Regolazione della spesa energeticaSu cosa si può agire per regolare la spesa energetica?
Terapia obesità?
Complications of obesity :
Insulin-resistance and type II diabetesHypertension Coronary heart disease
Treatment of obesity :
Low calorie-diet/physical exerciseSurgerySatiety drugs
Thermogenic drugs
Ruolo della spesa energetica nel controllo del peso corporeo
• Difetti nella spesa energetica causano obesità?
• Come è regolata la spesa energetica e quali sono i meccanismi responsabili della sua regolazione?
• La spesa energetica può essere aumentata da agenti farmacologici per il trattamento dell’obesità?
SPESA ENERGETICA ADATTATIVA
TERMOGENESI ADATTATIVA
•Variabile, regolabile dal SNS•In risposta a temperatura e dieta, Sostanze termogeniche, stress•Siti coinvolti: tessuto adiposo bruno,Muscolo scheletrico, ecc.
SPESA ENERGETICA TOTALE
SPESA ENERGETICA OBBLIGATORIARichiesta per la funzionalitàdi cellule e organi
Attività fisica (variabile)
REGOLAZIONE ENDOCRINADELLA SPESA ENERGETICA
GRELINA
PYY
INSULINA
LEPTINA
ORMONE TIROIDEO
SPESA ENERGETICAORMONE
REGOLAZIONE DELLA SPESA ENERGETICADA PARTE DI ORMONI CHE REGOLANO L’ASSUNZIONE DI ENE RGIA
Quali sono i meccanismi coinvolti nella spesa energetica?
Ruolo dei mitocondri nella spesa energetica
Origine della spesa energetica- approccio termodinamicoConversione energia contenuta in cibo in ATP
COME AUMENTARE LA SPESA ENERGETICA?
UNCOUPLINGCICLI FUTILI:
Lipogenesi de novo-ossidazione lipidica
CONCETTO DI ACCOPPIAMENTODELLE REAZIONI METABOLICHE
COME AUMENTARE LA SPESA ENERGETICA?
UNCOUPLING CICLI FUTILI
TERMOGENESI DA FREDDO:UCP1:
PROTOTIPO DEL DISACCOPPIAMENTOUCP3
Muscolo scheletrico
Esempio shuttle glicerofosfatoLipogenesi de novo-ossidazione lipidica
TERMOGENESI ADATTATIVA E PROTEINA DISACCOPPIANTEUCP1=UNCOUPLING PROTEIN
O TERMOGENINA
Meccanismi fisiologici della termogenesi
In rodents the brown adipose tissue (BAT) and the uncouplingprotein-1 (UCP1) are the main effectors of adaptative
thermogenesis
What is the brown adipocyte ?
Cinti. The Adipose Organ (1999)
Constitutes the BAT of rodents
Multilocular, full of mitochondria
Unique tissue to express mitochondrialuncoupling protein-1 (UCP1)
Dissipates energy as heat
The uncoupling protein-1 (UCP1)
BAT adaptative thermogenesis is under the control of the sympathetic nervous system
NE
ββββ1ββββ
2ββββ3
lipase
FFA
UCP1
BATCIT (COLD INDUCED THERMOGENESIS)and DIT (DIET INDUCED THERMOGENESIS)
POMC
Attivazione POMCDa leptina
Topi MC4R knockout: obesi
Uomo: muscolo scheletrico
Regolazione della spesa energetica: ruolo dell’ipotalamo e del SNS
DIETA E FREDDO
CREB: cAMP regulatory element binding proteinPGC-1: PPARg coactivator –1DII: deiodinaisi 2HSL= hormone sensitive lipasiNRF= nuclear respiratory factor 1PPAR= peroxisome proliferator-activated receptorRXR= retinoic acid receptorTG= triglyceride
GENI TARGET NELLA TERMOGENESI ADATTATIVA MEDIATA DAL SIMPATICO NEL TESSUTO ADIPOSO BRUNO
What about humans?
A classical BAT expressing UCP1 is present in the newbornbabies.It unfortunately disappears in the adult humans
There is therefore no hope of treating human obesity by acting on UCP1 mediated adaptative thermogenesis (?)
TESSUTO ADIPOSO BRUNO NELL’UOMO?
• È presente solo nel neonato e scompare dopo poche settimane
• Permane solo in alcune sedi quali il tessuto adiposo perirenale.
• Occasionalmente ricompare in uomini adulti (se malati di feocromocitoma, un tumore che secerne catecolamine, o se lavorano a temperature particolarmente fredde)
Saitto et al. 2007: da European Congress on Obesity, Budapest 22-25 Aprile 2007
The novel UCPs
In 1997 two novel members of the mitochondrial carrier family were cloned, which are expressed both in rodentsand in humans
Based on sequence identities, they were called UCP2 and UCP3
Fleury et al., Nat. Genet., 1997Boss et al., FEBS Lett., 1997
UCP2 is expressed in most tissues
UCP3 is expressed mostly in skeletal muscle
57 % amino acid identity with UCP1
The first question asked in 1997 was:
Is UCP3 really an uncoupling protein playing a role in adaptative thermogenesis?
Two main observations, early after the cloningof UCP3, contradicted this hypothesis
0
100
200
300
400
500
600
rat (TA) hum (VL)
perc
ent
controlfasting
*
**
Fasting increases UCP3 expression in the muscle
UCP3 mRNA; Northern blot
Boss et al. JBC 1998 Millet et al. JBC 1997
UCP3 knockout (KO) mice display a normal energy balance
Three models of UCP3 KO mice were created which display a perfectlynormal energy balance, being neither cold-sensitive nor obese
The physiological role of UCP3 remains therefore speculative
Nevertheless this protein might still be a good candidate as a possible target of thermogenic drugs
Vidal et al., JBC, 2000Gong et al., JBC, 2000
What might be the physiological role of UCP3?
3 hypotheses
UCP3 prevents reactive oxygen species (ROS) accumulation
UCP3 mediates the exit of fatty acids outside the mitochondria
UCP3 is a Ca2+ channel Trenker et al., Nature Cell Biol. 2007
It is well established that a low rate of electron flow in the respiratory chain increases mitochondrial ROS production.
UCP3, by mildly uncoupling oxidative phosphorylation could limit ROS production.
UCP3 prevents ROS accumulation
UCP3 mediates the exit of fatty acids outside the mitochondria The FFA cycle
Schrauwen et al FASEB J 2001
Whatever is its physiological role, UCP3 in theory shoulduncouple oxidative phosphorylation and therefore dissipate
energy
The special case of T3
ORMONI TIROIDEI E TERMOGENESI
T3 plays a major role in the regulation of energy expenditure, possibly by uncoupling oxidative phosphorylation
Growing evidence supports the idea that UCP3 is one of the mediators of the effects of T3 on energy expenditure
Conclusions
• It seems well established that UCP3 is a mild uncoupler
• It also seems that UCP3 is not involved in adaptative thermogenesis, exceptin that induced by T3
• UCP3 might still be a good target for anti obesity drugs (except if it isproven that it is a Ca2+ channel)
«UCP3 does not mediate adaptative thermogenesis, but might be significantlythermogenic under specific pharmacological conditions »
Brand and Esteves, Cell Metab. 2005
COME AUMENTARE LA SPESA ENERGETICA?
UNCOUPLINGCICLI FUTILI:
Lipogenesi de novo-ossidazione lipidica
CONCETTO DI ACCOPPIAMENTODELLE REAZIONI METABOLICHE
TRASPORTO NADH DAL CITOSOL
ALLA MATRICE
SHUTTLE MALATO-ASPARTATO
SHUTTLE GPDH
2 ATP
FADH 2
leptin
Ciclo lipogenesi de novo-ossidazione lipidica
leptin
Ciclo lipogenesi de novo-ossidazione lipidica
TESTI CONSIGLIATI
PER LABORATORIO DI IMPEDENZIOMETRIA:
Begogni Giorgio, Cecchetto Giovanna Manuale ANDID di valutazione dello stato nutrizionaleSocietà Editrice Universo
www.federica.unina.it
Laboratorio impedenziometria: da lezione 1 a lezione 9
Valutazione dello stato nutrizionale: lezione 11 e 12
TESTI CONSIGLIATI PER Valutazione dello Stato Nutrizionale:
Begogni Giorgio, Cecchetto Giovanna Manuale ANDID di valutazione dello stato nutrizionaleSocietà Editrice Universo
Nutrizione applicataAutore: Adalberta AlbertiEditore: Idelson-Gnocchi
www.endotext.org/obesity
www.federica.unina.it
Valutazione dello stato nutrizionale: lezione 11 e 12
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