran = 17,04; p = 0,0172
Inconsistency (I2) = 58,9%
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 63
Figura 8. Análisis de sensibilidad de los estudios en el cribado poblacional
En los estudios con población procedente de mujeres con hallazgos positivos
en el cribado, los resultados fueron:
• Sensibilidad: 89 % y 98 % (88 % para la imagen sintetizada), similar a la obtenida solo con mamografía. En el análisis de subgrupos, fue
mayor para el rango de edad 50 – 59 años, para mujeres con tumor
invasivo entre 11 – 20 mm (93 % vs. 86%; p < 0,001), densidad ≥ 50 %
(93 % vs. 86%; p = 0,03) y tumor invasivo grado 2 (91 % vs. 87%;
p = 0,01). Con respecto a la imagen sintetizada, solo fue superior a
la 2D en tumores invasivos de tamaño entre 11 y 20 mm (92 %,
IC 95 %: 89 % – 95%; p = 0,006).
• Especificidad: fue significativamente mayor para 2D+3D integrada (69 %) o sintetizada (71 %) comparada con la 2D (58 %). Este
incremento se observó en todos los subgrupos de densidad mamaria
y edades (p < 0,001).
• Cocientes de probabilidad: fueron bajos para los valores positivos (entre 2,2 y 3), aunque buenos en el caso de los negativos (entre
0,04 y 0,17).
• AUC: para la imagen 2D+3D integrada fue 0,89, mientras que para la imagen sintetizada fue 0,87, ambos significativamente mayores
que los valores obtenidos con la imagen 2D (0,84; IC 95 %: 0,83 – 0,86;
p < 0,001). Este aumento también se observó cuando se realizó el
64 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
análisis de subgrupos, excepto cuando la característica radiológica
principal fue la microcalcificación, donde no se hallaron diferencias
entre las diferentes opciones de cribado.
• Precisión: la concordancia interobservador fue moderada para la combinación 2D+3D (k = 0,459) y baja para la mamografía sola
(k = 0,234)48.
Tabla 8. Área bajo la curva ROC del estudio Tommy6
Autor y año 2D+3D
(IC 95 %)
2D+3D sintetizada (IC 95 %)
2D (IC 95 %)
p*
Global 0,89 (0,87 – 0,90)
0,87 (0,86 – 0,89)
0,84 (0,83 – 0,86)
< 0,001
Densidad de la mama
< 50% 0,89 (0,87 – 0,90)
0,88 (0,86 – 0,90)
0,85 (0,83 – 0,87)
< 0,001
≥ 50% 0,89 (0,87 – 0,92)
0,87 (0,84 – 0,89)
0,83 (0,80 – 0,86)
< 0,001 0,005
Característica radiológica dominante
Masa tejido blando 0,92 (0,90 – 0,94)
0,91 (0,89 – 0,93)
0,86 (0,84 – 0,88)
< 0,001
Microcalcificación 0,73 (0,69 – 0,77)
0,72 (0,68 – 0,76)
0,73 (0,69 – 0,77)
0,9 0,8
Distorsión o asimetría
0,86 (0,82 – 0,89)
0,87 (0,83 – 0,90)
0,82 (0,78 – 0,86)
0,03 0,002
* Comparación entre cada modalidad de tomosíntesis frente a la mamografía 2D. †: imagen sintetizada. ‡: 96 cánceres en 95 mujeres (el cálculo está hecho con cánceres).
Indicadores de rendimiento del programa de cribado • Cánceres detectados /1000 cribados:
o Imagen integrada: la combinación de imágenes 2D+3D detectó
entre 8,1 y 9,4 cánceres por cada 1000 mujeres cribadas47,49,51,52,
con un incremento en la tasa de detección de cáncer atribuida a
la imagen integrada de entre 2,247 y 2,7 por cada 1000 mujeres
cribadas, es decir, el 33,9 % de los cánceres detectados en el
estudio STORM. En el análisis estratificado, el incremento se
mantuvo en mayores y menores de 60 años así como en mamas
con baja densidad (BI-RADS 1-2) frente a mamas densas
(BI-RADS 3-4). En el estudio OTST, la tomosíntesis supuso un
incremento, ajustado por radiólogo, del 30 % (p < 0,001)51.
Los cánceres detectados fueron menos en el estudio con menor
poplación53 (4,63 cánceres/1000 mujeres cribadas en ambas
modalidades) y en el estudio con dos cohortes diferentes, donde
se detectaron 1,45/1000 cánceres más con la estrategia 2D+3D
que con la mamografía sola (IC 95 %: 1,12 – 1,88). El porcentaje
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 65
de cánceres invasivos también fue mayor cuando se usó la
tomosíntesis (4,7 vs. 3,7 por 1000 pruebas realizadas, p = 0,0252;
OR ajustada = 1,45; IC 95 %: 1,09 – 1,92) (Tabla 9).
o Imagen sintetizada: no hubo diferencias significativas entre la
tasa de detección de cáncer obtenida con imagen integrada y
sintetizada en el estudio STORM (diferencia de 0,3; p = 0,58)47,
ni en el noruego (diferencia de un 2 %, RR = 0,98; IC 95 %:
0,74 – 1,3; p = 0,89)52. De igual forma, no hubo diferencias entre
2D+3D integrada y sintética en el análisis estratificado47. La
cifra de detección para la imagen 2D+3D sintetizada fue similar
a la mamografía 2D en mujeres mayores de 60 años47 (Tabla 9).
• Tasa de rellamada:
o Imagen integrada: el porcentaje de mujeres rellamadas osciló
entre 2,4 % y 4,7847. En el estudio de menor tamaño, el porcentaje
aumentó hasta 25,8%53, con una reducción significativa del 33 %
con respecto a la mamografía sola. La probabilidad de ser
llamado por un cribado positivo fue un 32 % menor cuando se
usó la tomosíntesis frente al uso sólo de la mamografía después de
ajustar por centro, edad, densidad de la mama y si fue la primera
vez que la mujer asistía al cribado (OR = 0,68, IC 95 %: 0,65 – 0,71)70.
Al estratificar por edad, la reducción fue mayor entre las mujeres
entre 40 y 49 años de edad, aunque en el análisis ajustado todas
las mujeres se beneficiaron de esta prueba (Tabla 10). En los
estudios con mujeres seleccionada de cribado positivo, tanto la
tasa de rellamada como la de rellamada por falso positivo fue
superior a los estudios de base poblacional, aunque la combinación
2D+3D consiguió una reducción de entre un 17,8 % y 43 % con
respecto a la mamografía sola6,48.
o Imagen sintetizada: el porcentaje de rellamada fue 5,29 en el
estudio STORM-247, superior a las rellamadas realizadas con la
imagen integrada. En el estudio noruego los valores entre
imagen integrada y sintetizada fueron similares (Tabla 10).
• Rellamadas por un falso positivo: en los estudios STORM-247 y OTST51,52, tanto en la imagen integrada como en la sintetizada, la
combinación 2D+3D tuvo mayores cifras de falsos positivos que la
mamografía sola, siendo mayor en la imagen sintetizada (diferencia
modesta pero significativa) con una diferencia absoluta de 0,48 %
(IC 95 %: 0,05 – 0,91) y un 12 % de incremento (p = 0,033), incluso
cuando se estratificó por edad (no diferencias en menores de 60) y
densidad de la mama. Sin embargo, para mujeres sin cribado anterior,
66 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
la tomosíntesis supuso un 33 % de reducción (p < 0,001), con
porcentajes elevados de rellamadas por falsos positivos (25,4 %)53
(Tabla 10).
• Otros indicadores de rendimiento de los programas de cribado de cáncer de mama se resumen en la Tabla 11: la detección de cánceres invasivos estuvo entre el 71 % y 88 %, de los cuales más del 30 %
fueron de pequeño tamaño (≤ 10 mm). No se alcanzaron los
niveles aceptables en la detección de tumores de estadio II (entre
el 34 % y el 48 %) y en dos estudios, tampoco en el porcentaje de
cánceres invasivos con ganglios negativos (59 % y 75 %).
Tabla 9. Tasa de detección de cáncer por 1000 participantes cribados
Autor y año 2D+3D
(IC 95 %) 2D
(IC 95 %)
Diferencia absoluta Cambio relativo
p
STORM 201449 8,1 (6,7 – 10,5) 5,3 (3,8 – 7,3) 2,7 (IC 95 %: 1,6 – 4,2) 53 % aumento p < 0,001
STORM-2 201647
8,5 (6,7 – 10,5) 6,3 (4,8 – 8,1) 2,2 (1,2 – 3,3) 35 % aumento p < 0,001
8,8 (7 – 10,8)† 6,3 (4,8 – 8,1)† 2,5 (1,4 – 3,8)† 39,7 % aumento p < 0,001
OTST 201351 9,4 7,1 2,3 32,4 % (30 % en el modelo lineal generalizado mixto, ajustado por radiólogo) p < 0,001
OTST 201452 7,8‡ 7,7†
ND ND
Malmö 201650 8,9 (6,9 – 11,3) 6,3 (4,6 – 8,3) 2,6 43 % aumento (IC 95 %: 26 – 62) p < 0,0001
Conant 201670 5,9 4,4 1,5* p = 0,0026 OR=1,45 (IC 95 %:1,12 – 1,88)
Sumkin 201553 4,63 4,63 ND ND: no descrito.
*: datos calculados por las autoras. †: imagen sintetizada. ‡: 96 cánceres en 95 mujeres (el cálculo está hecho con cánceres).
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 67
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68 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
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TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 69
Estudios primarios en el diagnóstico
Se seleccionaron 10 estudios primarios sobre el uso de la tomosíntesis
como método de diagnóstico57-66.
Los estudios reclutaron a las participantes de forma prospectiva, y
evaluaron a mujeres sintomáticas o con hallazgos positivos en el cribado en
las que se utilizó la tomosíntesis más la mamografía como método
diagnóstico. En la misma cohorte de pacientes se empleó sólo la mamografía
para conocer la validez diagnóstica de ambas pruebas en la misma población.
En varios estudios, si bien la selección de las pacientes fue prospectiva, la
lectura de las imágenes se realizó retrospectivamente60,63,64.
Cornford et al.58 tuvo una parte retrospectiva, pero sus resultados no
se tuvieron en cuenta en la presente investigación. Mansour et al.59
calcularon la capacidad para la evaluación de las lesiones de mama, tanto
benignas como malignas, aunque aportaron datos suficientes para
completar la tabla 2x2, de la que se extrajeron los resultados expuestos.
Descripción de la población
Las pacientes fueron mujeres sintomáticas que acudieron a un centro
hospitalario para ser tratadas por patología mamaria57, aunque en la
mayoría de las publicaciones también incluyeron aquellas derivadas de un
cribado positivo para la realización de exploraciones diagnósticas
complementarias58-60,63,64. La edad media osciló entre 41 y 59 años, con una
prevalencia de cáncer de mama que estuvo entre 29 % y 68 %. En el
estudio con población más joven57 la prevalencia fue de 9,5 %. Entre la
patología maligna, las lesiones más frecuentes fueron los carcinomas
invasivos (>76 %), fundamentalmente ductal, y carcinoma ductal in situ
(DCIS) (<12,4 %). La imagen predominante fue masa (50 % – 78 %),
seguida de densidad asimétrica (36,5 %) y microcalcificaciones
(3,8 % – 21,2 %)58,60,63. El porcentaje de mujeres con mama densa estuvo
entre 58 % y 87 %. En dos trabajos se incluyeron fundamentalmente
mujeres con anormalidades de tejido blando58,63, y en un tercero se
excluyeron lesiones calcificadas66.
Descripción de la intervención
El equipo utilizado en la mayoría de las ocasiones fue Selenia Dimension 3D
system en el modo COMBO, excepto en Cornford et al.58 y Taha Ali et al.61,
que utilizaron SenoClaire®, y Wheleham et al.66 con el equipo Siemens
Mammomat Inspiration.
70 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
En la mayoría de los estudios se tomaron 2 proyecciones de cada mama, excepto en 3 trabajos donde sólo se tomó una proyección:
• Morel et al.63, donde la decisión de realizar una o dos proyecciones con la tomosíntesis dependió de la clínica,
• Shin et al.64 donde se combinó la proyección MLO de la tomosíntesis más la proyección CC de la mamografía,
• y en Whelehan et al.66, donde se realizó sólo una proyección (sin especificar) que se analizó junto a la mamografía de cribado.
En el diagnóstico, a diferencia del cribado, la mayoría de los trabajos no realizaron doble lectura de las imágenes, excepto en el trabajo de Taha Ali et al.61, Tang et al.62 y Mansour et al.59 (sólo para la lectura de las imágenes 2D). Los radiólogos tuvieron experiencia variable en la interpretación de imágenes de la mama. En 4 trabajos60,62,64,66 las sesiones de lectura (en cada sesión se evaluó una parte de las imágenes) se separaron entre 362,63 y 12 semanas para minimizar el efecto de la memoria sobre las interpretaciones60.
Algunos autores realizaron otras pruebas de imagen a las mujeres (ecografía59,61), donde la recomendación de biopsia fue tomada en base a la evaluación de las 3 pruebas59.
La prueba de referencia fue la histología, que se realizó a todas las pacientes en el estudio de Cai et al.57. En el resto, la decisión de realizar biopsia en los casos negativos dependió del manejo correspondiente en cada mujer. No obstante, en la mayoría, la confirmación diagnóstica se realizó constatando estabilidad de la lesión con el seguimiento.
Descripción de las medidas de resultado
En varios trabajos60,64-66, la sensibilidad y especificidad de la prueba fue la media de lo obtenido por los diferentes radiólogos encargados de la lectura de las imágenes. Por este motivo, no fue posible la creación de la tabla 2x2, así como tampoco su inclusión en el metanálisis. Por otro lado, en el trabajo de Tang et al.62, se ofrecieron los resultados de los 2 radiólogos de forma independiente.
La definición de resultado positivo fue, en la mayoría de las ocasiones (excepto Seo et al.60, Tang et al.62 y Thomassin Naggara et al.65), conservador, incluyendo el BI-RADS 3 o análogo. En el estudio de Wheleham et al.66, la sensibilidad y especificidad se calculó en base a la indicación o no de biopsia por parte de los radiólogos que participaron en la lectura de las imágenes.
La validez de la prueba se midió también con el área bajo la curva ROC, excepto en Mansour et al.59 y Taha Ali et al.61. En dos trabajos60,63,, este análisis se realizó utilizando el método JAFROC, que tiene en cuenta
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 71
la localización y multi-respuesta de los radiólogos que interpretan las imágenes. Para construir estas curvas, se utilizó una escala cuasi-cuantitativa que indicaba la probabilidad de malignidad (0 a 100).
El coeficiente interobservador fue calculado en el estudio de Thomassin Naggara et al.65 y Tang et al.62.
Riesgo de sesgo
Al igual que los estudios sobre cribado, en todos los trabajos hubo problemas relacionados con la no realización de la prueba de referencia a todas las participantes, independientemente del resultado de la prueba a estudio. Los trabajos tuvieron un nivel de evidencia igual a I excepto Conford et al.58, Shin et al.64 y Wheleham et al.66, con nivel igual a II.
Selección de los pacientes
Formaron parte de los estudios mujeres con síntomas o con hallazgos positivos en el programa de cribado. Seo et al.60, además, incluyó mujeres con cáncer de mama previo (48 % de las mujeres).
• Riesgo de sesgo: bajo. La prevalencia de la enfermedad entre las mujeres del estudio fue alta (entre 29 % y 62,6 %). Dos estudios incluyeron mujeres con anormalidades fundamentalmente de tejido blando58,63 y una tercera excluyó calcificaciones66. Shin et al.64 enriquecieron su muestra con lesiones malignas, por lo que la prevalencia de enfermedad aumentó.
• Aplicabilidad: el espectro de población fue, por lo general, el adecuado, incluyendo mujeres sintomáticas o con hallazgos en el cribado. Los estudios no ofrecieron detalles sobre el cálculo del tamaño muestral excepto en el trabajo de Wheleham et al.66.
Prueba a estudio
Los estudios describieron la prueba proporcionando suficiente información para permitir su reproducibilidad. No obstante, en un trabajo no se pudo garantizar la lectura cegada58. En el trabajo de Thomassin-Naggara et al.65 aunque los radiólogos estuvieron cegados a los resultados de la histología, si sabían que a todas las mujeres se les había indicado biopsia, por lo cual pudo haber forzado la búsqueda de lesiones.
• Riesgo de sesgo: bajo.
• Aplicabilidad: no estuvieron disponibles los mismos datos clínicos de los que se dispondría en la práctica clínica habitual cuando se interpretaron los resultados. Los radiólogos participantes tuvieron amplia experiencia en imagen de la mama58.
72 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Prueba de referencia
La prueba de referencia fue la histología y/o el protocolo habitual en cada centro (sin especificar los procedimientos seguidos) de proyecciones adicionales o realización de otras pruebas de imagen. Si bien, la confirmación del diagnóstico se realizó en todos los casos mediante anatomía patológica. No se indicó en ninguno de los estudios, la información clínica o radiológica que los patólogos disponían para el análisis de las muestras.
• Riesgo de sesgo: la prueba a estudio no formó parte de la histología o del seguimiento, por lo que el riesgo de incorporación fue bajo. Sin embargo, hubo incertidumbre en cuanto a la correcta clasificación de las pacientes con resultados negativos en el cribado.
• Aplicabilidad: las condiciones de uso de la prueba de referencia fueron las habituales en la práctica clínica, en lo que lo habitual sería el uso del doble gold estandar.
Flujo de pacientes y cronograma
La prueba de confirmación diagnóstica se realizó exclusivamente a mujeres con alta sospecha de cáncer de mama. El seguimiento de los hallazgos negativos osciló entre 1 y 3 años.
• Riesgo de sesgo: alto: la aplicación de una doble prueba de referencia hizo altamente probable el sesgo de verificación diferencial, que en este caso sobreestimaría la sensibilidad y especificidad de la tomosíntesis. Sólo dos estudios realizaron histología a todas las mujeres57,65.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 73
Figura 9. Riesgo de sesgo y aplicabilidad de cada estudio en el diagnóstico
74 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
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TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 77
Principales resultados de los estudios en el diagnóstico
No se localizó ningún estudio que recogiera resultados de mortalidad relacionada con el cáncer de mama, mortalidad por todas las causas o calidad de vida. Sólo se incluyeron 5 trabajos en el metanálisis58,59,61-63, ya que para el resto no fue posible completar la tabla 2x2. No se detectó efecto umbral entre los estudios incluidos en el metanálisis (Anexo 7).
Validez diagnóstica
• Sensibilidad: la sensibilidad fue 94 % (IC 95 %: 92 % – 95 %), superior, en la mayoría de los trabajos, a la obtenida sólo con la imagen 2D60-62,64. Estas diferencias se mantuvieron al realizar un análisis estratificado por densidad de la mama64. Dos estudios obtuvieron valores similares con ambas estrategias58,63, probablemente explicado por la adquisición de una media de 2,3 (rango 1 – 5) proyecciones adicionales además de la mamografía convencional.
• Especificidad: en el metanálisis, el resultado agrupado fue 76 % (IC 95 %: 73 % – 79 %). No hubo diferencias significativas con lo obtenido en la imagen 2D62,64, así como tampoco cuando se estratificó por densidad mamaria64. Las cifras más bajas las recogieron dos de los trabajos con una sola proyección. En uno de ellos, Whelehan et al.66, la especificidad fue significativamente inferior a lo obtenido con la imagen convencional (59 % vs. 64,4%; p = 0,0002). En este estudio se realizó con el equipo Siemens, donde el sistema de clasificación se basó en la decisión o no de tomar biopsia.
• Cocientes de probabilidad: el cociente de probabilidad positivo fue 4,56 (IC 95 %: 3,066 – 6,787). Todos los estudios en los que se aplicó solo una proyección de la tomosíntesis mostraron débil evidencia diagnóstica. En el caso de dos proyecciones, excepto Seo et al.60 y Tang et al.62 los estudios mostraron fuerte evidencia diagnóstica. El cociente de probabilidad negativo fueron 0,08 indicando que el test fue bueno o excelente.
• Área bajo la curva: en la mayoría de los trabajos fue superior a 0,9. Estos valores fueron significativamente mayores a los obtenidos con la imagen 2D, excepto en 2 de los 3 trabajos que utilizaron equipos diferentes a Hologic (Cornford et al.58 y Whelehan et al.66).
En Morel et al.63, además se hallaron diferencias significativas en el grupo de pacientes con lesiones de tejido blando (0,97 vs. 0,90; p = 0,005). Seo et al.60 y Shin et al.64 utilizaron la metodología JAFROC para el cálculo de este parámetro (0,827 y 0,911).
78 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
La diferencia de este parámetro con la obtenida con la imagen 2D siguió existiendo cuando se evaluaron solo las mamas densas (0,910 vs. 0,863; p = 0,01)64.
Concordancia La concordancia interobservador62 en uno de los dos estudios que
evaluaron este parámetro fue excelente (k = 0,919). En el trabajo de Thomassin-Naggara et al.65, la concordancia entre los lectores más experimentados frente a los menos experimentados estuvo entre 0,731 y 0,755, con mejores valores cuando se compararon observadores con la misma experiencia (0,874 los senior y 0,880 los junior). Además, la reproducibilidad mejoró con respecto a la obtenida con la mamografía sola, sobre todo en el grupo menos experimentado (senior: 0,874 vs. 0,814 y junior: 0,880 vs. 0,792, respectivamente).
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 79
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80 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
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Estudio | Sensibilidad [IC95%] TP/(TP+FN) TN/(TN+FP)
Cornford 2015 | 0,938 0,877 - 0,975 106/113 189/229
Mansour 2014 | 0,987 0,930 - 1,000 76/77 79/89
Taha Ali 2016 | 0,910 0,815 - 0,966 61/67 72/78
Tang 2017 R1 | 0,922 0,867 - 0,959 141/153 62/85
Tang 2017 R2 | 0,908 0,851 - 0,949 139/153 58/85
Morel 2014 | 0,990 0,947 - 1,000 102/103 162/251
Sensibilidad agrupada | 0,938 0,917 - 0,955
Heterogeneidad chi-cuadrado = 15,42 (d.f.= 5) p = 0,009
Inconsistencia (I2) = 67,6 %
Estudio | Especificidad [IC95%]
TP/(TP+FN) TN/(TN+FP)
Cornford 2015 | 0,825 0,770 - 0,872 106/113
189/229
Mansour 2014 | 0,888 0,803 - 0,945 76/77
79/89
Taha Ali 2016 | 0,923 0,840 - 0,971 61/67
72/78
Tang 2017 R1 | 0,729 0,622 - 0,820 141/153
62/85
Tang 2017 R2 | 0,682 0,572 - 0,779 139/153
58/85
Morel 2014 | 0,645 0,583 - 0,705 102/103
162/251
Especificidad agrupada | 0,761 0,731 - 0,790
Heterogeneidad chi-cuadrado = 49,02 (d.f.= 5) p = 0,000
Inconsistencia (I2) = 89,8 %
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 81
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Estudio |
CP- [IC95%]
% Peso
Cornford 2015 |
0,075 0,037 - 0,154
20,24
Mansour 2014 |
0,015 0,002 - 0,103
6,36
Taha Ali 2016 |
0,097 0,045 - 0,209
19,35
Tang 2017 R1 |
0,108 0,062 - 0,188
23,46
Tang 2017 R2 |
0,134 0,080 - 0,226
24,24
Morel 2014 |
0,015 0,002 - 0,106
6,34
CP- agrupado (EA) |
0,080 0,046 - 0,140
Heterogeneidad chi-cuadrado = 13,16 (d.f.= 5) p = 0,022
Q-Cochrane = 13,16; p = 0,0219
Inconsistencia (I2) = 62,0 %
Estudio |
CP+ [IC95%]
% Peso
Cornford 2015 |
5,370 4,037 - 7,145
18,56
Mansour 2014 |
8,784 4,896 - 15,760
14,22
Taha Ali 2016 |
11,836 5,467 - 25,625
11,56
Tang 2017 R1 |
3,406 2,395 - 4,843
17,68
Tang 2017 R2 |
2,860 2,086 - 3,921
18,18
Morel 2014 |
2,793 2,361 - 3,304
19,80
CP+ agrupada (EA) |
4,562 3,066 - 6,787
Heterogeneidad chi-cuadrado = 41,86 (d.f.= 5) p = 0,000
Q-Cochrane = 41,86; p = 0,000
Inconsistencia (I2) = 88,1 %
82 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Figura 14. Análisis de sensibilidad de los estudios en el diagnóstico
Tabla 15. Área bajo la curva ROC de los estudios de ámbito diagnóstico
Autor y año 2D+3D (IC 95 %) 2D (IC 95 %) p*
Tomosíntesis con dos proyecciones Cai 201557 0,914 0,805 <0,001
Cornford 201658‡ 0,946 0,922 0,118
Seo 201660† 0,827 0,775 <0,001
Tang 201762 R1:0,907 (0,863 – 0,941) R2:0,900 (0,865 – 0,935)
R1:0,849 (0,798 – 0,892) R2:0,850 (0,800 – 0,898)
0,0204 0,0239
Tomosíntesis con una proyección
Morel 201463 0,93 0,87 0,0014
Shin 201564† 0,911 0,869 0,005
Thomassin Naggara 201565 0,809 0,685 <0,01
Whelehan 201766‡ 0,870 0,857 0,489 R: radiólogo. *: comparación entre cada modalidad de tomosíntesis frente a la mamografía 2D. †: FOM JAFROC (probabilidad de malignidad 0 % a 100 %). ‡: el diagnóstico con mamografía sola se acompaña de proyecciones mamográficas adicionales.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 83
Estudio primario que incluyó cribado y diagnóstico
Un estudio evaluó una cohorte de 130 mujeres que acudieron a cribado (55,4 %) o diagnóstico (44,6 %) de cáncer de mama en Corea68. La selección de las pacientes se realizó de forma prospectiva aunque la lectura fue retrospectiva. Las características de la población se describen en la Tabla 16.
En este estudio se compararon varias estrategias de cribado/diagnóstico:
• 2D convencional con 2 proyecciones.
• 2D sintetizada: donde la proyección MLO es sintetizada.
• 2D+3D: la tomosíntesis en una sola proyección (MLO).
• 2D+3D sintetizada: mamografía en la proyección CC y tomosíntesis en la proyección MLO.
Tres radiólogos experimentados leyeron todas las imágenes, primero las 2D y después de 4 semanas (para evitar el sesgo de memoria) las 2D+3D. Los radiólogos estuvieron cegados a toda la información previa aunque fueron conscientes del objetivo del estudio.
Los resultados presentados fueron la media de los obtenidos en cada uno de los radiólogos. Calcularon sensibilidad, especificidad (por lesión) y la curva JAFROC. También evaluaron la dosis glandular media y su correlación con la edad, el grosor y la composición de la mama a través del coeficiente de correlación de Pearson.
Tabla 16. Características de la población incluida en el estudio de Kang 201668 sobre cribado y diagnóstico Características de la población Número de pacientes/Iesiones 130/159 Edad media 52,1 años Mama densa (BIRADS c-d) 66,1 % Mujeres en cribado 55,4 %
Prevalencia de cáncer de mama 20,8 % Invasivo: 96,3 % DCIS: 3,7 %
Imagen predominante
Masas (20,7 %) Calcificaciones (3,8 %) Asimetrías (13,8 %) Distorsiones (0,8 %) No anormalidades (66,9 %)
Seguimiento 417,2 ± 2 días Características de la intervención Equipo Selenia Dimensions COMBO Hologic Proyecciones MLO Estación de trabajo Sí
Definición de positivo Probabilidad de malignidad BI-RADS 4 y 5
Lectura independiente Sí Número de radiólogos 3 (8 años experiencia en imagen de la mama y 1 – 2 años en imagen 3D) MLO: medio-lateral oblícua; ND: no descrito; R: retrospectivo.
84 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Principales resultados
Validez diagnóstica • Sensibilidad y especificidad: la sensibilidad fue 83 % (82 % en la
imagen sintetizada), mientras que la especificidad fue 94 % (95 % en la imagen sintetizada). Añadir la tomosíntesis a la mamografía, tanto la imagen integrada como en la sintetizada, aumentó significativamente la sensibilidad. En la especificidad, sin embargo, la imagen 2D+3D integrada no fue estadísticamente superior a la 2D, mientras que si lo fue la 2D+3D sintetizada.
• Cocientes de probabilidad: la tomosíntesis se mostró como una excelente prueba para detectar enfermedad, con cocientes de probabilidad positivos superiores a 13, y proporcionó fuerte evidencia diagnóstica para descartar enfermedad (valores negativos 0,18).
• JAFROC: el rendimiento global de la prueba teniendo en cuenta las respuestas múltiples, fue de igual forma muy bueno, con valores superiores a 0,9. La estrategia 2D+3D integrada fue estadísticamente superior a la mamografía convencional.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 85
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86 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Riesgos y Seguridad En 3 de los estudios recuperados se incluyeron específicamente datos sobre la dosis glandular recibida por las mujeres, mostrando dosis de radiación de entre 1,74 mGy y 8,44 mGy, mientras que para la imagen 2D los valores fueron inferiores (entre 1,63 mGy y 5,29 mGy)64,68,69.
Cuando se estudiaron los factores relacionados con el aumento de la dosis glandular media, Shin et al.64 mostraron como, tanto en la tomosíntesis como en la mamografía, el tamaño de la mama (coeficiente de regresión 0,072 y 0,308, respectivamente; p < 0,001) y la densidad (coeficiente de regresión 0,041 y 0,052, respectivamente; p < 0,001) fueron factores independientes asociados con la dosis glandular media. Así mismo, cuanto más pequeña y menos densidad en la mama, menores las diferencias en la dosis glandular media entre tomosíntesis y mamografía digital.
Los trabajos de James et al.69 y Kang et al.68, mostraron coeficientes de correlación significativos para la variable tamaño de la mama, aunque James et al.69 solo encontró diferencias por encima de 40 mm (p < 0,001).
La edad de la mujer tuvo correlación positiva en la tomosíntesis (a más edad más dosis) y negativa para la imagen 2D (a menos edad más dosis)69.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 87
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TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 89
Aspectos económicos
Coste por unidad y precio El coste de cada equipo varió en función de la marca comercial (Tabla 19).
Tabla 19. Coste de los equipos de tomosíntesis
Equipo Media del coste de adquisición
Coste estimado del servicio sobre 10 años
Total del coste sobre 10 años
Hologic Selenia Dimensions 431.443 $ 392.103 $ 823.546 $
GE Senographe Essential 327.626 $ 329.427 $ 657.053 $
Siemens Mammomat Inspiration 293.213 $ 266.598 $ 559.811 $
Fuente: ECRI Institute. Digital breast tomosynthesis for breast cáncer screening. Plymouth: ECRI Institute; 2016.
Estudios de evaluación económica Se recuperaron dos estudios coste-efectividad, ambos realizados en EE.UU. Kalra et al.54 desarrollaron un árbol de decisión con la simulación de Monte Carlo, comparando la combinación de imagen 2D más 3D en el cribado anual frente a la imagen 2D sola. Lee et al.55 evaluaron el coste-efectividad en el cribado bienal en mujeres de entre 50 y 74 años con mamas densas. Se asumió la adherencia completa al programa de cribado y que el tratamiento seguido fue el óptimo cuando se detectó la enfermedad. El modelo utilizado fue el desarrollado por la Universidad de Wisconsin con simulación de eventos discretos. El modelo simula las historias de vida de las mujeres usando 4 procesos que interactúan: historia natural del cáncer de mama, detección, tratamiento y mortalidad por otras causas. Este trabajo estuvo financiado por la industria.
En ambos trabajos, la perspectiva usada fue la del pagador, el horizonte temporal tuvo en cuenta toda la vida de las pacientes y la tasa de descuento utilizada fue de 3 %.
Datos clínicos
Los datos de efectividad incluyeron falsos negativos y asumieron que ningún paciente se perdió durante el seguimiento. Se basaron en el trabajo de Friedewald et al.72, estudio poblacional en el que se estudiaron retrospectivamente dos cohortes, una cribada con mamografía digital (n = 281.187) y otra con mamografía más tomosíntesis (n = 173.663).
90 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Los autores evaluaron la tasa de rellamadas, la tasa de detección de cáncer y los valores predictivos positivos para rellamada y biopsia.
En el estudio realizado en mujeres con mama densa, se determinó la sensibilidad y especificidad estratificada por densidad de la mama y edad mediante un modelo de regresión logística. Para la mamografía sola se recuperaron datos de alrededor de 2 millones de exámenes obtenidos del Breast Cancer Surveillance Consortium. Para la tomosíntesis más mamografía, se recuperaron datos de la literatura publicada. La sensibilidad fue de 80 % y la especificidad de 92 %.
Costes
Los costes se determinaron usando valores de reembolso de Medicare en 2015 en el caso de Kalra et al.54 y 2013 en el trabajo de Lee et al.55. A la muerte se le asignó el mismo coste que el cáncer invasivo con una utilidad de 0. Coste de mamografía fue 14.500 $ y el de la tomosíntesis fue 15.312 $.
El trabajo de Lee et al.55 tuvo en cuenta costes derivados tanto de procedimientos diagnósticos invasivos adicionales como de los tratamientos, recogidos de publicaciones recientes.
Utilidad
La utilidad para los AVAC se basó en estudios previamente publicados. Un factor de pérdida de calidad de vida (desutilidad) fueron las llamadas por falsos positivos. La distribución uniforme por edad aseguró una distribución continua de las utilidades en la edad.
Resultados
El análisis del caso base mostró un coste incremental por año de vida ajustado por calidad para la tomosíntesis de 20.230 $ para mujeres todas las mujeres (≥ 40 años), y 53.893 $ para mujeres con mama densa.
Los autores concluyeron que añadir la tomosíntesis a la mamografía 2D en el cribado poblacional anual comenzando a los 40 años sería coste-efectivo comparado con la mamografía sola.
El análisis de sensibilidad se realizó mediante simulaciones de Monte Carlo con 10.000 iteraciones usando una muestra probabilística y modelo de Markov. El análisis de sensibilidad de una vía, donde se modificó la tasa de rellamadas y la desutilidad que causó, mostró a la tomosíntesis como la mejor estrategia incluso cuando no se redujo la efectividad debido al seguimiento de los falsos positivos.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 91
En mujeres con mama densa, Lee et al.55 desarrollaron el análisis de sensibilidad modificando varios parámetros claves como la bondad de la prueba, el coste añadido de la tomosíntesis y la disminución de la utilidad en las mujeres con hallazgos positivos en el cribado. Así mismo se incluyó la variable cribado bienal frente a anual. Cuando se mejoró la sensibilidad, el ICER mejoró (37.548 $), al igual que al mejorar la especificidad (ICER= 33.749 $). Cuando no hubo mejora con respecto a la imagen 2D aislada, la tomosíntesis no fue costo – efectiva (ICER = 104.447 $). En el mejor de los escenarios, el ICER fue 26.107 $, mientras que en el peor ascendió a 792.264 $. El efecto no se vio modificado de forma importante al modificar la desutilidad de los hallazgos positivos.
Tabla 20. Análisis caso base de las diferentes estrategias de cribado
2D 3D Grupos
de pacientes Coste ($)
Efectividad (AVAC)
Coste ($)
Efectividad (AVAC)
ICER ($/AVAC)
Todas las edades
14.500 15,46 15.312 15,50 20.300
40 – 49 años 4961 8,01 5363 8,03 20.976
50 – 59 años 5043 7,78 5497 7,79 49.725
60 – 69 años 6401 7,34 6866 7,35 44.641
≥ 70 años 7714 6,80 8213 6,81 82.500
Mujeres con mama densa
4091 16,81 4440 16,81 53.893
AVAC: años de vida ajustado por calidad; ICER: ratio coste-efectividad incremental.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 93
Discusión
La reciente publicación de diversos estudios en los que se ha evaluado la combinación de la tomosíntesis más mamografía en cribados poblacionales, ha justificado la actualización del informe publicado por la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía en 2013 para la evaluación de esta estrategia de cribado y diagnóstico en el cáncer de mama. Además, el interés por esta tecnología se ha mantenido a lo largo de los últimos años, del mismo modo que la controversia que lo rodea. De esta forma, a pesar de que la combinación de imagen 2D más 3D fue aprobada en EE.UU. para su uso en el cribado, en 2014, el American College of Radiology Statement estableció que, “aunque hay fuerte evidencia de que la tomosíntesis tendrá un papel importante en la imagen de la mama, son necesarios más estudios que evalúen la relación de la tomosíntesis con resultados a largo plazo, incluyendo la reducción de la mortalidad. Es también importante conocer qué subgrupos de mujeres podrían beneficiarse de forma más importante de estas exploraciones”.
En el cáncer de mama, el resultado en salud más importante es la supervivencia global de las pacientes. La tomosíntesis digital de mama, como prueba de cribado o diagnóstica, por sí misma no mejora la supervivencia. En este hecho se basan las revisiones sistemáticas consultadas para concluir que la insuficiente evidencia sobre su efecto en resultados en salud no permitiría emitir conclusiones sobre su uso. Sin embargo, una mayor sensibilidad podría llevar a una detección temprana del cáncer, con el propósito de administrar tratamiento eficaz para aumentar la supervivencia. El diagnóstico en estadios tempranos de la enfermedad también podría afectar a la calidad de vida, al permitir el uso de tratamientos menos invasivos.
Los resultados de la presente revisión sistemática mostraron como la combinación de imagen 2D más 3D aumentó la sensibilidad entre un 22 % y un 34 % con respecto a la mamografía sola en el cribado poblacional (92 % frente a 82 %, respectivamente), manteniendo valores de especificidad altos (96 %). Del mismo modo, los cocientes de probabilidad definieron esta estrategia como excelente.
Cuando se evaluó la tomosíntesis en el diagnóstico, incluyendo mujeres sintomáticas o con un hallazgo positivo en el cribado, la sensibilidad fue igualmente alta (94 %), superior a la obtenida sólo con la imagen 2D. La especificidad, en este caso, fue inferior a la obtenida en el cribado (76 %) siendo, en la mayoría de las ocasiones, similar a la mamografía convencional.
94 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
Sólo en un trabajo66, los valores fueron significativamente inferiores a los obtenidos con la imagen convencional (59 % vs. 64,4%; p = 0,0002). Este estudio se realizó con el equipo Siemens, con una sola proyección, donde el sistema de clasificación se basó en la decisión o no de tomar biopsia, lo que pudo haber influido en el resultado con respecto al resto de los trabajos. Del mismo modo, los trabajos donde la tomosíntesis fue tomada en una sola proyección, la prueba se mostró débil para detectar la enfermedad, manteniendo una fuerte evidencia diagnóstica para descartarla. Sin embargo, el área bajo la curva ROC indicó que el rendimiento global de la prueba fue excelente en la mayor parte de los estudios, significativamente superior a lo obtenido con la imagen 2D. Esta diferencia no se halló en dos de los tres trabajos que utilizaron equipos diferentes a Hologic (GE y Siemens)58,66.. La evidencia mostrada para el dispositivo de Hologic no tiene necesariamente que ser extrapolada a otras casas comerciales, ya que los equipos pueden variar en el movimiento del tubo, amplitud del ángulo, número de proyecciones y algoritmos de procesado de imágenes. Las características técnicas influyen en la calidad de la imagen. Así, el equipo Hologic usa una adquisición pulsada de imágenes durante un barrido continuo del detector con 15 exposiciones a través de una amplitud del ángulo de 15º y usa un algoritmo de retroproyección filtrada para la reconstrucción. El equipo de GE usa el sistema “step and shoot” para la adquisición de las imágenes (el tubo se detiene para obtener cada proyección) y se producen 9 exposiciones sobre un ángulo de 25º. La reconstrucción se realiza mediante técnicas iteractivas (técnicas de reconstrucción algebraica)58. Si bien el movimiento continuo del foco produce pérdida de resolución, a mayor número de proyecciones se aumenta la resolución en profundidad, la información contenida en la reconstrucción y se reducen los artefactos. Además, la reducción del ángulo tomográfico con respecto al utilizado por el equipo GE, aumentaría el campo de visión, aumentando la resolución en el campo XY, mientras que el equipo SenoClaire® aumentaría la resolución en profundidad. La ventaja que presentaría el algoritmo de reconstrucción de Hologic radica en el aumento de la visibilidad de microcalcificaciones, mientras que los métodos iterativos mejoran la visibilidad de masas y márgenes de tejido blando. Estas fueron precisamente los dos factores que de manera independiente se relacionaron con una mayor detección de cáncer de mama60.
Indicadores de rendimiento de los programas de cribado
El parámetro más estudiado entre los indicadores de los programas de cribado fue la tasa de rellamada. Como resultado principal de los trabajos, es una medida indirecta de la validez de la prueba. Una disminución en la
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cifra de rellamadas podría traducirse en una disminución de pruebas adicionales innecesarias y sobrediagnóstico, y como consecuencia, se evitaría la ansiedad y estrés emocional de estas mujeres67. En todos los trabajos excepto en Conant et al.70 y Sumkin et al.53, las cifras se mantuvieron por debajo de 5 %, inferior al 7 % establecido como límite por las guías europeas para mantener el equilibrio entre sensibilidad y especificidad de la prueba. No obstante, la tasa de rellamada se vio aumentada con respecto a la imagen 2D, en un rango de 19 % – 43 %, en varios trabajos (STORM-247, OTST51,52 y Malmö50), así como las mujeres rellamadas por un falso positivo (aumento con respecto a la imagen 2D de entre el 16 % y el 25 %). Este dato es relevante teniendo en cuenta que el principal beneficio recogido por la bibliografía publicada se centra en esta variable resultado. Según los autores, el aumento en las rellamadas no ocasionado por un aumento de la tasa de detección, podría deberse a que la tomosíntesis realza las lesiones benignas y a veces también las islas de parénquima normal. Sin embargo, son diversos los factores que influyen en la tasa de rellamada, unos relacionados con la mujer, como la edad, el patrón glandular, estado pre o posmenopáusico, índice de masa corporal, participación en ronda prevalente o incidente, antecedentes familiares de cáncer de mama, etc; y otros relacionados con el proceso de cribado, como son la experiencia y entrenamiento del radiólogo47,50, la calidad de la mamografía, el empleo de una o dos proyecciones, entre otras33.
La tomosíntesis más mamografía se mostró superior en la detección de cáncer, con un aumento de entre el 30 % y el 53 % con respecto a la mamografía sola. Además, la proporción de cáncer invasivos con respecto al total de cánceres detectados osciló entre 71 % y 88 %, similar a lo obtenido con la mamografía sola y en consonancia con lo registrado en España en 2015, que fue de 76 %. La importancia de este parámetro radicaría en su asociación con el sobrediagnóstico o aumento de la detección de cánceres incipientes, en este caso los DCIS. El sobrediagnóstico y sobretratamiento de los DCIS de bajo grado es frecuentemente citado como uno de los daños a los que se enfrentan los programas de cribado de cáncer de mama6. Que no se hayan observado diferencias en la detección de estos cánceres podría hacer suponer que se está evitando el sobrediagnóstico. La proporción de DCIS en relación con los cánceres infiltrantes debería ser superior al 10 % (estándar mínimo) o mejor al 15 % (estándar deseable). Del mismo modo, la proporción de cánceres invasivos ≤ 10 mm respecto al total de cánceres detectados es un indicador importante que refleja la calidad de un programa33. En los estudios que recogen este resultado, el parámetro se mantiene por encima del 30 %, umbral establecido como deseable.
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Por otro lado, los valores predictivos positivos como criterio para la implementación del programa, oscilaron entre un 17,7 % y 32,1 % para la imagen integrada y entre 16,6 % y 34,9 % para la sintetizada. Solo dos trabajos obtuvieron mayores cifras con la combinación de imágenes comparado con la mamografía sola. En el estudio STORM49 se produjo un aumento relativo de riesgo de 43 % (IC 95 %: 17 % – 61 %) mientras que el trabajo que estudió dos cohortes diferentes de pacientes, registró valores inferiores en ambas pruebas (6,39 % vs. 4,13 %, p < 0,0001; OR ajustada 2,02, IC 95 %:1,54 – 2,65)70. Así mismo, el trabajo de Sumkin et al.53, recogió de nuevo el valor más bajo (1,79 %), ya que la prevalencia de enfermedad en mujeres jóvenes fue baja (0,56 %).
Limitaciones Los resultados de la presente revisión sistemática se basaron en trabajos que, por lo general, estuvieron correctamente realizados, con mujeres que representaron adecuadamente a las participantes de los programas de cribado o, en el caso del diagnóstico, las que acudirían para estudio por presentar síntomas o hallazgos positivos en el cribado. No obstante, algunos de los estudios sobre diagnóstico centraron sus resultados en un determinado tipo hallazgo, incluyendo fundamentalmente mujeres con anormalidades de tejido blando58,63, o excluyendo lesiones calcificadas66, lo que aumentaría el riesgo de sesgo de selección en estos trabajos.
Aunque se describió adecuadamente la prueba de estudio, que se interpretó de forma cegada a la de referencia, no ocurrió lo mismo con la histología. No se ofrecieron detalles sobre el método de realización o sobre la información que conocían los patólogos para su interpretación. Aún así, se cree que la falta de información en este sentido no afectaría de manera importante a los resultados obtenidos.
Sin embargo, los estudios no estuvieron exentos de problemas metodológicos. El principal radicó en la no confirmación de los resultados negativos mediante la histología, lo que pudo haber sobreestimado tanto la sensibilidad como la especificidad de la tomosíntesis. Además, en el cribado, la información sobre los cánceres de intervalo fue limitada, hecho que afectaría a la comparabilidad de la sensibilidad de los distintos programas de cribado y a la estimación exacta de la especificidad. En los estudios sobre diagnóstico, solo dos trabajos57,65 realizaron histología a todas las pacientes, y sus resultados mostraron altos valores en la sensibilidad. Sin embargo, en la especificidad los resultados fueron ampliamente variables.
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Por otro lado, la comparación que los autores establecen entre tomosíntesis y mamografía confunde el análisis cuando hablamos del diagnóstico, ya que también se usan de forma rutinaria otras pruebas como ultrasonidos o RM. Estudios que comparen tomosíntesis con mamografía más ultrasonido serían más fieles a la realidad clínica. Así, algunos autores realizaron ecografía a las mujeres59,61. Por otro lado, la mamografía en el diagnóstico viene acompañada de proyecciones adicionales, ya sea magnificada o focalizada. Aunque spot compresión views pueden caracterizar los bordes de las masas y confirmar la presencia o ausencia de distorsión, a veces se producen errores en el diagnóstico de lesiones benignas o normales66. Algunos de los errores radican en que la lesión benigna no se encuentra en el campo de visualización (mama comprimida) de la mamografía. Estas limitaciones, han llevado a recomendar en algunos países (UK) la realización de ultrasonidos siempre que la causa de la rellamada sea la asimetría en la densidad. La alternativa sería la tomosíntesis, ya que de igual modo, evitaría el problema de las proyecciones adicionales, en la que lesiones pueden quedar fuera del campo de visión63.
En cuanto a las limitaciones de nuestro estudio, en el metanálisis se encontró una alta heterogeneidad cuyas causas no quedaron explícitas en el análisis de subgrupos realizado y la metarregresión no pudo realizarse por el limitado número de estudios recuperados. No obstante, tanto en el cribado como en el diagnóstico, los resultados del metanálisis se mantuvieron estables al estratificar por posibles factores de confusión. Esto se traduciría en que los resultados podrían considerarse robustos a pesar de la heterogeneidad encontrada. Además, el metanálisis sobre diagnóstico se realizó sólo con una parte de los estudios seleccionados, por lo que la interpretación de los resultados debería completarse con la evaluación cualitativa de los trabajos no incluidos.
Por último, no fue posible la valoración del posible sesgo de publicación, aunque consideramos poco probable el sesgo de selección de nuestra revisión, ya que la selección de los estudio se realizó por dos investigadores independientes en base a criterios predefinidos.
Consecuencias e implicaciones prácticas Los potenciales efectos indeseables, tanto para las pacientes como para los sistemas sanitarios, es otra de las preocupaciones que genera la tomosíntesis.
En primer lugar, añadir la tomosíntesis a la mamografía duplicaría la dosis de radiación recibida. Así, la imagen integrada para la población general podría estar justificada si se mejoran los resultados en salud más allá de mejorar la detección. La imagen sintetizada evitaría este efecto
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nocivo, ya que, según el estudio STORM-2, se consigue una reducción en la dosis glandular media de 42 % comparado con la adquisición integrada con cifras de detección de cáncer similares a éstas47.
En segundo lugar, el tiempo de lectura es un aspecto crucial e importante si esta tecnología va a implementarse en un programa de cribado poblacional. Aunque hubo variaciones considerables entre los 8 radiólogos que participaron en el estudio noruego, el tiempo de interpretación fue el doble cuando se combinaron 2D más 3D con respecto a la mamografía sola. Aún así, los autores consideraron aceptable 89 segundos, teniendo en cuenta que se aumentó un 30 % la detección de cáncer51 y creen probable su disminución conforme se mejoren los protocolos de actuación y aumente la experiencia de los radiólogos.
La necesidad de entrenamiento en la lectura e interpretación de las imágenes radiológicas es conocida. Estudios con múltiples radiólogos han demostrado la mejora del rendimiento utilizando tomosíntesis más mamografía comparado con la mamografía sola, cuando los radiólogos tuvieron amplia experiencia (reducción de las rellamadas y mejoras en curva ROC)6. Sin embargo, otros estudios73,74 han mostrado mejoras solo si los radiólogos fueron inexpertos. Tucker et al.74 calcularon la sensibilidad y especificidad de la tomosíntesis más la mamografía, así como sólo la mamografía en el cribado en función de los años de experiencia, las mamografías leídas por año, la experiencia total y la categoría profesional. La especificidad mejoró con la introducción de la tomosíntesis para todos los lectores, siendo la sensibilidad significativamente superior para los que tuvieron menos de 10 años de experiencia (91 % vs. 86 %, p = 0,03) y aquellos con un total de mamografía leídas inferior a 80.000 casos (88 % vs. 86 %, p = 0,03)74. De este modo, la tomosíntesis haría más fácil la lectura de imágenes para los radiólogos menos experimentados y se homogenizaría el rendimiento de la prueba, ya que el impacto de la experiencia sobre la validez diagnóstica es menor65.
Por último, el impacto económico que supondría la incorporación de estos equipos es una valoración necesaria para los sistemas sanitarios. En los estudios coste-efectividad recuperados, los autores mostraron como la combinación de imágenes 2D más 3D sería una estrategia coste efectiva en el cribado de cáncer de mama, así como en el grupo de mujeres con mama densa. No obstante, los resultados en nuestro ámbito podrían diferir de lo publicado en EE.UU., por lo que antes de considerar su difusión sería necesaria la valoración de aspectos económicos en cribados similares a los establecidos en nuestro país.
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Conclusiones
1. Los estudios sobre validez diagnóstica de la tomosíntesis más mamografía fueron, por término general, de una calidad alta con riesgo de sesgo bajo excepto el debido a la no confirmación de los resultados negativos, lo que podría causar la sobreestimación tanto de sensibilidad como de la especificidad.
2. En el cribado, los resultados obtenidos mostraron la combinación tomosíntesis más mamografía como una prueba excelente (nivel de evidencia I).
3. En el diagnóstico, la sensibilidad aumentó mientras que la especificidad fue menor que en el cribado. La prueba presentó débil evidencia diagnóstica para la detección de los casos cuando se tomó la tomosíntesis con una sola proyección (nivel de evidencia I/II).
4. El rendimiento global de la tomosíntesis más mamografía en el diagnóstico del cáncer de mama fue muy bueno (nivel de evidencia I/II).
5. La concordancia interobservador fue excelente (nivel de evidencia I).
6. El efecto adverso más relevante fue el aumento de la dosis glandular media, aunque podría verse reducida con el uso de la imagen sintetizada.
7. No se disponen de estudios que analicen la mortalidad por cáncer de mama asociado al uso de esta tecnología. No se han recuperado estudios que analicen el efecto que tendría añadir la tomosíntesis a la mamografía en el cribado o diagnóstico sobre los resultados en salud.
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TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 109
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TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 111
Anexos
Anexo 1. Clasificación BI-RADS
BI-RADS 0
• Descripción: evaluación incompleta, se necesitan nuevas pruebas de
imagen y/o mamografías previas. Las proyecciones no aportan
información suficiente para dar una conclusión. La evaluación
incompleta puede deberse a factores técnicos (posición incorrecta,
movimiento), a que la lesión necesite otras proyecciones distintas a
las estándares o a la falta de disponibilidad de mamografías previas
para establecer la estabilidad de la lesión.
• Recomendación: “necesita evaluación adicional”, la paciente será
avisada para que se le realicen proyecciones adicionales mamográficas
y/o ultrasonidos o para que aporte mamografías previas. Esta categoría
queda restringida a cribado.
BI-RADS 1
• Descripción: evaluación negativa, no presenta anormalidades en
la imagen.
• Recomendación: “seguimiento a intervalo normal”, siempre y cuando
la paciente no presente una anomalía palpable.
BI-RADS 2
• Descripción: evaluación con hallazgos benignos, aparecen nódulos
benignos–fibroadenomas, quistes, formación vascular o calcificaciones
parenquimales.
• Recomendación: “seguimiento a intervalo normal”.
BI-RADS 3
• Descripción: evaluación con hallazgos probablemente benignos, la
lesión —parénquima con asimetría, calcificaciones o nódulo—
tiene un porcentaje de malignidad menor al 2 %. La 5ª edición
limita su uso a lesiones tras un estudio diagnóstico completo (no
aplicable en cribado). En mamografía y ecografía se mantienen las
mismas lesiones que en ediciones anteriores, con la posibilidad de
incluir otras en función de la experiencia del radiólogo.
112 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
• Recomendación: “seguimiento a intervalo corto”, la mujer tendrá un seguimiento con mamografía y/o ultrasonido a los 6 meses y anualmente durante el primer y segundo año. Durante este seguimiento la lesión podrá cambiar de categoría si es claramente benigna (BI-RADS 2) o si es sospechosa o sugestiva de malignidad (BI-RADS 4 ó 5). En la 5ª edición se admite la posibilidad de biopsia en determinados escenarios clínicos.
BI-RADS 4 • Descripción: evaluación con sospecha de anormalidad, con las
siguientes categorías:
o 4A: baja sospecha de malignidad, >2 % a ≤10%
o 4B: moderada sospecha de malignidad, >10 % a ≤50%
o 4C: alta sospecha de malignidad, >50 % a <95 %. Estos hallazgos pueden ser compatibles con un carcinoma ductal in situ y con un carcinoma invasivo.
• Recomendación: “se debe recomendar biopsia en ausencia de contraindicación clínica”.
BI-RADS 5 • Descripción: evaluación con alta sugestividad de malignidad (sospecha
clínica superior al 95 %). Las lesiones tienen imágenes típicas —espiculaciones, calcificaciones pleomórficas, retracción de la piel—.
• Recomendación: “se debe recomendar biopsia en ausencia de contraindicación clínica”.
BI-RADS 6 • Descripción: esta categoría se refiere a la evaluación mamográfica
en mujeres con diagnóstico confirmado de cáncer previa a la instauración del tratamiento definitivo —exéresis quirúrgica, radioterapia, quimioterapia o mastectomía—. El resultado de dicho examen correspondiente a esta categoría sería hallazgos benignos, ya sea en la mama afectada o en la contralateral, que no requieren actuaciones posteriores.
• Recomendación: “escisión quirúrgica si clínicamente es apropiado”.
DISPOSITIVOS MALABSORTIVOS PARA LA OBESIDAD GRAVE 113
Anexo 2. Estrategia de búsqueda
OVID MEDLINE 1. exp Breast Neoplasms/di, mo, pa, pc, ra [Diagnosis, Mortality,
Pathology, Prevention & Control, Radiography]
2. Mass Screening/
3. "Early Detection of Cancer"/
4. 2 or 3
5. 1 or 4
6. ((cancer* or tumo?r? or neoplasm* or carcinom* or malig*) and (breast or mamma)).ab,ti.
7. 5 or 6
8. tomography, x – ray computed/ or imaging, three – dimensional/
9. Radiographic Image Enhancement/
10. tomosynthes*.ti,ab.
11. 8 or 9 or 10
12. 7 and 11
13. exp Mammography/
14. (mammography adj3 digital).ti,ab.
15. 13 or 14
16. 12 and 15
17. exp Sensitivity/ and Specificity/
18. Observer Variation/
19. (sensitivity or specifi* or (value adj3 (predictive or positiv* or negativ* or false or true))).ti,ab.
20. (precission or likelihood or ROC Curve or variation observer).ti,ab.
21. 17 or 18 or 19 or 20
22. 16 and 21
23. limit 22 to (addresses or autobiography or bibliography or biography or case reports or clinical conference or comment or congresses or "corrected and republished article" or dictionary or directory or duplicate publication or editorial or historical article
114 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
or interactive tutorial or interview or lectures or legal cases or legislation or letter or news or newspaper article or portraits or video – audio media or webcasts)
24. 22 not 23
25. limit 24 to (english or french or italian or portuguese or spanish)
26. limit 25 to (clinical trial, all or comparative study or evaluation studies or meta analysis or multicenter study or "review" or systematic reviews)
27. limit 25 to in process
28. 26 or 27
29. limit 28 to yr="2013–Current"
EMBASE 1. 'breast tumor'/exp
2. breast:ab,ti OR mamma:ab,ti OR mammary:ab,ti
3. tumo $r $:ab,ti OR mass:ab,ti OR neoplasm*:ab,ti OR carcinom*:ab,ti OR malig*:ab,ti
4. #2 AND #3
5. #1 OR #4
6. 'computer assisted tomography'/de OR 'computer assisted tomography'/exp OR 'three dimensional imaging'/exp
7. tomography:ab,ti OR (tomograph* NEAR/3 scan*):ab,ti OR (cat NEAR/3 scan*):ab,ti
8. imag*:ab,ti AND three $dimensional:ab,ti
9. #6 OR #7 OR #8
10. 'mammography'/exp
11. mammilloscopy:ab,ti OR mastography:ab,ti OR (mammography NEAR/3 digital):ab,ti
12. #10 OR #11
13. #9 AND #12
14. 'screening'/de OR 'cancer screening'/exp OR 'early diagnosis'/exp
15. screening:ab,ti OR diagnos*:ab,ti OR detect*:ab,ti
16. #14 OR #15
17. #13 AND #16
DISPOSITIVOS MALABSORTIVOS PARA LA OBESIDAD GRAVE 115
18. #5 AND #17
19. 'sensitivity and specificity'/exp OR sensitivity:ab,ti OR specifi*:ab,ti
20. 'observer variation'/exp OR (observer NEAR/3 variation):ab,ti
21. 'receiver operating characteristic'/exp OR (roc:ab,ti AND next:ab, ti AND curve:ab,ti)
22. 'diagnostic error'/exp OR (value NEAR/3 (predictive OR positiv* OR negativ* OR fals* OR true)):ab,ti
23. precission:ab,ti OR likelihood:ab,ti
24. #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23
25. #18 AND #24
26. #25 AND [medline]/lim
27. #25 NOT #26
28. #27 AND [2013–2017]/py
WEB OF SCIENC 1. Title=(tomosynthesis) AND Title=(mammography) 2. Topic=(tomosynthesis) AND Topic=(mammography) 3. #2 OR #1 4. Topic=(sensitivity) OR Topic=(specificity) OR Topic=(roc curve) 5. #4 AND #3 6. (#5) Refined by: Publication Years=(2013–2017) 7. (#5) Refined by: Language =(English or Spanish) and Document
Types=(Article OR Review)
OTROS SITIOS
En el buscador de la página web de las siguientes instituciones se buscó el texto libre “tomosynthesis” o “tomosintesis” para los sitios en castellano: CRD, Euroscan, Cochrane Library, Ministerio de Sanidad Servicios Sociales e Igualdad, Instituto de Salud Carlos III, OMS, Centers for Disease Control and Prevention (CDC), NICE y American Cancer Society.
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 117
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1.
Anexo 3. Estudios eliminados de la búsqueda realizada según causas de exclusión
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Anexo 5. Evaluación de la calidad de los estudios de pruebas diagnósticas
146 INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
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TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 149
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TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 151
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TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 153
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TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 155
Anexo 6. Análisis del umbral diagnóstico de los estudios sobre cribado Coeficiente de correlación de Spearman: 0,357 p = 0,385 (Logit(TPR) vs. Logit(FPR)
Modelo de Moses (D = a + bS) Regresión ponderada (inversa de la varianza)
Var Coef. Error estd T valor p
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No. estudios = 8 Filtro OFF Añadir 1/2 solo a los estudios con ceros
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1
Sensitivity
0,92 (0,90 to 0,94)Chi-square = 23,63; df = 7 (p = 0,0013)
Specificity0,96 (0,96 to 0,96)Chi-square = 1649,33; df = 7
(p = 0,0000)
TOMOSÍNTESIS DIGITAL EN EL CÁNCER DE MAMA 157
Anexo 7. Análisis del umbral diagnóstico de los estudios sobre diagnóstico Coeficiente de correlación de Spearman: 0,200 p = 0,704 (Logit(TPR) vs. Logit(FPR)
Modelo de Moses (D = a + bS) Regresión ponderada (inversa de la varianza)
Var Coef. Error estd T valor p
a 3,862 0,844 4,577 0,0102 b (1) -0,010 0,537 0,019 0,9854
No. estudios = 6 Filtro OFF Añadir 1/2 solo a los estudios con ceros
Sensitivity ROC Plane
1-specificity0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
Sensitivity
0,94 (0,92 to 0,96)Chi-square = 15,42; df = 5 (p = 0,0087)
Specificity0,76 (0,73 to 0,79)Chi-square = 49,02; df = 5
(p = 0,0000)
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