Surcharge en fer post transfusionnelle et affections onco
hématologiques
C ROSELille
Diseases DyserythropoiesisIncidence
(EU)ClinicalImpact
Congenital
Thalassemia major ++++ ++ major
Erythroblastopenia(Blackfan Diamond) + + +++
Congenital Dyserythropoiesis ++++ + +++
PK and G6PD deficiency + ++ +
Acquired
Myelodysplastic syndromes + to +++ ++++ +
Aplastic anemia 0 + +?
Off-therapy leukemia, BMT recipients 0 ++ +
Surcharge en fer et maladies hématologiques
Surcharge en fer et tt hématologiques intensifs :
allogreffes , leucémie aigues, autogreffe
Transfusions1 CE = 200mg de fer
Erythrophagocytose
Surcharge en fer hépatocytaire
Hème oxygénase
Fe(II)
Surcharge en fer macrophagique
Physiopathologie de la surcharge en fer
Métabolisme du fer et distribution dans l’organisme
Apport alimentaire 1–2 mg fer / j
Transferrine plasmatique (transport)
Pertes 1–2 mg fer /jdesquamation des cellules
muqueuses, pertes sanguines
Hémoglobine/érythropoïèse
Ferritine(stockage: foie)
Autres
Absorption 1–2 mg fer/j
75% 10–20% 5–15%
‘Equilibre’
Contrôle de l’absorption, transport et stockage +++Aucun mécanisme de régulation pour l’élimination
1.Rosmurduc O. Girot R. and Cohen A. Hemochromatose. In : Cœur et Médecine Interne. Paris Estem 2002. Tome 22. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med. 1999;341:1986-1995
Copyright ©2007 Ferrata Storti Foundation
Rose, C. et al. Haematologica 2007;92:850-853
Main clinical characteristics of patients
Median number of RBCs was 18 (0-240)Ferritin was 532 µg/L(150-4250)Liver iron content (LIC) was 117 µmoles/gdwCorrelation : RBCs and ferritin was (r=0.81)
RBCs and LIC was (r=0.84)
The high ferritin group differed from normal ferritin group in terms of RBCs transfused (p<10–3), ALT (p<0.009)
Main clinical characteristics of patients
Correlation between number of blood units transfused and liver iron concentration (LIC) estimated by MRI
Impact de la surcharge en fer pré-greffesur la survie globale des patients greffés
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Armand P, et al. Blood. 2007;109:4586-8.
Years from transplantation
Ove
rall
surv
ival
(%
)
p = 0.003
Ferritin 1st −3rd quartileFerritin highest quartile
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8Years from transplantation
Trea
tmen
t-re
late
d m
orta
lity
(%)
p = 0.005
Ferritin 1st −3rd quartileFerritin highest quartile
CAT pratique en post greffe ou post TT intensif
Surveillance ferritine avant , en cours et à distance de la greffe (2ans)
augmentation de la ferritine non corrélée à surcharge en fer (inflammation , infection , hépatite virale ou médicamenteuse,tt immunosuppresseurs , maladie veino occlusive du foie, GVH, androgènes, second cancer)Coefficient de saturation élevée que dans les très forte surcharge
Concentration intra hépatique (IRM) corrélée au nombre de CGR reçus
Attendre deux ans post greffe pour proposer déplétionSaignées
Rythme Saignées tous les mois 400mlDiminuer ferritine inf 100ng/ml(1)
1. Rose, C. et al. Haematologica 2007;92:850-853
Surcharge en fer et syndromes myélodysplasiques de faibles
risques
Arguments
Pas d’essais contrôlésArguments issus des données du métabolisme du fer
Arguments issus des données biologiques et cliniques rétrospectives des patients atteints de SMDArguments de bénéfice de survie
1Gattermann N et al. Hematol Oncol Clin North Am 2005;19(Suppl 1):1–26; 2NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.2: MDS 2008; 3Bennett JM et al. Am J Hematol 2008;83(11):858–61; 4Jensen PD et al. Br J Haematol 1996;94:288–99; 5Jaeger M et al. Drugs Today 1992;28(Suppl A):143–147; 6Kersten MJ et al. Ann Hematol 1996;73:247–252;7Porter et al. Eur J Haematol 2008;80:168–176; 8List A et al. Blood 2007;110(11):abst 1470.
Absorption intestinale1-2 mg fer/jour
Transfusions1 CE = 200mg de fer
Stimulée par ladysérythropoièse
Erythrophagocytose
Surcharge en fer hépatocytaire
Hème oxygénase
Fe(II)
Surcharge en fer macrophagique
Physiopathologie de la surcharge en fer2 mécanismes associés
Conséquences de la surcharge en fer :risque de lésions tissulaires
100%
30%
Saturation dela transferrineà l’état basal
2.Formation de fer libre
plasmatique :NTBI, LPI*
Fe
FeFe
FeFe
FeFe
1.Augmentation de la saturation
de la transferrine
Situation de surcharge en fer : saturation > 75%
3.Pénétration du fer libre
dans les organes(non régulée)
NTBI = non-transferrin-bound ironLPI : Labile Plasma Iron
4.Formation de
radicaux libres
5.Lésions tissulaires
(fibrose, mort cellulaire)
HO.
HO.OH.
HO.OH.
OH.HO.
Arguments
Arguments issus des données biologiques et cliniques rétrospectives des patients atteints de SMD
533
863
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
Low Int-1
IPSS
Taux
moy
en d
e fe
rrit
ine
(ng/
ml)
Taux de ferritine moyen au diagnosticen fonction du score IPSS
Source : registre GFM
Impact de la dysérythropoïèse sur la surcharge en fer
Conséquences de la surcharge en fer chez les patients SMD
Manifestations cliniques (1)
Signes généraux : altération de l’état généralAtteinte des organes cibles : foie, cœur, glandes endocrinesDélai d’apparition des complications : < 4 ans
Tenir compte de l’âge des patients SMD et des pathologies associées (cardiopathies…)
Morbidité :Ins. Cardiaque : 16-25%Diabète : 9-10% (2, 3, 4)
Mortalité : 5 – 25%Complications cardiaques : 24% (5)
Complications hépatiques : 7% (5)
1. Schafer AI N Engl J Med. 1981;304:319-324 - 2. Cazzola M. Blood. 1988;71:305-312; - 3. Mathew P. Blood. 1993;81:1040-1045; 4. Jaeger M. Beitr Infusionsther. 1992;30:464-468 5. M Takatoku. EJH 2007
Arguments
Arguments issus des données de survie
Cazzola M. New Engl J Med 2005 352 p 537-538, Malcovati JCO
Impact de la dépendance transfusionelle sur la survie globale des patients
RA/RARS/5q–(HR = 1.42, p < 0.001)
RCMD/RCMD-RS(HR = 1.33, p = 0.07)
Malcovati L, et al. Haematologica. 2006;91:1588-90.
Impact de la surcharge en fer sur la survie globale des patients
180
Cum
ulat
ive
prop
orti
on s
urvi
ving
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Cum
ulat
ive
prop
orti
on s
urvi
ving
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180Survival time (months) Survival time (months)
sFerr = 1,000 ng/mLsFerr = 1,500 ng/mLsFerr = 2,000 ng/mLsFerr = 2,500 ng/mL
sFerr = 1,000 ng/mLsFerr = 1,500 ng/mLsFerr = 2,000 ng/mLsFerr = 2,500 ng/mL
Impact de la surcharge en fer pré-greffesur la survie globale des patients greffés
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Armand P, et al. Blood. 2007;109:4586-8.
Years from transplantation
Ove
rall
surv
ival
(%
)
p = 0.003
Ferritin 1st −3rd quartileFerritin highest quartile
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8Years from transplantation
Trea
tmen
t-re
late
d m
orta
lity
(%)
p = 0.005
Ferritin 1st −3rd quartileFerritin highest quartile
Is Treatement chelation improve survival in MDS ?
Leitch HA et All (Blood 2006,108:Abst249)
178 MDs patientsIPSS low –Int 1 :60%Treatement by supportive care :71%Chelation in 18 patients
Ferritin >1000μg :in 13Iron overload :in 3Transfusion more than 20U: in 2
Two factors significant for SurvivalIPPS (p<0.008)Iron chelation (p<0.002)
Methods - study design
Outpatient settingMDS referred for RBC transfusion18 GFM centers
Hematological dataTransfusion requirementChelation therapyIron overload (ferritin)
Survival Chelation therapyTransfusion requirementIron overloadCauses of deaths
Inclusion Criteria
Prospective Survival Analysis
May15-June15 2005May 15 2007
Results : Chelation Therapy > 6 Months
Nb %No Chelation Therapy 89 53.9
Chelation Therapy 76 46.1
1) Standard chelation therapy 57
Deferioxamine s/c continuous (8h)(40mg/kg/d, 3 - 5d/ w)
41
Deferasirox(20 to 30 mg/kg/d) 6
Deferiprone (30 to 75 mg/kg/d) 5
Deferiprone + Deferioxamine s/c 5
2) Low chelation therapy 19
Deferioxamine s/c bolus (2 to 3g/week) 12
Deferioxamine IV (50 to 100mg/kg/d once after RBC Transfusion)
7
Results: Survival (Kaplan Meier)Su
rviv
al D
istr
ibut
ion
Func
tion
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Diagnosis to Death Time (Months)0 50 100 150 200 250
CT
No CT
Median Survival : 63 months (whole group)115 versus 51 months (p< 0.0001)
IPSS= low
Median : not reached versus 69 months (p< 0.002)
Results: Survival – according IPSSSu
rviv
al D
istr
ibut
ion
Func
tion
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Diagnosis to Death Time (Months)0 50 100 150 200 250
Chelation therapy
No Chelation therapySu
rviv
al D
istr
ibut
ion
Func
tion
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Diagnosis to Death Time (Months)
0 20 40 60 80 100 120 140
Chelation therapy
No Chelation therapy
IPSS= int 1
Median :Median : 115 versus 50 months (p< 0.003)
Résultats Identique pour sexe , âge
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Diagnosis to Death Time (Months)0 50 100 150 200 250
Low Chelation
No chelation
Standard/High Chelation
Results: Survival -intensity of chelation
Median : 120 std versus 69 months (low)(p< 0.001)
Parameter P= Hazard Ratio
Good Chelation 0.0002 0.215
IPSS: >1 0.0030 3.888
Transf rate > 3 RBC / month 0.0757 2.122
IPSS int1 0.3914 1.435
Y >77 0.9226 1.036
Global Test (Wald): P= 0.00012
Results: Cox model: multivariates Survival analysis
QUI Chélaté?Consensus
SMD régulièrement transfusés
Ferritine supérieure à 1000-2000ng/ml ou présence de signes clinique de surcharge en fer tissulaireIPSS faible ou int 1AR ARSI 5q-SMD non évolutifs sans co morbidité majeure limitant l’ espérance de vieCandidat à une allogreffe
1Gattermann N et al. Hematol Oncol Clin North Am 2005;19(Suppl 1):1–26; 2NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.2: MDS 2008; 3Bennett JM et al. Am J Hematol 2008;83(11):858–61; .
International Prognostic Scoring System (IPSS)
Score
Prognostic variable 0 0.5 1.0 1.5 2.0
Bone marrow blasts (%) < 5 5–10 11–20 21-30
Cytogenetics Good Intermediate Poor
Cytopenias 0/1 2/3
Score IPSS subgroup Median survival (years)
0 Low 5.7
0.5–1.0 Int-1 3.5
1.5–2.0 Int-2 1.2
> 2.5 High 0.4
Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.
International MDS risk classification
100
18
10090
8070
6050
403020
100
17161514131211109876543210 18
90
8070
6050
403020
100
17161514131211109876543210
Perc
ent
Low 267 ptsInt-1 314 ptsInt-2 179 ptsHigh 56 ptsLow 235 pts
Int-1 295 ptsInt-2 171 ptsHigh 58 pts
AML evolution Survival
Perc
ent
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Years Years
Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.
Survival of MDS patients by WHO
Germing U, et al. Haematologica. 2006;91:1596-604.
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 24 48 72 96 120
Months
p < 0.00005
(n = 1157)
Cum
ulat
ive
surv
ival
144 168 192 216 240 264 288 312 360 386
5q-syndromeRARSRA
RAEB IIRAEB IRCMD-RSRCMD
p < 0.00005n = 1,157
The new WHO classification-based Prognostic Scoring System (WPSS)
WHO category RA, RARS, del(5q)
RCMD, RCMD-RS
RAEB-1 RAEB-2
Variable 0 1 2 3
Karyotype Good Intermediate Poor –
Transfusion requirement No Regular – –
WPSS risk groups
0 (Very low)
1 (Low)
2 (Intermediate)
3–4 (High)
5–6 (Very high)
Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2007;23:3503-10.
Overall survival and AML risk assessments in MDS by WPSS (2)
Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2007;23:3503-10.
Risk groupVery lowLowIntermediateHighVery high
Risk groupVery lowLowIntermediateHighVery high
Survie et transformation en leucémie en fonction de l’âge des patients et du score IPSS
AgeAns
Faible Risque
médiane
RisqueIntermédiaire I
médiane
Décès non lié à la leucémie
(%)
< 60 11 ans 5 ans 70%
< 70 9 ans 4,5 ans 75%
> 70 4 ans 2,5 ans 80%
Greenberg P Blood. 1997;89:2079-2088
Survie des patients SMD de risque faible et intermédiaire I
Exposition à la surcharge martiale importante et patient de bon pronostic :
bénéfices du traitement chélateur ?
Comment chélaté?Caractéristiques des traitements chélateurs
Propriété Desferal® 1,2 Deferiprone 3,4 Deferasirox 5,6
Voie d’administration
s.c., i.v.(8–12 heures,
5 j/sem)
Orale3 prises par jour
Orale1 prise par jour
Demi-vie 20–30 minutes 3–4 heures 8–16 heures
Excrétion Urinaire, fécale Urinaire Fécale
Principaux Effets secondaires
Réactions locales, troubles ophtalmologiques
et auditifs, retard de croissance, allergie
Effets secondaires gastro-intestinaux,
agranulocytose/ neutropénie, arthralgie,
augmentation des enzymes hépatiques
Effets secondaires gastro-intestinaux, rash,
augmentation de la créatinine (modérée, non
progressive), augmentation des enzymes hépatiques,
vision et audition à surveiller
Dose (mg/kg/j)
25–60 75 20–30
1Olivieri NF, et al. Blood. 1997;89:739-61. 2Deferoxamine [package insert]. Novartis; 2002. 3Kushner JP, et al. Hematology. 2001;47-61. , 4Deferiprone [package insert]. Apotex Europe Ltd; 1999. 5Cappellini MD, et al. Blood. 2006;107:3455-62. 6Deferasirox [package insert]. Novartis; 2005.
Indication dans les SMD
Oui Non (β-Thalassémie majeure uniquement)
Oui
deferasirox: Etudes cliniques: efficacité tolérance
Randomisée (DFO/ICL670) Beta thal107 (Blood 2006)
Randomisée (DFO/ICL670) Drépanocytose 109 (ASH2005) british 2007)
Non randomisé anémies chroniques108 (Europ J Hematol 2008)
Etudes ancillaires: efficacité Foie , Cœur, Rythme transfusionnel, Méthodes évaluation surcharge
POSO
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
< 255
25 - 3510
35 - 5020
≥ 5030
All doses in mg/kg
Cha
nge
in L
IC, m
g Fe
/g
DFO 0107DFO 0109DSX 0107DSX 0108DSX 0109
Efficacité Deferasirox : LIC
DFODSX
DFO, deferoxamine; DSX, deferasirox.
EPIC study
The efficacy and safety of deferasirox in patients with MDS was evaluated as part of the large, prospective, 1-year EPIC study including 1,744 iron overloaded patients with various transfusion dependent anemias
Includes the largest group of MDS patients evaluated for any chelation therapy to date
N=341 ASH 2008
AIM: To evaluate the efficacy and safety of deferasirox in a large group of patients with transfusion-dependent MDS
Discontinuations
Patients (n=341), n (%)
Completed 175 (51.3)
Discontinued 166 (48.7)
AEs 78† (22.9)
Consent withdrawal 33 (9.7)
Unsatisfactory therapeutic effect 6 (1.8)
Lost to follow-up 2 (0.6)
Death 26* (7.6)
Other 21 (6.2)
*None treatment-related as per investigators’ assessments; †25 patients discontinued due to gastrointestinal AEs
Conclusion EPIC
significant reduction in serum ferritin levels with appropriate dose adjustments every 3 months based on serum ferritin trends and safety markers
AE profile was consistent with previously reported deferasirox data in MDS patients
Discontinuation rates were higher in this subgroup than in other patient subgroups in EPIC, primarily due to AEs
1List A et al. Blood 2007;110(11):abst 1470; 2List A et al. Haematologica 2008;93(Suppl 1):abst 0228.
Suivi de la surcharge en fer
Au diagnostic, puis à intervalle régulier, selon le rythme transfusionnel En pratique :
Rythme transfusionnelFerritinémie tous les 3 mois pour les patients régulièrement transfusésEvaluation de la surcharge organique par IRM cardiaque et hépatiqueEvaluation des fonctions cardiaques et hépatiques
Suivi traitement chélateurDeferasirox (uree creat, ferritine , TGO, TGP, gamma GT,bil, proteinurie)Deferiprone (Nf Hebdomadaire)
Comment Surveiller SMD chélatés
Consensus statement on iron overload in myelodysplastic syndromes. Hematology/Oncology Clinics. 2005; S18-S25.
COMMENT FAIRE LA SURVEILLANCE : Examens AVANT ET SOUS TRAITEMENT
Avant traitement
suivi hebdomadaire
Suivi mensuel
Suivi annuel
Ferritinémie X XCréatininémie X* X X
Cl de la créatinine X* X X
Protéinurie X
Transaminases X X
Tests audio FO X X
Poids, taille X X
COMMENT SUIVRE L’EFFICACITE DU TRAITEMENT?
Avant traitement
Suivi mensuel Suivi annuel DISCORDANCE
Rythme transfusionnel
X X X
Clinique X X
Ferritinémie X X
Transaminases hépatiques
X X
IRM hep X X X
IRMcardiaque
X X X
Comment évaluer efficacité sur la surcharge en fer ?
•Evaluation de la fonction de chaque organe
Foie (fibrose, cirrhose) bilan hépatique élastomètrieCœur (fonction cardiaque et rythme)Glandes endocrine (Glycémie, TSH, Ca ,P, PTH,
FSH,LH,testo)•Estimation de la concentration en Fer
Indirectement ( Ferritine sérique)Foie (Biopsie, MRI, SQUID)Cœur (indirectement MRI)
•Mesure de marqueurs sérique de toxicité du fer?
http://www.radio.univ-rennes1.fr/Sources/FR/HemoCalc15.html
LIC< 300 µmol/g dw LIC >3OO µmol/g dw up to 800
http://oernst.f5lvg.free.fr/liver/iron.html
Cardiac T2*
INTERET IRM STANDARDISEE
Questions en suspens ?
Impact mortalité morbidité de la surcharge en fer parmi les décès non leucémiques
impact anémie chronique
Décès non liés à la leucémie chez les patients SMD transfusés
51
31
8 82
0
25
50
75
100
Cardiacfailure
Infection Haemorrhage Hepaticcirrhosis
Other
Perc
enta
ge
N = 467
p = 0.01
Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7594-603.
Rôle co morbidités
Fréquence co morbidité et âge
Risque de décèsFacteur pronostique indépendant dans certains cancers et maladies hématologiques et MDS (ash2008)MDS et Population âgée
WHO IPSS Malcovati 467 pts med 66 ansSérie Greenberg IPSS: 816 pts med 69 ansSérie Epo GFM: 403 pts méd 74 anssérie transfusion GFM: 165 pts médi 77ans
Asmis 2008 JCO Sorror 2008 Cancer
Attitude transfusionnelle et chélationAnémie et mortalité
Anémie et insuffisance rénale Foley Rn J Am Soc Nephrol998;9; Samac Mj Circulation ,2003;108
Anomalie fonction ventriculaire gaucheMortalité
Anémie et défaillance cardiaque (infarctus)Wu W, N Engl J Med 2001
mortalité
Anémie sujet âgé > 65Izaks Gj JAMA.1999;281;Chaves Ph J Am Geriatr Soc .2004;52Penninx Bw J Am Geriatr Soc 004;52 ;Thomas Dr J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2004;59Culleton Bf,Blood2006;107
Plus hospitalisationPlus de mortalitéPlus AVCMoins de qualité de vie QOL
Cardiac MRI T2* : impact MDS
-Atteinte cardiaque SMD: anémie chronique, vieillissement, ischémie, infarctus, hypertension, surcharge en fer
•Cardiac MRI T2*: influencé que par le fer myocardique
Jensen PD Blood 1995 n= 14 CE= 110 CE 11/14 IRM anormale
Chacko Brit J Haematol 2007n=11 - 63 CE- 10/11 T2* FE normale
Konen AM J Hematol 2007 n= 10 - 90 CE - T2* normal
Di Tucci Haematologica 2008 n=22 CE >110T
Projet GFM
Conclusions
-Traitement chélateur préventif indiqué pour les SMD régulièrement transfusés de faible risque
-Affiner les indications au sein de ce groupe low risk (consensus MDS symposium) Rapport cout bénéfice , effet II
-Mieux cibler les patients pouvant tirer le meilleur bénéfice du traitement chélateur
-facteurs pronostiques -Co morbidités IRM
- Apport des nouvelles drogues pour indépendance transfusionnelle
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