TETRACICLINAS
Universidade Federal de GoiásUniversidade Federal de Goiás Instituto de Ciências BiológiInstituto de Ciências Biológicascas
Coordenadoria do Curso de BiomedicinCoordenadoria do Curso de Biomedicinaa
Aquilino Vaz Turma 30 Biomed.
Histórico das Tetraciclinas
• 19481948 – 1ª Tetraciclina: Aeromicina
Descoberta por DUGGAR (EUA)
Obtida pelo Streptomyces aerofaciens
• 19501950 - FINLAY: Terramicina
Streptomyces rimosus
Verificou-se:
Aeromicina Clortetraciclina
Terraciclina Oxitetraciclina
19531953 - Tetraciclina básica Sintética de fermentação
Classificação
A partir dos 3 antibióticos naturais, obteve-se derivados semi-sinteticos:
1ª Geração 2ª Geração- Tetraciclina Doxiciclina- Demeclocilina Minociclina- Rolitetraciclina- Penimepiciclina- Metaciclina- Limiciclina- Lauraciclina Lipossolubilidade
Atividade Prolongada
Tetraciclinas
• São derivados de hidrocarbonetos aromáticos polinucleares.
• Estão disponíveis na forma de cloridratos.
• Existem tetraciclinas naturais e semi-sintéticas.
Tetraciclinas
- Derivada de hidrocarbonetos aromáticos polinucleares.
Possuem o espectro, mecanismo de ação, efeitos colaterais e resistência cruzada, semelhantes, mas com mecanismos farmacológicos diferentes.
Origem das Tetraciclinas
-
- Oxitetraciclina e Clortetraciclina- Strepomyces
- Tetraciclina- Fermentação a partir da clortetraciclina
- Oxitetraciclina - Doxiclina e a Metaciclina
- Penimepiciclina = 1 molécula de Tetraciclina + Sal com
fenoximetilpenicilina
Farmacocinética
Farmacocinética
As tetraciclinas diferem-se em sua absorção após a administração oral e em sua eliminação
Administração:
•Via oral: maioria, exceto oxitetraciclina (IM)
Doxiciclina e Minociclina são também encontradas por via parenteral
Absorção
estômago e intestino delgado
Diminuem a absorção:
(Alimentos)
cátions divalentes de cálcio, magnésio, ferro e trivalentes de alumínio
laticínios
antiácidos e pH alcalino
Farmacocinética
• Circulam na corrente sanguínea ligadas a proteínas plasmáticas na fração de 40 – 80%.
• Sofrem ampla distribuição pelos tecidos e líquidos corpóreos.
Minociclina ↑ concentração lágrima/saliva
• Não atravessam bem a BHE, mesmo em inflamações, exceto doxicilina (13%) e minociclina (30%)
• Atravessam placenta e possuem afinidade pelo Ca2+ (danifica ossos, dentes e unhas em formação)
Farmacocinética
Distribuição
As tetraciclinas são parcialmente metabolizadas no fígado, sofrendo conjugação com o ácido acético e
o ácido glicurônico.
Clortetraciclina inativada nos
líquidos orgânicos
FarmacocinéticaMetabolismo
• principalmente pela bile
Minociclina: 90%
Circulação êntero-hepática manutenção dos
níveis séricos
• De 10 a 50% pela urina (filtração glomerular)
• Pelas fezes
tetraciclina: permanece na luz intestinal e modifica a microbiota, sendo depois excretada (interferem na absorção de anticoncepcionais)
doxiciclina quelato inativo.
Farmacocinética Excreção
Tetraciclinas são classificadas - tempo de ação:
• Ação Curta (6 - 8h): clortetraciclina tetraciclina
oxitetraciclina• Ação Intermediária (8 - 12h):
metaciclina• Ação Longa (16 - 24h):
doxiciclina minociclina
Farmacocinética
FarmacocinéticaMedicamento Biodisponibilidade Volume de
DistribuiçãoMetabolismo Eliminação Meia
VidaLigaçãoProteica
TetraciclinaTetraciclina 60 – 80 % 108 L Mínimo-Figado
Rim- 60%Inalterada
6 - 12h 20 – 67 %
MinomicinaMinomicina 76 % 60 L Grande -Figado
Rim: 10 - 13%
Fezes:19%
11 - 22h 76 %
Doxiciclina Doxiciclina 90 - 100% 50 L 50%-Figado
Rim:20-30%Fezes: 70-80%
15 - 24h 80 – 93 %
*No Brasil somente administradas por via oral.
Absorção Oral
Tetraciclina, Clortetraciclina e Oxiciclina – são ditas como
incompletamente absorvidas.
Tetraciclina: reduzida com a ingestão de alimentos.
Todas as tetraciclinas: reduzidas pela co-
administração de cátions multi-valentes
(Ca2+, Fe2+, Mg2+), com a possível
exceção da doxicilina.
Distribuição Corporal
Baixa penetração liquórica
(10 a 26% dos níveis séricos);
Atravessam a barreira placentária, acumulando –
se nos ossos e dentes fetais;
Embora sejam excretadas pelo leite materno, apresentam baixa concentração no sangue do lactente, devido à quelação com o cálcio.
Bastante contra-indicado a pacientes com hepatopatias,por causa da sua ação hepatotóxica dependente de dose.
TETRACICLINASTETRACICLINAS
Apresentações Farmacológicas disponíveis no Brasil
Uso oral:
Cloridrato de tetraciclina (cap. de 250 a 500mg)
Fosfato de tetraciclina (cap. de 250 a 500mg)
Oxitetraciclina (cap. 500mg, solução 125mg/5ml)
Doxiciclina (comp. 100mg)
Minociclina (comp. 100mg)
Uso parenteral:
Oxitetraciclina (amp. 100mg IM)
Uso tópico:
Tetraciclina creme para uso vaginal (em associação
com Anfotericina B)
Mecanismo de Açãoe seu Espectro
Mecanismo de Ação
Inibição da síntese protéica;
Ação bacteriostática.
Bacteriostático
Interferem na ligação do RNAm com o Ribossomo
Impede a união dos a.a.
Inibem a síntese de Prtns.
Espectro Anti - Bacteriano
S. pneumoniae;*
H. influenzae;*
N. meningitidis;
N. gonorrhoeae*;
E. coli;
Campylobacter*;
Shigella sp;
Treponema pallidum;
Borrelias sp;
Vibrio cholerae;
Vibrio sp;
Helicobacter;
Pseudomonas pseudomallei;
Brucella sp
Actinomyces sp;
Bacteroides fragilis*;
Espectro Anti - Bacteriano
Clostridium sp;
riquétsias;
Micoplasmas;
Bartonella sp;
Clamídia;
Anaplasma sp;
Plasmodium sp**;
Entamoeba histolítica;
Balantidium coli.
* Resistência crescente.
** Especialmente doxiciclina.
Áreas de Ação na Síntese Protéica
Mecanismos de Resistência
1) Produção de enzimas que causam a inativação do ATB
2) Alteração na permeabilidade da membrana microbiana à droga
3) Alteração da proteína receptora ribossomal na subunidade 30S
Mecanismos de Resistência
Mecanismo de resistência
Alterações nos sítios de ligação
ribossomal;
Bombas de Efluxo
(apenas tetraciclinas de ação curta e
intermediária);
permeabilidade dos canais de porina;
Inativação enzimática.
Obs: em geral através de plasmídeos.
Resistência
• Alterações Cromossômicas.
• Transferência de plasmídio.
Resistência
• Diminuição do influxo ou aumento do efluxo por meio de uma bomba de transporte ativo de proteínas;
• Proteção dos ribossomos devido à produção de proteínas que interferem na ligação da tetraciclina com os ribossomos;
• Inativação enzimática
Resistência
• Gram-negativas
• Estafilococos
• Proteus sp. e Pseudomonas aeruginosa
• Neisseria gonorrhoeae.
Indicações Clínicase Profiláticas
Principais Indicações Terapêuticas
1. Primeira linha1. Primeira linha
Anaplasma (ehrlichia) phagocytophila;
Pós - exposição a Antraz (pulmonar, cutânea);
Bartonella henselae e bartonella
quintana (angiomatose bacilar);
Balantidium coli;
Bartonelose (bartonella baccili formis);
Brucelose;
Febre da arranhadura do gato;
Cervicite por chlamydia trachomatis;
Cólera;
Pneumoniae adquirida na comunidade;
Erliquiose (ehrlichia chaffensis);
Helicobacter pylori;
Linfogranuloma venéreo (C. trachomatis);
Granuloma inguinal (calymmatobacterium granulomatis);
Doença lyme (borrelia);
Micobactérias atípicas (M. marinum,
M. fortuitum, M. chelonae);
Uretrite não gonocócica;
Doença inflmatória pélvica;
Periodontites;
Psitacose e ornitose (chlamydia psittaci);
Febre Q (coxiella burnetii);
Febre recorrente;
Riquetsioses.
Principais Indicações Terapêuticas
2. Se2. Seggunda linhaunda linha
Acne;
Actinomicose;
amebíase;
Campylobacter fetus;
Infecções clostridianas;
Eikenella corrodens;
Leptospirose;
Mycobacterium leprae
(apenas minociclina);
Nocardia (minociclina);
Pasteurella multocida;
Meliodose
(Bulkholderia a pseudomalei);
Febre da mordida do rato
(spirillum minus, streptobacillus
moniliformis);
Sífilis primária e secundária;
Outras treponematoses;
Uretrite por ureaplasma
urealyticum;
Doença de whipple
(tropheryme whippler).
Principais Indicações Terapêuticas
3. Causas Não-infecciosas3. Causas Não-infecciosas
Acne;
Rosácea;
Doença periodontal;
Efusões pleurais malígnas;
Artrite reumatóide;
Outros.
Obs: Ação anti-inflamatória, imunossupressora,
proliferação gengival de fibroblastos, cicatrização de feridas.
Indicações Profiláticas
Antraz;
cirurgia de cólon;
Doença de lyme, pós – picada;
Malária;
Peste bubônica (yersinea pestis);
Meningite meningocócica (minociclina).
Interações Medicamentosas
Interações Medicamentosas
Cátions di ou tri - valentes: redução da absorção;
Carbamazepina, fenitoína, barbituratos:
( ½ t (meia-vida) da doxiciclina);
Etanol: ½ t (meia-vida) da doxiciclina;
Metoxiflurano ou anestésicos fluorinados:
[nefrotóxicos se associados com tetraciclinas];
Anticoagulantes orais: > risco de sangramento;
Contraceptivos orais: níveis séricos dos contraceptivos;
Penicilinas e aminoglicosídeos: ocorre Antag.
Interações Medicamentosas
• Tetraciclinas podem interferir com o efeito contraceptivo de drogas anticoncepcionais, resultando em = gravidez não desejada.
• Uso de Diuréticos (↑ nitrogênio ureico do sangue)
por potencializar efeito antianabólico das Tetracicls.
• Medicamentos Antidiabéticos orais – são potencializados pelas Tetraciclinas, sendo necessário ↑ vigilância de riscos
hipoglicemiantes.
• Pacientes com IRC (em associação com Diuréticos) resultam = em agravamento tóxico por Tetraciclinas.
(IRC = Insuficiência Renal Crônica)
Efeitos Adversos
EFEITOS ADVERSOS
Toxicidade direta de
medicamento
Alteração da microbiota intestinal
Efeitos Adversos
Reações alérgicas
Síndrome lúpus – lminociclina;
Fotossensibilidade;
Pigmentação da pele, unhas e escleróticas,
especialmente com a minociclina;
Descoloração dentária (cinza e amarelada) permanente em
crianças, dose relacionada, eventualmente associada com distúrbios
do crescimento ósseo em prematuros;
Evitar em menores de 8 anos.
Efeitos Colaterais
Distúrbios do TGI;
Pancreatite (raro);
Hepatotoxicidade
(especialmente em grávidas e nefropatas,
menos comum com doxiciclina);
Agravamento de uremia por inibição de síntese protéica;
SNC : mais comuns com minociclina.
Referências Bibliográficas
TAVARES, W.; Antibióticos e Quimioterápicospara o Clínico. 2ª edição. Ed. Atheneu, 2009.
CRAIG e STIZEL; Farmacologia Moderna com Aplicações Clínicas. 6ª edição, Ed. Roca, 2008.
SILVA, P.; Farmacologia. 6ª ed. Rio de janeiro, Ed. Guanabara Koogan, 2002.
KATZUNG, Bertram G.; Farmacologia Básica e Clínica.
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